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* Anemias Hemolíticas Professor: Dimas José Campiolo * Anemias Hemolíticas Hemólise aumentada- quando os eritrócitos sobrevivem menos de 80 dias na circulação * ANEMIAS HEMOLÍTICAS CARACTERÍSTICAS Destruição precoce dos eritrócitos Icterícia com bilirrubinemia Anemia com variados graus de intensidade CAUSAS BÁSICAS Intravascular Extravascular Icterícia * Classificação Anemias hemolíticas por defeito corpuscular Anemias hemolíticas por defeito extra-corpuscular De modo geral, as anemias por defeito corpuscular são constitucionais e as anemias por defeitos extra-corpusculares são adquiridas * Quadro Clínico Palidez Cansaço Icterícia Esplenomegalia - dependente da causa da anemia hemolítica * Diagnóstico Laboratorial Geral ⇓Hb Anemia normo/normo ou hipocrômica/macrocítica ou microcitose /hipercromia se for esferocitose Reticulocitose ⇓ haptoglobina ⇑DHL Coombs direto - positivo se anemia hemolítica auto-imune * Anemias Hemolíticas Corpusculares São causadas por: Defeitos de membrana eritrocitária Defeitos enzimáticos Defeitos de síntese da hemoglobina HPN (hemoglobinúria Paroxística Noturna) (Adquirida) * Membrana Eritrocitária . * Proteínas da Membrana As proteínas transmembranosas são: glicoforina A e a banda 3, que mantém ligação importante com a ankirina e a espectrina que são proteínas do citoesqueleto As principais proteínas periféricas são: espectrina, actina(banda 5) ,ankirina (prot.2.1), banda ou prot.4.1, proteína banda 4.2, proteína banda 4.9. A espectrina é o maior componente desta camada * Membrana Eritrocitária Alterações dos componentes da membrana podem provocar mudança de forma e conseqüente diminuição da resistência aos traumatismos que os eritrócitos sofrem constantemente na circulação. Em conseqüência , ocorre aumento da destruição das células e anemia do tipo hemolítico * Principais Anemia Hemolíticas Corpusculares por Defeito de Membrana ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA ELIPTOCITOSE CONGÊNITA PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (adquirida) * ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA É uma doença transmitida de maneira autossômica dominante, principalmente. Raras vezes observa-se um padrão autossômico recessivo 4 tipos de defeitos: * deficiência de espectrina * deficiência combinada de espectrina e ankirina * deficiência isolada de banda 3 * deficiência isolada da proteína 4.2 * Laboratório Anemia Coombs negativo ⇑bilirrubina indireta ⇑Reticulócitos Teste de fragilidade osmótica alterado Esferócitos no sangue periférico * Eliptocitose Congênita Doença rara Caracteriza-se pela presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico * Elipocitose . * Eliptocitose Congênita Alteração na membrana- mutações na espectrina e proteína 4.1 * Piropoiquilocitose Herança autossômica recessiva Intima relação com a eliptocitose Hemólise severa Mutação e deficiência da espectrina Eritrócitos com morfologia extremamente alterada como quando submetidos ao calor Esplenectomia também é indicada após os 5 anos de idade * ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO DE MEMBRANA ESFEROCITOSE - ELIPTOCITOSE - PIROPOIQUILOCITOSE Esferocitose Eliptocitose Piropoiquilocitose * Hemoglobinúria Paroxística Noturna Anemia hemolítica adquirida Defeito da membrana que confere marcada sensibilidade a ação do complemento Urina escura, em geral pela manhã, já que a hemólise é maior no período noturno Doença clonal- clone de células eritrocitárias anormais Hemossiderinúria Teste de Ham – hemólise em meio acidificado Citometria de fluxo anti-CD59, anti-CD55, anti-CD13 Tratamento – paliativo- transfusões curativo- T.M.O. alogênico , nos casos graves * Anemias Hemolítica Corpusculares por Defeitos Enzimáticos Ocorrem por diminuição das enzimas que atuam no metabolismo da glicose As principais são: * Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD) * Deficiência de piruvatoquinase (PK) * Deficiência de G-6PD Anormalidade na via das pentoses Forma-se quantidade insuficiente de glutation reduzido Ingestão de drogas oxidantes leva ao acumulo de maior quantidade de meta-hemoglobina O gen responsável pela G-6PD está no cromossomo X, daí a doença ser ligada ao sexo masculino. Nas mulheres apenas um dos cromossomos é inativado , podendo a G-6PD estar deficiente ou normal * Quadro Clínico Surtos de hemólise desencadeados por infecções ou ingestão de drogas oxidantes , feijão é um alimento que também desencadeia hemólise Favismo Diagnóstico laboratorial- * dosagem de G-6PD *PCR para G-6PD Tratamento- evitar o consumo de drogas oxidativas( primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína...) e o contato com produtos químicos oxidantes ( naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina,azul-de-toluidina...) * Deficiência de Piruvatoquinase Defeito na via metabólica da glicólise anaeróbica Transmissão autossômica recessiva * Quadro Clínico Hemólise crônica Esplenomegalia variável Anemia de grau variável * ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO ENZIMÁTICO DEFICIÊNCIA DE G-6PD Corpos de Heinz Célula Mordida * Anemias Hemolíticas Corpusculares por Hemoglobinopatias Síndromes falcêmicas Talassemias * Hemoglobinopatias Constituem um grupo de doenças hereditárias , nas quais existe uma alteração da parte globínica da hemoglobina Dividem-se em: *aquelas que resultam de mutações de gens que regulam a síntese de aminoácidos da cadeia da globina, alterando sua estrutura. São denominadas hemoglobinopatias estruturais, defeito qualitativo *aquelas onde há redução da taxa de síntese de uma ou várias cadeias de globina. São as talassemias , defeito quantitativo * Síndromes Falcêmicas São representadas pela presença da hemoglobina S, hemoglobina esta, anômala que se origina da substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 do segmento A da cadeia polipeptídica β A sua forma homozigótica é a anemia falciforme Esta doença é mais incidente na raça negra Esta modificação da cadeia polipeptídica faz com que esta hemoglobina se polimerize em situações de baixa tensão de oxigênio As hemáceas em foice ( polimerizadas) são mais rigidas e tendem a ficar estagnadas em orgãos onde a circulação é lenta , podendo formar trombos e levar ao enfarto do tecido adjacente Geralmente , estes fenômenos vaso-oclusivos ocorrem no baço , onde a rede sinusoidal tem fluxo lento e fenestrações. Devido a isto, o indivíduo tem fenômenos dolorosos intensos * Anemia Falciforme (HbSS) . Hemácia normais Hemácias falcizadas * Transmissão . AS AS AS AS AA SS * Anemia Falciforme As células falcizadas apresentam deformação permanente do seu esqueleto, com rearranjo anormal da espectrina após cessada a causa que levou a desoxigenação Estas alterações de membrana aumentam a fagocitose destas células por parte dos macrófagos, levando a hemólise * Quadro Clínico Tromboses são geralmente desencadeadas por infecções , frio, desidratação . Crises dolorosas em função das oclusões que podem ser em tecidos variáveis, como: ossos(dedos, necrose de cabeça do fêmur); olhos, levando a cegueira; múltiplos infartos do baço, que levam ao hipoesplenismo; enfartos pulmonares , mesentéricos, priapismo Úlceras de pernas são comuns Crise de hemólise aguda- anemia e icterícia Calculose vesicular Crise aplásica medular Não costuma apresentar esplenomegalia pelos múltiplos infartos do baço * Manifestações clínicas icterícia ulceras esplenomegalia Síndrome da mão e pé * Diagnóstico Laboratorial Anemia do tipo hemolítica Prova de falcização Eletroforese da hemoglobina * Eletroforese da Hemoglobina . * Diagnóstico Diferencial Entre as outras síndromes falcêmicas com teste de falcização positivo Entre o traço falcêmico * Tratamento Suporte : antibióticoterapia nas infecções hidratação nas crises falcêmicas transfusões – conforme indicação vacinas anti-pneumocócica e anti-hemophilus ácido fólico Hidroxúréia – com o intuito de aumentar a Hb F T.M.O. – único método curativo * Forma Heterozigótica da Anemia Falciforme (HbAS) É o chamado traço falcêmico, quando há pelo menos 50% de hemoglobina A Geralmente os indivíduos são assintomáticos * Formas Associadas de Hemoglobinopatia S Pode estar associada à: talassemia α ou β hemoglobina C hemoglobina D hemoglobina E * Outras Hemoglobinopatias Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela lisina Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais severo Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias α ou β, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável) * Talassemias Nas síndromes talassêmicas ocorre diminuição da síntese das cadeias globínicas A hemoglobina do adulto é composta por 4 cadeias globínicas :α2β2 As síndromes talassêmicas incluem vários tipos de alterações das cadeias globínicas: alfa-talassemias(α-Thal)- há redução (α+) ou ausência (α0) das cadeias alfa Beta-talassemias(β-Thal)-há redução (β+) ou ausência (β 0) das cadeias beta δβ-talassemia – são formas mais raras com gravidade clínica variável, existe redução ou ausência da síntese das cadeias δ ou β Existem outros tipos de talassemias resultantes da deficiência de alguma outra cadeia e também a chamada persistência da hemoglobina fetal * Cromossomos Responsáveis pela Síntese das Cadeias Globínicas . * Hemoglobinas Hb F – α2γ2 constitui a principal hemoglobina ao nascimento , cerca de 70-80% Hb A –α2β2 ao final da gestação corresponde a 20-30% da hemoglobina total, aumentando após o nascimento, chegando a níveis semelhantes ao do adulto no quinto mês após o nascimento Hb Bart – γ4 Hb H- β4 Hb A2- α2δ2 * Alfa - Talassemias No cromossomo16 existem 2 gens que regulam a síntese da cadeia α, sendo assim nas células diplóides existem 4 gens para a produção desta cadeia polipeptídica Nas talassemias α um ou mais gens podem estar ausentes, daí resultando as diferentes formas de apresentação da doença * HbA . * Formas de Apresentação da Talassemia α Várias formas de apresentação Todos os 4 gens estão ausentes . Há ausência total da síntese da cadeia α , não se formando HbA. Ocorre um excesso de cadeias γ, formando o tetrâmero γ4 , denominado Hb Bart , também pode ser encontrado o tetrâmero β4 ou HbH Ausência de 3 gens- diminuição na formação da HbA, mas com excesso de cadeias β , que dá origem à HbH Formas heterozigóticas – as cadeias α se formam, mas em quantidades reduzidas Pode ocorrer associações com gens da β talassemia * Hb H . * Recém -Nascido A alfa-talassemia costuma já se apresentar no recém nascido, visto que a hemoglobina do feto HbF é α2γ2, havendo um excesso de cadeias γ que tendem a formar o tetrâmero γ4 ou Hb de Bart. Os fetos nascem com um quadro de anemia severa e hidrópticos * Hidropsia Fetal . * Beta-Talassemias Há falha na síntese das cadeias globínicas β, resultando em excesso de cadeias α β0 quando há ausência total da síntese de cadeias beta e β+ quando há diminuição na síntese das cadeias beta Este tipo de talassemia não se manifesta no período fetal , como a alfa-talassemia, apenas se manifesta após o nascimento quando a síntese de cadeias beta deve substituir o desaparecimento da cadeia gama. * Beta-Talassemias Apenas um gen no cromossomo 11 é responsável pela síntese da cadeia polipeptídica beta, sendo assim, 2 gens nas células diplóides As formas homozigóticas são chamadas talassemia major( βº/βº)ou anemia tipo Cooley As formas heterozigóticas são chamadas talassemia minor (β+/βº ) Existe também a chamada talassemia intermédia, pode ser homozigótica ou heterozigótica , as mutações geralmente são discretas. Quando ocorrem mutações maiores , geralmente há persistência da HbF Na beta-talassemia ocorre acúmulo de cadeias α , que são insolúveis e se precipitam nos eritroblastos, provocando destruição excessiva destes precursores. Como conseqüência hiper-hemólise, esplenomegalia e eritropoiese ineficiente * Beta-talassemia . * Beta-Talassemias Geralmente ocorre aumento da HbA2 nas talassemias beta, mas esta pode estar normal * Persistência da Hemoglobina Fetal A síntese de cadeias gama persiste durante a idade adulta Nas formas homozigóticas tem 100% de HbF , visto que não sintetizam cadeias delta e beta * Quadro Clínico As manifestações clínicas serão mais ou menos intensas de acordo com a apresentação homozigótica da doença ou heterozigótica Na beta-talassemia tipo Cooley há anemia hemolítica importante, hepato-esplenomegalia, alterações ósseas, retardo no desenvolvimento psíquico, endócrino , ponderal e estatural Na alfa-talassemia homozigótica- o quadro é grave e manifeta-se com hidropsia fetal * Diagnóstico Anemia com microcitose importante Sinais variáveis de hemólise Reticulocitose discreta Podem ser encontrados corpúsculos de Heinz Eletroforese da hemoglobina- diminuição da HbA ou ausência, aumento variável da HbA2 e HbF As alterações radiólogicas se instalam por hiperplasia da M.O., com destruição do trabeculado e afinamento da cortical * ELETROFORESE DE Hb BART’S E Hb H * ELETROFORESE DE Hb EM RN E ADULTO * VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb N BALTIMORE * VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb G FILADELFIA E Hb F TEXAS * Tratamento As formas leves não requerem tratamento Transfusão para manter os níveis em torno de 10g/dl de hemoglobina Quelantes do ferro T.M.O. * Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Se classificam em: * Anemias hemolíticas imunológicas -auto-imunes - por aloimunização -provocadas por drogas * Anemias hemolíticas não-imunológicas - de causa mecânica - de causa tóxica - de causa infecciosa * Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas São causadas pela alteração dos eritrócitos causadas por anticorpos anti-eritrocitários, que são sintetizados em resposta a um agente estimulante do sistema imune Tais anticorpos podem ser detectados no soro ou na membrana dos próprios eritrócitos, sendo geralmente de tipo IgG ou IgM * Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas Anticorpos IgG reagem a temperaturas elevadas, ligando-se a membrana das células eritrocitárias, daí serem denominados anticorpos quentes. Destroem parcialmente a membrana dos eritrócitos , resultando na formação de esferócitos. Promovem hemólise sem a presença do complemento Anticorpos IgM quase sempre reagem a baixas temperaturas(menos de 37°C) daí serem chamados anticorpos frios. Fixam-se a membrana eritrocitária apenas quando essas células atravessam regiões mais frias do corpo, como extremidades, ativando o complemento que vai desencadear a cascata do complemento até a hemólise. O anticorpo após desencadear a cascata do complemento se desprende da membrana do eritrócito * Teste de Coombs Existem 2 tipos : Direto – quando se pesquisa anticorpos fixados à hemácia Indireto – quando se pesquisam anticorpos no soro * Teste de Coombs No teste de Coombs utiliza-se soro de coelhos sensibilizados com soro humano. Esse soro contém anticorpos antigamaglobulina e/ou anticomplemento. Este quando colocado em contato com eritrócitos sensibilizados ( revestidos de anticorpos) promovem sua aglutinação . É o teste de Cooms Direto Positivo No Coombs Indireto – eritrócitos normais são encubados com o soro do paciente com suspeita de anemia hemolítica imunológica. No caso de estarem presentes Ac no soro do paciente, os eritrócitos normais ficam sensibilizados e ocorre aglutinação quando em contato com o soro de Coombs * Teste de Coombs Direto . * Teste de Coombs Indireto . * Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Auto-Anticorpos São anemias que se acompanham do teste de Coombs direto positivo Podem ser causadas por anticorpos quentes ou frios * Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Quentes (tipo IgG) Os eritrócitos revestidos de anticorpos tipo IgG são seqüestrados e destruídos nos cordões da polpa esplênica pelos macrófagos , que possuem receptores para a porção Fc das moléculas de IgG. Os eritrócitos que escapam à hemólise tem sua membrana alterada transformando-se em esferócitos Geralmente este tipo de anemia tem uma patologia de base que causa a ativação do sistema imune, como LLC,linfoma, LES, neoplasias, drogas ( metildopa, penicilina, cefalosporinas...) * Diagnóstico Anemia Blirrubinas elevadas Esferócitos no sangue periférico Reticulocitose Teste de Coombs positivo Obs: pode ocorrer da anemia hemolítica auto-imune se apresentar também com plaquetopenia é a chamada síndrome de Evans * Tratamento Deve-se investigar sempre se houve uma causa base para desencadear a AHAI Corticóides são os agentes imunossupresores de primeira linha. Após se há falha existem outros imunossupresores. Quando há falha medicamentosa a esplenectomia deve ser considerada O tratamento da doença de base muitas vezes também reverte o quadro de AHAI, devendo ser feito simultaneamente * Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Frios (tipo IgM) São causadas por aglutininas (IgM) que atuam a baixas temperaturas sobre a membrana dos eritrócitos desecadeando a ativação do complemento e conseqüente hemólise pelos macrófagos esplênicos que possuem receptores para C3b * Quadro Clínico Pode estar acompanhada de quadros infecciosos, principalmente quando apresenta anemia aguda. Infecções como Mycoplasma, mononucleose infecciosa e citomegalovirus podem estar acompanhadas de AHAI com crioaglutininas. Geralmente auto-limitada ao evento que a desencadeou Pode ser crônica , geralmente idiopática ou acompanhadas de linfoma * Diagnóstico Anemia hemolítica Auto-aglutinação do sangue após a retirada do sangue por punção venosa. Aquecendo-se a aglutinação se desfaz Coombs positivo * Tratamento Evitar o frio Tratar a causa base Imunossupressores e esplenectomia quando for difícil de controlar os níveis de hemoglobina , mas as respostas não são tão boas como na AHAI por Ac quentes * Anemias Hemolíticas Causadas por Aloanticorpos DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO É provocada pela imunização materna ao antígeno D Ocorre em gestantes Rh-negativas que desenvolveram anticorpos anti-Rh (anti-D) , em contato prévio com o antígeno Rh ( gestações prévias, abortos, transfusões...) A imunizada possui anticorpos anti-Rh que hemolisam as hemáceas do feto Rh-positivo * DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO Quadro Clínico Anemia presença de eritroblastos no sangue Icterícia Hepato-esplenomegalia Nos casos severos- hidropsia fetal * Diagnóstico Incompatibilidade materno-fetal Coombs Indireto positivo na mãe Coombs Direto positivo no recém-nascido Anemia Icterícia as custas de bilirrubina indireta * Tratamento Dependente dos níveis de bilirrubina pode ser feito: observação fototerapia exsangüíneotransfusão A mãe deve receber profilaxia com injeções IgG anti-D sempre após partos de filhos Rh-positivos , abortos e procedimentos obstétricos (amniocentese...) * Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Não-Imunológicas São várias as causas: Infecções : malária, H.influenzae, toxoplasma ... Causas Mecânicas: válvulas cardíacas, CIVD, microangiopatias Agentes físico-químicos: calor , drogas * Caso 1 * Caso 2 * Caso 3 * Caso 4
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