DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS

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DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS
Condições normais, quando o sangue passa nos leitos capilares, as proteínas plasmáticas são retidas dentro da vasculatura e há movimento de eletrólitos para os tecidos. 
Esse balanço pode ser prejudicado por condições patológicas que alteram a função endotelial, aumentam a pressão vascular ou diminuem o conteúdo proteico plasmático, promovendo edema (acúmulo de fluido no espaço extravascular).
Hemostase: processo de coagulação sanguínea que previne sangramento excessivo. Quando ocorre inadequadamente, causa hemorragia ou trombose.
HIPEREMIA E CONGESTÃO
Ambas se referem ao aumento de volume sanguíneo em um tecido.
	Hiperemia: processo ativo. Resulta da dilatação arteriolar e aumento de influxo de sangue, como ocorre em sítios de inflamação ou exercitando músculo esquelético. Tecidos hiperêmicos são mais avermelhados por causa do “estufamento” com sangue oxigenado. “Aumento de aporte ao efluxo”.
	Congestão: processo passivo. Decorre de efluxo anormal (reduzido) de sangue venoso de um tecido. Tecidos em congestão: cianose. Na congestão crônica, a perfusão tecidual inadequada + hipóxia pode levar a morte de células parenquimais e fibrose tecidual secundária. A pressão intravascular aumentada pode levar a edema ou ruptura de capilares (hemorragia local).
	Causas de congestão venosa: trombose, compressão de um vaso.
	Congestão pulmonar: redução do retorno venoso; insuficiência cardíaca ESQUERDA ou insuficiência da mitral. “Edema pulmonar”.
	Congestão sistêmica: insuficiência cardíaca DIREITA. Edema das extremidades.
EDEMA
Acúmulo de fluido intersticial nos tecidos. 
O fluido extravascular pode acumular também em cavidades como a cavidade pleural (formando hidrotórax), pericárdica (hidropericárdio) ou peritoneal (hidroperitônio ou ascite).
Anasarca: edema generalizado marcado por inchaço de tecidos subcutâneos e acúmulo de líquido nas cavidades.
Duas forças opostas regulam o movimento de fluidos entre os espaços intersticial e vascular: pressão vascular hidrostática e pressão coloide osmótica.
Efluxo de fluido produzido por pressão hidrostática na porção arteriolar da microcirculação é compensada pelo influxo de fluido na porção venular, devido a elevação da pressão osmótica nas vênulas. Assim, há pouco efluxo para o interstício.
Tanto o aumento da pressão hidrostática quanto a diminuição da pressão osmótica aumenta o efluxo. Isso aumenta a pressão hidrostática do tecido e leva a um novo equilíbrio.
O fluido que se acumula devido a alteração nessas pressões é pobre em proteínas: transudato.
O fluido que se acumula devido a aumento da permeabilidade vascular: exsudato (inflamação).
PRESSÃO HIDROSTÁTICA ELEVADA:
Causas - aumento local: retorno venoso prejudicado (trombose venosa profunda ou drenagem venosa insuficiente); aumento generalizado: insuficiência cardíaca congestiva (resulta em edema sistêmico).
Débito cardíaco reduzido -> baixa perfusão renal -> sistema renina-angiotensina- aldosterona faz retenção de sódio e água. Em pacientes normais isso leva ao aumento do débito cardíaco, melhorando a perfusão renal.
Entretanto, o coração patológico não aumenta o débito cardíaco em resposta a mecanismos compensatórios. Ocorre, então, um círculo vicioso de retenção de fluido, aumento da pressão hidrostática venosa e piorando o edema.
Mecanismo compensatório:
DC reduzido -> baixa perfusão renal -> aumenta renina -> aumenta A-II -> vasoconstrição e aumento da PA.
DC reduzido -> baixa perfusão renal -> diminui taxa de filtração glomerular -> secreção de aldosterona -> aumenta reabsorção de sódio e aumenta volume sanguíneo -> aumenta PA.
ICC: represamento de sangue venoso -> aumento da pressão venosa -> edema.
-> O aumento de volume do mecanismo compensatório leva a aumento da pressão venosa caso o débito cardíaco não seja restabelecido. Isso leva a edema.
PRESSÃO OSMÓTICA REDUZIDA:
Albumina: quase metade das proteínas plasmáticas totais. Se for perdida ou sintetizada inadequadamente: pressão osmótica diminui.
	Síndrome nefrótica - perda de proteína na urina: edema generalizado.
	Doenças hepáticas, desnutrição - síntese reduzida de proteínas.
	Queimaduras - perda proteica.
Proteínas plasmáticas reduzidas -> perda de líquido para o interstício -> baixo volume intravascular -> baixa perfusão renal -> renina-angiotensina-aldosterona -> retenção de líquido e sal -> aumento da volemia. O baixo nível proteico persiste, levando a exacerbação do edema.
OBSTRUÇÃO LINFÁTICA:
A drenagem linfática prejudicada e consequente linfedema resulta de obstrução localizada causada por inflamação ou neoplasia.
Proteínas plasmáticas no interstício não são drenadas se houver obstrução linfática, assim, aumentam a pressão coloidosmótica intersticial levando a edema.
HEMORRAGIA
Extravasamento de sangue para fora dos vasos.
Pode ser externa ou se acumular dentro do tecido como hematoma. Sangramentos mais extensos em cavidades: hemotórax, hemopericárdio, hemoperitônio, hemartrose.
Petéquias: 1 a 2 mm na pele ou mucosas e serosas. 
Púrpuras: 3 a 5 mm.
Equimoses: 1 a 2 cm, hematomas subcutâneos. Cores mudam de acordo com a conversão de hemoglobina a bilirrubina e hemosiderina.
HEMOSTASIA
Conjunto de processos que permitem a manutenção do sangue em estado fluido e livre de trombos e a formação do tampão hemostático rápido no local de lesão vascular.
Hemostasia prejudicada: trombose; formação de trombos em vasos intactos.
Envolvem 3 elementos: parede vascular, plaquetas e cascata de coagulação.
Trombose: ativação do sistema de coagulação de um modo excessivo.
Trombo: massa sólida estruturada constituída de plaquetas e fibrina e formada nos vasos.
Coágulo: massa de sangue não estruturada formada quando o sangue coagula -> fora dos vasos.
Sufusão, hematúria (urina), hematêmese (vômito), epistaxe (nasal), hemoptise (trato respiratório), hematoquezia (ânus), melena (fezes).
Hemostasia normal: 
injúria vascular causa vasoconstrição arteriolar temporária por reflexos neurogênicos, e é aumentada pela secreção local de endotelina.
injúria endotelial expõe a matriz subendotelial extracelular que é altamente trombogênica, facilitando a adesão, ativação e agregação plaquetária - formação do tampão plaquetário (hemostasia primária)
injúria endotelial também expõe o fator tissular (fator III ou tromboplastina), que junto com o fator VII ativa a cascata de coagulação (ativa trombina);
trombina ativada leva a formação do clot de fibrina; também ativa plaquetas adicionais para reforçar o tampão (hemostasia secundária);
sangramento controlado -> mecanismos contrarregulatórios (fibrinólise).
Atividade protrombótica ou antitrombótica do endotélio determina formação ou não do trombo. Normalmente: fatores anticoagulantes. Após injúria: procoagulantes.
Inibição de plaquetas: Inibidores de agregação e adesão plaquetária - PGI2, óxido nítrico (também vasodilatadores). Síntese estimulada por fatores produzidos durante a coagulação.
Inibição de fatores de coagulação: moléculas heparin-like (melhora ação da antitrombina III que inativa trombina); trombomodulina (modifica especificidade de substrato da trombina, ao invés de clivar fibrinogênio, cliva proteína C que é anticoagulante), inibidor da via do fator tecidual.
Fibrinólise: ativador de plasminogênio -> plasminogênio vira plasmina, que cliva fibrina e degrada trombos.
Ativação de plaquetas: contato com matriz subendotelial que inclui o fator de von Willebrand, que se liga a superfície de plaquetas e as segura no local de injúria.
Ativação de fatores de coagulação: produção de fator tissular pelas células endoteliais; ligação de células endoteliais ativadas liga fatores IXa e Xa (melhora atividade catalítica.
Efeitos antifibrinolíticos: inibidores do ativador de plasminogênio.
PLAQUETAS
Fragmentos celulares anucleados. 
Formam o tampão hemostático que sela os defeitos vasculares e providencia uma superfície que recruta e concentra fatores de coagulação ativados.
Após lesão vascular,as plaquetas encontram constituintes da matriz, bem como glicoproteínas adesivas (FvW), o que desencadeia a adesão, ativação e agregação plaquetária.
Adesão: dependente do FvW e Gp1b. 
Ativação: a adesão leva a mudança conformacional e secreção de grânulos que contêm cálcio, ADP, tromboxano A2. Cálcio é necessário para fatores de coagulação e ADP e TxA2 são ativadores plaquetários. As plaquetas mudam de forma, aumentando a agregação e a superfície de interação com fatores de coagulação. As mudanças também incluem a expressão de fosfolipídios negativamente carregados, que providenciam sítios de ligação para cálcio e fatores de coagulação e também muda a conformação de GpIIb-IIIa, que permite ligação das plaquetas ao fibrinogênio.
Agregação: interações entre fibrinogênio e GpIIb-IIIa. Ativação concomitante da cascata de coagulação gera trombina, que estabiliza o tampão plaquetário.
PGI2 inibe agregação plaquetária; TxA2 é vasoconstritor e ativa agregação -> balanço entre anti e protrombóticos.
**Aspirina: inibidor de COX bloqueia a produção de TxA2 -> diminui risco de trombose.
CASCATA DE COAGULAÇÃO
Sucessão de reações enzimáticas de amplificação. A cada passo, uma proenzima é proteolisada e se torna ativa, quebrando outra proenzima. Isso leva a ativação da trombina e à formação de fibrina.
A trombina cliva o fibrinogênio em monômeros de fibrina que polimerizam em um gel insolúvel que cobre as plaquetas e outras células circulantes formando o tampão secundário.
Os polímeros de fibrina são estabilizados pela atividade de ligação cruzada (cross linking) do fator XIIIa, também ativado pela trombina. 
Além da enzima e substrato (proenzima seguinte), é necessário também um cofator.
Esses componentes são assimilados numa superfície fosfolipídica, providenciada pelas células endoteliais ou plaquetas, e são segurados juntos por interações dependentes de cálcio.
A coagulação é dividida em vias intrínseca e extrínseca, convergindo para ativação do fator X. A via extrínseca requer um gatilho exógeno e é ativada pelo fator tissular; a intrínseca requer exposição do fator XII (Hageman).
Testes para avaliar função das vias:
	tempo de protrombina - atividade da via extrínseca (fatores VII, X, II, V e fibrinogênio). Adição de fosfolipídios e fator tissular ao plasma do paciente com citrato de sódio (quelante de cálcio, previne coagulação espontânea), seguida de cálcio. Avalia-se o tempo de formação do coágulo.
	tempo de tromboplastina parcial - atividade da via intrínseca (XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio). Adição de ativador de fator XII e fosfolipídios ao plasma do paciente com citrato de sódio, seguido de cálcio. Avalia-se o tempo de formação do coágulo.
Outros efeitos da trombina além da formação de fibrina são mediados por PARs (protease-activated receptors).
Uma vez ativada, a cascata de coagulação deve se restringir ao local onde houve dano.
Controle feito por: antitrombinas (inibem atividade da trombina, IXa, Xa, XIa e XIIa), proteína C e proteína S (inativam Va e VIIIa); inibidor da via do fator tissular (inativa Xa e complexos fator-fator VII).
A coagulação também ativa a cascata fibrinolítica, que modula o tamanho final do coágulo. A fibrinólise é executada pela plasmina, que cliva fibrina e interfere com a sua polimerização. Os produtos resultantes (produtos da degradação da fibrina) também podem agir como anticoagulantes fracos.
O plasminogênio é clivado em plasmina pelo fator XII ou por ativadores de plasminogênio.
Células endoteliais modulam o balanço da coagulação por liberarem inibidores de ativadores de plasminogênio (PAIs), que bloqueiam a fibrinólise (procoagulante), a produção desses inibidores é aumentada por citocinas inflamatórias.
TROMBOSE
Mais coagulação que necessário; solidificação do sangue dentro de vasos e coração
3 anormalidades primárias que levam a formação de trombos (tríade de Virchow)
-> Injúria endotelial, estase ou fluxo turbulento e hipercoagulabilidade do sangue
INJÚRIA ENDOTELIAL
Coração e artérias: alto fluxo pode impedir adesão plaquetária ou diluir fatores de coagulação.
Exemplos de trombose relacionada a dano endotelial: trombo nas câmaras cardíacas após infarto; em placas ulceradas de artérias aterocleróticas; sítios de injúria vascular traumática ou inflamatória. Perda do endotélio expõe a matriz subendotelial, libera fator tissular e reduz produção local de PGI2 e ativadores de plasminogênio.
O endotélio não precisa ser perdido ou fisicamente rompido para contribuir com o desenvolvimento da trombose; qualquer perturbação no balanço dinâmico dos efeitos protrombóticos e antitrombóticos do endotélio pode influenciar a coagulação localmente.
O endotélio disfuncional elabora grandes quantidades de fatores procoagulantes e sintetiza menos moléculas anticoagulantes. Essa disfunção pode ser induzida por hipertensão, fluxo turbulento, produtos bacterianos, injúria por radiação, anormalidades metabólicas (hipercolesterolemia) e toxinas do cigarro. 
FLUXO SANGUÍNEO ANORMAL
Turbulência contribui para a formação de trombos nas artérias e coração pois causa injúria ou disfunção endotelial, bem como por formar contracorrentes e estases locais.
Estase e fluxo turbulento:
	promovem ativação das células endoteliais e aumento da atividade procoagulante;
	estase permite que plaquetas e leucócitos entrem em contato com o endotélio quando o fluxo está lento;
	estase também diminui a lavagem de fatores de coagulação ativos e impede a chegada de inibidores desses fatores.
Aneurismas: dilatações arteriais por enfraquecimento da parede endotelial. Causa estase local.
Sangue mais viscoso (aumento da [eritrócitos]) também leva a diminuição do fluxo.
HIPERCOAGULABILIDADE
Qualquer alteração nas vias de coagulação que predisponham as pessoas afetadas a trombose. Podem ser genéticas ou adquiridas.
Genéticas: mutação no fator V (mutação de Leiden); o torna resistente a proteína C (perda de mecanismo antitrombótico). Mutação de G para A no gene da pro-trombina resulta no aumento da transcrição da pró-trombina. Deficiências de anticoagulantes como antitrombina III, proteína C ou proteína S.
Adquiridas: estase ou injúria vascular podem ser um importante fator. O estado hipercoagulável associado a contraceptivos orais e estado hiperestrogênico da gravidez são relacionados ao aumento da síntese hepática de fatores de coagulação (protrombina, principalmente) e redução da síntese de antitrombina III. Já a hipercoagulabilidade vista com idade mais avançada é atribuída ao aumento de agregação plaquetária e baixa liberação de PGI2 do endotélio.
**autoanticorpos contra fosfolipídios plaquetários (cardiolipina): Lúpus anticoagulante. Síndrome antifosfolipídica secundária: lúpus eritematoso sistêmico. Ligação com o epítopo ativa plaqueta.**
DESTINO DO TROMBO
Propagação: o trombo aumenta de tamanho pela adição de mais plaquetas e fibrina, aumentando a chance de oclusão vascular ou embolização.
Embolização: parte do trombo ou todo ele é desprendido e transportado pelos vasos.
Dissolução: se é recente, a ativação de fatores fibrinolíticos pode levar ao seu encolhimento e dissolução. Se for mais velho, o trombo é mais resistente a proteólise por plasmina.
Organização e recanalização: trombos mais antigos se tornam organizados pelo crescimento de células endoteliais, musculares lisas e fibroblastos dentro do trombo. Formação de capilares cria conduitos na extensão do trombo, restabelecendo continuidade do lúmen original. Recanalização mais avançada por converter o trombo em uma massa vascularizada de tecido conectivo que é incorporada a parede do vaso remodelado.
Correlação clínica
Trombos são importantes porque podem causar obstrução de artérias e veias e podem dar origem a êmbolos. 
Trombos venosos: congestão e edema em leitos vasculares; potencial de embolizar para os pulmões e causar morte. 
Trombos arteriais: podem embolizar e causar infarto; tendência de obstruir vasos.
EMBOLIA
Êmbolo: massa intravascularsólida, líquida ou gasosa, carregada pelo sangue a um sítio distante da origem. Maior parte dos êmbolos derivam de trombos. Os menos comuns são gotículas lipídicas, bolhas de ar, debris ateroscleróticos, fragmentos tumorais, medula óssea e fluido amniótico. Podem resultar em oclusão parcial ou completa do vaso.
TROMBOSE VENOSA: trombos venosos superficiais - veia safena. Raramente embolizam mas podem causar dor e levar a congestão local e inchaço. Úlceras varicosas.
Trombose venosa profunda: veias maiores da perna. Mais séria pois pode embolizar. Apesar de poder causar dor local e edema, a obstrução venosa é frequentemente contornada por canais colaterais. São em geral assintomáticas; detectadas quando já há tromboembolia venosa pulmonar.
As válvulas venosas são locais de formação de trombo. Congestiona o sangue, levando a inflamação e edema. Trombo venoso é vermelho por acúmulo de hemácias; crescem no sentido do fluxo sanguíneo.
Trombose venosa profunda dos membros inferiores é associada com estase e estados hipercoaguláveis; fatores que predispõem - insuficiência cardíaca congestiva, imobilização (diminui retorno venoso), gravidez.
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR
Mais comuns são derivados de trombose venosa profunda. Êmbolos passam pelo lado direito do coração -> vasculatura pulmonar.
Dependendo do tamanho, o êmbolo pulmonar pode ocluir a principal artéria pulmonar o passar para ramos menores. Raramente volta ao coração e entra na circulação sistêmica.
Tromboembolia venosa pulmonar: origem das veias íleo femorais ou profundas.
Êmbolos grandes: obstrução da artéria pulmonar; sobrecarga aguda do ventrículo direito, redução do sangue que chega ao átrio esquerdo. Dispnéia, tosse, dor torácica, hipotensão, morte em 30 minutos.
Êmbolos médios: ramos pulmonares de médio calibre. Assintomático em indivíduos saudáveis. Em indivíduos com ICC: dispnéia, arritmia, hemoptise, derrame pleural.
Êmbolos pequenos: múltiplos e disseminados; oclusão da circulação pulmonar: hipotensão pulmonar.
TROMBOEMBOLISMO SISTÊMICO
Trombos murais intracardíacos; infarto do ventrículo esquerdo ou dilatação do átrio direito; aneurisma aórtico, ulceração de placas ateroscleróticas.
Êmbolos arteriais podem ir para qualquer lugar.
Tromboembolia arterial: origem do coração (infarto, ICC, aneurismas, lesão de válvulas) ou aorta (aneurismas, rompimento de placa ateromatosa). 
Destino: encéfalo (AVC), artérias mesentéricas (infarto intestinal), membros inferiores (necrose de extremidade - gangrena).
Trombo arterial é branco pois é rico em plaquetas e fibrinas e pobre em hemácias.
Líquida: ex - entrada de líquido amniótico na circulação materna antes ou durante o parto. Ocorre coagulação intravascular disseminada devido a liberação de substâncias trombogênicas do líq. amniótico.
CIVD: causada pela ativação sistêmica da coagulação e resulta na formação de trombos na microcirculação. Como consequência, plaquetas e fatores de coagulação são consumidos e, secundariamente, a fibrinólise é ativada. 
Pode levar a hipóxia tecidual por microtrombos ou a disfunção no sangramento relacionada a ativação da fibrinólise e depleção de elementos requeridos para hemostasia.
A CIVD pode ser desencadeada pela liberação de fator tissular ou substâncias tromboplásticas na circulação ou por dano celular endotelial difundido-severo (ativação do fator de von Willebrand e produção de fator tissular.
Consequências da CIVD: deposição difundida de fibrina na microcirculação. Leva a isquemia e hemólise; e predisposição a hemorragia, pois há depleção de plaquetas e fatores de coagulação e liberação de ativadores de plasminogênio. A fibrinólise cria produtos de degradação de fibrina, que inibem agregação plaquetária, tem atividade de antitrombina e dificultam polimerização da fibrina. 
Embolia gasosa
Bolhas de gás na circulação podem se agrupar e obstruir o fluxo vascular, causando lesão isquêmica distal. Situações de risco: punções, traumatismo, cirurgias na cabeça, pescoço e tórax, parto, aborto; bolhas de ar em sistema de infusão. Sintomas similares a tromboembolismo pulmonar.
Embolia gasosa venosa: quando muio grandes, podem chegar ao coração e causar morte.
Embolia gasosa arterial: descompressão - mudanças repentinas na pressão atmosférica (mergulhadores retornando a superfície muito rapidamente).
Ar inspirado em alta pressão, quantidades maiores de gases se dissolvem no sangue e tecidos. Com a despressurização, há expansão dos gases, formando bolhas que levam a isquemia e ativação da coagulação. Na vasculatura pulmonar, causa edema e hemorragias.
Embolia gordurosa: gotículas lipídicas na circulação (vindas da medula óssea).