Hormônio do crescimento

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Hormônio do crescimento (Guilherme Ferreira Morgado)
	O GH estimula o crescimento somático e o desenvolvimento pós-natal, ajuda a manter a massa corporal magra e a massa óssea normal em adultos. Além disso, também influência no metabolismo de proteínas, carboidratos e gordura. Ele é produzido nos somatotrofos hipofisários anteriores e armazenado em grânulos largos e densos, sendo que a acromegalia é um distúrbio causado nessa célula produtora de GH. 
	Na molécula de GH são formadas quatro hélices pelos aminoácidos, que são importantes para o GH se ligar ao receptor. A síntese de GH é aumentada pelo hormônio de liberação do hormônio de crescimento (GHRH) e é diminuída pela somatostatina, que é o inibidor hipotalâmico. O AMPc e o cálcio são os mediadores primários da liberação de GH e os produtos do fosfatidilinositol são os mediadores secundários da ação do GHRH. Além disso, as prostaglandinas também são estimulantes da liberação de GH. Já a somatostatina bloqueia o estímulo do GHRH de forma não competitiva, agindo pelo seu próprio receptor de membrana diminuindo os níveis de AMPc e cálcio intracelulares. O GH é secretado de 10 a 20 pulsos por dia, sendo que essa pulsatibilidade surge pela liberação pulsátil de GHRH e de somatostatina. 
	O GH está sob muitas influências, uma queda aguda de glicose e ácidos graxos livres produz um aumento da secreção de GH, sendo que o oposto também é válido, ou seja, a glicose e ácido graxo inibem o GH através da somatostatina. Uma refeição rica em proteínas também estimula a liberação de GH, sendo que a arginina é o aminoácido mais potente inibindo a somatostatina. Mas o jejum ou privação prolongada de proteínas também promove a liberação de GH. Outro fator estimulante é o exercício e o estresse agudos, como coleta de sangue, grandes cirurgias e traumas. O GH é secretado em intervalos de 2 horas e também há um pico noturno regular de GH uma hora após o início do sono profundo de estágio 3 ou 4. 
	Também existe um regulador endógeno chamado de secretagogo do hormônio do crescimento ou peptídeo liberador de hormônio do crescimento (GHRP), que possui receptores na hipófise e nos neurônios hipotalâmicos que secretam GHRH e NPY. O GHRP é um sinergista do GHRH aumentando a secreção basal de GH e a massa de GH em cada pulso, mas não altera a freqüência de pulso. Esse GHRP é chamado de grelina e é sintetizado nas glândulas oxínticas do estômago. Os neurotransmissores dopamina, noradrenalina e acetilcolina estimulam a liberação de GH através da estimulação de GHRH ou inibindo a liberação de somatostatina. A secreção é maior em mulheres pré-menopáusicas do que em homens, sendo que as mulheres secretam mais GH por pico, devido à ação do estradiol. No entanto, a testosterona também estimula o GH. Na gestação, o GH tem seu pico no meio da gestação depois da aparição inicial do GHRH no hipotálamo fetal. Nas crianças a produção diária de GH é aumentada, subindo ainda mais na puberdade e então diminui em adultos jovens e depois ainda mais em idosos. Esse declino na secreção de GH leva a uma perda de massa magra, uma diminuição da síntese de proteínas e do metabolismo, mas aumenta a massa adiposa. 
	O GH inibe a sua própria secreção, por isso a administração de GH exógeno inibe o GH endógeno. Essa regulação pode ser por feedback de alça curta, já que o GH estimula a síntese e liberação da somatostatina. A liberação de GHRH é diminuída e a de somatostatina é aumentada pela somatomedina, que são peptídeos gerados fora da hipófise e medeiam muitas ações do GH. Elas também agem a nível hipofisário diminuindo a responsividade ao GHRH. Até mesmo o GHRH pode diminuir a secreção de GH através do feedback de alça ultracurta. Níveis basais de cortisol e de hormônio tireoidiano estimulam a expressão do gene do GH, mas um excesso de ambos diminui a resposta do GH ao GHRH, aumentando a liberação de somatostatina. A insulina reprime a expressão gênica do GH. Indivíduos obesos exibem resposta diminuídas de GH a todos os estímulos, mesmo com a leptina elevada. 
O GH circulante é ligado a uma proteína cuja estrutura é idêntica a porção extracelular do receptor de GH na MP do fígado, logo, essa proteína ligadora surge da clivagem desse receptor. 
O GH possui uma ação anabólica intensa e sua ausência provoca problemas de crescimento. Quando ele é administrado desnecessariamente provoca hipoaminoacidemia, produção reduzida de uréia, já que os aminoácidos são direcionados para a síntese protéica. O efeito mais marcante do GH é o estímulo do crescimento linear, que resulta da ação sobre a cartilagem epifisária ou nas placas de crescimento. O GH estimula a formação da hidroxiprolina, com isso formar a matriz extracelular, também estimula a diferenciação de pré-condrócitos em condrócitos, além da hipertrofia dos mesmos. Esse hormônio também aumenta a atividade das unidades de modelagem óssea, já que após a administração de GH as concentrações de cálcio de hidroxiprolina na urina aumentam. Órgãos viscerais, glândulas endócrinas, músculo esquelético, coração e pele sofrem hipertrofia e hiperplasia em resposta ao GH. Esse hormônio sensibiliza as gônadas ao LH e FSH, portanto, promove o amadurecimento sexual puberal. O GH também atua no metabolismo dos carboidratos e lipídios, já que níveis normais de GH são necessários para o funcionamento da ilhota pancreática, logo, na ausência de GH a secreção de insulina diminui, mas um excesso de GH diminui a captação de glicose dos tecidos sensíveis à insulina, então, a secreção insulínica é aumentada. O GH também é lipolítico, logo, diminui a massa de tecido adiposo, o que aumenta os ácidos graxos livres e cetoácidos plasmáticos, sendo que esses níveis altos de ACL contribuem para resistência insulínica induzida por GH. Em equilíbrio, o GH é um hormônio diabetogênico. Esse hormônio também eleva o volume do liquido extracelular estimulando o eixo renina-angiotensina-aldosterona, suprimindo o peptídeo natriurético atrial (ANP). A absorção de cálcio no intestino é mais eficaz pela produção da vitamina D3. 
Uma molécula de GH se liga a duas moléculas de receptores de GH, então, o dímero inicia a ação atraindo um grupo de tirosinas cinases intracitoplasmáticas. Entretanto, pode acontecer de um receptor se ligar a cada GH, com isso não há formação do dímero e nem ação, por isso que um excesso de GH pode inibir sua ação hormonal. A síntese desses receptores requer o próprio GH, sendo que um excesso do mesmo a síntese é inibida. Esse receptor é também induzido por insulina e estrogênios. Muitas horas devem se passar após a administração de GH para que os efeitos fiquem evidentes, sendo que é necessário hormônios peptídeos intermediários (somatomedina e IGF). Entretanto, as concentrações das IGFs não oscilam tanto como as de GH, além disso, a meia-vida da IGF é mais longa que a do GH, já que circulam ligadas as proteínas de ligação do fator de crescimento de insulina (IGFBP1-6). Os efeitos promotores do crescimento do GH podem ser atribuídos ao IGFs, já que elas estimulam as reações na cartilagem, músculo, tecido adiposo e fibroblasto. Sendo que a síntese de IGF-1 é GH dependente e seus níveis plasmáticos acompanham as alterações da disponibilidade de GH, mas já os níveis de IGF-2 não possuem essa relação. Esse IGF-2 tem grande importância na gravidez, já que estimula o desenvolvimento placentário e o crescimento do embrião. Já em recém-nascidos os níveis de IGF-2 declinam enquanto os de IGF-1 sobem. O GH e o IGF-1 são importante para o desenvolvimento e funções normais do sistema imune. 
Tanto a secreção de GH quanto a de insulina são estimuladas por aminoácidos e juntas elas aumentam a produção de somatomedinas, sendo que o efeito antagônico a insulina da molécula de GH no metabolismo dos carboidratos ajuda a prevenir hipoglicemia. Por outro lado, quando uma carga de carboidrato é ingeria a secreção de insulina é estimulada e a de GH inibida, então, nesse caso o antagonismo do GH não é necessário, até ajuda em um armazenamento eficiente.Já durante o GH, esse efeito ajuda a poupar a glicose e utilizar os lipídios como fonte energética.