farmaco aula 14

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 4º período
Acetilcolina (ACh)
Acetil-Coa vindo das mitocôndrias + colina provinda da dieta. A enzima é uma colina-acetiltransferase. Essa enzima tira o acetil do acetil-Coa, e transfere para a colina, formando a acetilcolina. Acetilcolina não pode ficar solta no citosol, pois há enzimas que poderiam destruí-las. Assim que são produzidas, elas vão para uma vesícula. Dentro da vesícula, para dar estabilidade, há o ATP, que é um neuromodulador. Neutransmissor: é responsável pela transmissão da sinapse. O Neuromodulador modula essa transmissão. 
Vem um potencial de ação pelo neurônio. Despolariza o neurônio, abrindo canais de cálcio. Cálcio entra, e faz com que as vesículas contendo ACh se fundam na membrana, sofrendo exocitose, liberando acetilcolina na fenda sináptica. A acetilcolina só tem um caminho na sinapse: procurar seus receptores e ligar neles. Há os receptores pós-sinápticos. A acetilcolina interage com eles. Há também receptores pré-sinápticos, que estão na membrana do próprio neurônio que despolarizou. A função do receptor pós-sináptico é fazer o efeito. O pré-sináptico tem como função controlar a liberação da acetilcolina, ou vai liberar mais, ou vai parar de liberar. 
Quando a acetilcolina se liga ao receptor, ativando-o, se a ACh continuar presa ali, ela vai ativar o receptor constantemente. Na membrana pós-sináptica existe uma enzima que destrói a ACh. Enzima = acetil-colinesterase (AChE). Essa enzima quebra a acetilcolina, liberando colina e acetato. O acetato é transformado em ácido acético e sai na urina. A colina é um produto nobre, ela vai ser reutilizada para sintetizar outra molécula de acetilcolina. 
Existe transmissão colinérgica no SNC. Há drogas que são usadas para provocar efeito no SNP, mas pelo fato de serem lipossolúveis, exercem efeito no SNC. Há 5 receptores muscarínicos e 1 nicotínico no SNC. 
M1, M3 e M5: ativam fosfolipase C. 
M2 e M4: inibem adenilciclase. A adenilciclase não deixa os canais de potássio abrirem, quando ela está inibida, há ativação dos canais de potássio, e inibição de canais de cálcio.
N1 e N2: abrem canal de sódio do receptor. 
Sinapses nicotínicas: a transdução dessa sinapse é rápida. Ocorre em gânglios e músculo esquelético. Nos gânglios, cada célula recebe vários axônios. No músculo esquelético, cada fibra muscular recebe um axônio. Esses receptores são pentâmeros com um canal iônico central. Pentâmero: é formado por 5 subunidades, 2 alfas, 1 beta, 1 gama, 1 delta. Quando duas moléculas de acetilcolina se ligam nas duas subunidades alfa, esse canal iônico se abre, permitindo a entrada de sódio, entrando no músculo esquelético. Célula muscular quando recebe sódio, ocorre despolarização. 
Existe um fenômeno quando a acetilcolina fica estimulando os receptores nicotínicos permanentemente = ativação persistente de receptores nicotínicos causa redução da atividade elétrica da célula pós-sináptica. Alguns venenos de cobras, seus venenos atuam nos receptores de acetilcolina. Se a célula muscular não repolariza, ela não vai despolarizar. Ocorre na seguinte ordem: ativação contínua dos receptores N1, despolarização da célula pós-sináptica, surgem vários potenciais de ação, potenciais cessam, transmissão nicotínica é bloqueada. Na muscarínica, só bloqueando o receptor. Na nicotínica: bloqueando receptor ou mantendo a célula despolarizada (impedindo a repolarização celular). Não ocorre despolarização por receptores muscarínicos, por isso não há esse problema, esses receptores são hiperpolarizantes. 
Não há drogas de uso clínico que atuem na transmissão ganglionar. A acetilcolina, nesse caso, pode ativar receptor M1, receptor de peptídeo, receptor de interneurônio, e mais 2 (?). A principal forma de ativação é a acetilcolina se ligando a N1. Entra sódio, despolariza, potencial de ação propaga. A transmissão ganglionar principal é N1. Todas as transmissões por receptor M, são moduladores de N. 
Ações fisiológicas da ACh
Músculo liso não vascular: contrai. 
Músculo liso vascular: a ACh faz efeito indireto, o efeito não é sobre o músculo liso. Se pego um vaso, e retiro o endotélio, esse músculo vascular responde igual ao liso, ele contrai. Contudo, com o endotélio, o vaso relaxa. Encontraram várias substancias que o endotélio produz, entre elas o NO (óxido nítrico), que é um potente vasodilatador. (PROVA). É um mecanismo indireto. Os receptores de vasos, quando estimulados, estimulam a produção de NO, relaxando o vaso.
Músculo esquelético: contrai.
Coração: reduz atividade. Só existe inervação colinérgica no átrio. 
Glândulas exócrinas: aumenta secreção. 
Gânglios: são ativados. 
SNC: estimula. Doença de Alzheimer, suspeita de deficiência nessa transmissão colinérgica.
Fármacos que interferem na transmissão colinérgica
Eu acho que um paciente está salivando pouco. Em lesões, causadas por tratamentos para câncer algumas vezes, há pouca salivação. Eu posso dar uma droga que imita a acetilcolina. Ou talvez, a lesão não foi completa, foi uma pequena lesão, o organismo está produzindo menos ACh. Eu posso inibir a acetil-colinesterase, que é a enzima que destrói a acetilcolina. 
Usaram drogas que não deram certo. Hemicolíneo: inibia transportador de colina para citosol. Vesamicol: também não tem uso clínico, queriam inibir o transportador de ACh para a vesícula. Outros fármacos impediam a condução do estimulo elétrico: tetrodotoxina (bloqueia canal de sódio), batracotoxina, veneno de escorpião. Alguns venenos impedem a exocitose da ACh como: veneno da aranha viúva negra, beta bungarotoxina. A toxina botulínica também inibe, e tem uso clínico. 
Fármacos colinomiméticos: imitam a acetilcolina. Há os inibidores da aceticolinesterase, agonistas muscarinicos e agonistas nicotínicos. Ainda não há fármacos que ativem somente um subtipo dos muscarínicos (M1 – M5), mas já existem drogas que ativam os subtipos dos nicotínicos (N1 e N2).
Colinolíticos (bloqueia): antagonistas muscarínicos, nicotínicos, ganglioplégicos, bloqueadores neuromusculares.
Colinomiméticos
Potencializam a transmissão colinérgica. 
Pseudocolinesterase / butirilcolinesterase / colinesterase sérica / colinesterase plasmática: existe no sangue. 
A acetilcolinesterase predomina nas sinapses, em eritrócitos, sinapses, músculo esquelético. A acetilcolinesterase metaboliza 10 mil moléculas de ACh/segundo. Tem dois sítios ativos, um aniônico e um esterásico. A ACh tem um NH4 (nitrogênio quaternário), que é carregado positivamente. Esse NH4 se liga no sítio aniônico. Sua cauda tem uma ligação éster, se ligando no sítio esterásico. Quando as duas pontas da ACh se liga ao receptor, a enzima quebra essa molécula. 
Para inibir a AChE, eu tenho que dar um fármaco que tenha mais afinidade por ela que a ACh. Se tenho um x de acetilcolinesterases, eu não vou inibir todas, vou inibir um número adequado. Se eu inibir todos eu mato o paciente. Todo medicamento passa a ser veneno quando usado na dose inadequada. Há três tipos de fármacos que inibem essa enzima, um deles não tem uso clínico, pois a inibição dele é tão rápida que ele é usado só para pesquisa. Esse inibe só o sítio aniônico da enzima. Um segundo, inibe os dois sítios da enzima. Um terceiro, inibe só o sítio esterásico. 
A reversibilidade e irreversibilidade significa aquelas drogas que a enzima consegue metabolizar (reversíveis), ou não (irreversíveis). 
Reversíveis: edrofônio, é o que não tem uso clínico, liga no sítio aniônico. Carbamatos, ou derivados do ácido carbamínico, ligam nos 2 sítios, é de uso clínico.
Irreversíveis: organofosforados, que se ligam no sítio esterásico, também tem uso clínico. A enzima não consegue quebrar a ligação, e as tentativas de quebrar essa droga tornam a enzima inativa. A enzima perde um pedaço = enzima envelhecida. Neguvon é um deles. A fumaça da dengue também é organofosforado.
Carbamatos
Há dois tipos de carbamatos. Os que tem nitrogênio terciário (neutros) e os que tem nitrogênio quaternário (tem carga). O de NH4, só pode ser usado injetável,
não pode ser usado via oral. NH3, consegue atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto NH4 não. 
Fisostigmina, é terciária, metabolizado pela enzima em 3 a 4 horas. Usada na intoxiacação por anticolinérgicos.
Neostigmina: é metabolizada pela enzima em 20 a 30 minutos. É quaternária. Usada para reverter bloqueio neuromuscular.
Carbaril: é um fármaco mais moderno. Pesticida agrícola e animal. É de uso tópico. No parasito, bloqueia todas as AChE, matando.
Demecário: é um colírio miótico.
Organofosforados
São lipossolúveis e voláteis. Fumaça para mosquito da dengue, câmaras de gás. Depositam no tecido adiposo temporariamente. Além de inibir a enzima, o fosforado também é agonista de alguns receptores, como muscarínicos, nicotínicos e NMDA (quando hiperativados, causam convulsão). É indicado para inseticidas agrícolas e ectoparasiticidas. “envelhece” a enzima ACHE. O fígado gasta cerca de uma semana para repor essas enzimas envelhecidas. 
Intoxicação por antiACHE
Hiperatividade colinérgica e glutamatérgica. A morte é por parada respiratória. Vai ter vasodilatação (queda de pressão), constricção de músculo liso = miose, lacrimeja muito, contrai músculos brônquicos, enche os brônquios de secreção, cólicas gastrointestinais, aumento da secreção gástrica, vômito por irritação gástrica, diarréia (peristaltismo alterado), urina constante (por contração da bexiga), contração espasmódica de músculo esquelético, convulsões. 
O tratamento é sintomático, tem que bloquear receptores muscarínicos, se bloquear os nicotínicos causa piora. As convulsões e os movimentos espasmódicos não param. Geralmente é utilizado atropina. Atropina não age em NMDA, por isso não para convulsão. A atropina é bloqueador de receptor muscarínico. Se não há muito tempo de intoxicação (dando tempo para envelhecimento da enzima), pode-se tentar restabelecer os receptores. Há uma droga, a oxima (pralidoxima), os fosforados que estão na ACHE se desprendem para se ligarem à pralidoxima, por terem mais afinidade. A pralidoxima tem ação ótima na junção neuromuscular, ação razoável na sinapse muscarínica e ação mínima no SNC. 
Não usar oximas na intoxicação por carbamatos!! Se a oxima não achar fosforados, ela se liga na ACHE, como se fosse ACH, mata o animal mais rápido. Se não tiver certeza se a intoxicação foi por fosforado ou carbamato, não usar oxima. 
Inseticida agrícola é mais barato que inseticida para animal. Alguns proprietários utilizam o agrícola, na diluição indicada para planta, matando o animal. Outra coisa: fosforado diluído, por muito tempo, potencializa sua toxicidade. Baygon é fosforado.