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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIENCIAS BIOLOGICAS FACULDADE DE BIOTECNOLOGIA ENGENHARIA DE BIOPROCESSOS Andre da luz de freitas Resumo biologia molecular da célula 5 edição CAP 10 Resumo As membranas biológicas consistem em uma camada dupla contínua de moléculas lipídicas onde as proteínas de membrana ficam embebidas. Esta bicamada lipídica é fluida, com moléculas lipídicas individuais capazes de difundirem-se rapidamente dentro de sua própria mono camada. As moléculas lipídicas de membrana são anfifílicas. Quando colocadas em água, elas se reúnem espontaneamente em bicamadas, as quais formam um compartimento fechado. As células contêm de 500 a 1.000 diferentes espécies de lipídeos. Há três principais classes de lipídeos de membrana (fosfolipídeos, colesterol e glicolipídeos) e centenas de classes secundárias. A composição de lipídeos das monocamadas interna e externa são diferentes, refletindo as distintas funções das duas faces da membrana celular. Diferentes misturas de lipídeos são encontradas na membrana das células de diferentes tipos, bem como nas várias membranas de uma única célula eucariótica. Os fosfolipídeos inositol são uma classe secundária de fosfolipídeos, os quais, no folheto citosólico da bicamada lipídica da membrana plasmática, desempenham uma importante função na sinalização intracelular: em resposta a sinais extracelulares, cinases lipídicas específicas fosforilam os grupos de cabeças desses lipídeos para formar sítios de ancoramento para proteínas sinalizadoras citosólicas, enquanto que fosfolipases específicas clivam determinados fosfolipídeos inositol para gerar pequenas moléculas de sinalização intracelular. Enquanto a bicamada lipídica determina a estrutura básica das membranas biológicas, as proteínas são responsáveis pela maioria das funções da membrana, servindo como receptores específicos, enzimas, proteínas de transporte, e assim por diante. Muitas proteínas de membrana atravessam a bicamada lipídica. Algumas dessas proteínas transmembrana são proteínas de passagem única, nas quais a cadeia polipeptídica atravessa a bicamada como uma única hélice . Outras são proteínas de multiplas passagens, nas quais a cadeia polipeptídica atravessa a bicamada várias vezes, seja como uma série de hélices seja como folhas na forma de barril fechado. Todas as proteínas responsáveis pelo transporte de íons e de pequenas moléculas solúveis em água são de múltiplas passagens. Algumas proteínas associadas à membrana não atravessam a bicamada, mas ficam ligadas a um dos lados da membrana. Muitas dessas proteínas estão ligadas por interações não-covalentes com as proteínas transmembrana, mas outras são ligadas por grupamentos lipídicos covalentemente ligados. Na membrana plasmática de todas as células eucarióticas, a maioria das proteínas expostas na superfície celular e algumas moléculas de lipídeos da monocamada externa possuem cadeias de oligossacarídeos covalentemente ligadas a elas. Como as moléculas de lipídeo da bicamada, muitas proteínas de membrana são capazes de se difundir rapidamente no plano da membrana. Entretanto, as células possuem maneiras de imobilizar proteínas específicas da membrana, bem como formas de manter confinadas tanto as proteínas da membrana quanto as moléculas lipídicas, em domínios específicos na bicamada lipídica contínua. TESTE SEU CONHECIMENTO Quais afirmativas estão corretas? Justifique. 10-1 Embora as moléculas lipídicas sejam livres para se difundirem no plano da bicamada, elas não podem rotar através da bicamada a não ser que enzimas catalisadoras, denominadas translocadoras de fosfolipídeos, estejam presentes na membrana. VERADEIRA 10-2 Todos os carboidratos da membrana plasmática posicionam-se para fora da superfície externa da célula e todos os carboidratos da membrana interna posicionam-se para o citosol. FALSA 10-3 Embora os domínios de membrana sejam bem conhecidos, não há exemplos até o momento de domínios de membrana que diferem em sua composição de lipídeos. FALSA CAP 11 As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis à maioria das moléculas polares. Para transportar pequenas moléculas hidrossolúveis para o interior ou para o exterior das células, ou para os compartimentos intracelulares envoltos por membrana, as membranas celulares contêm várias proteínas de transporte, cada qual responsável pela transferência de um soluto ou de uma classe de solutos em particular através da membrana. Existem duas classes de proteínas de transporte de membrana – transportadoras e de canal. Ambas formam caminhos proteicos contínuos através da bicamada lipídica. Enquanto o transporte por transportadores pode ser ativo ou passivo, o fluxo de soluto pelas proteínas de canal é sempre passivo. As proteínas transportadoras ligam solutos específicos e os transferem através da bicamada lipídica sofrendo mudanças conformacionais que expõem o sítio de ligação a soluto sequencialmente em um lado da membrana e então em outro. Algumas proteínas transportadoras transportam um único soluto “morro abaixo”, enquanto outras podem atuar como bombas para transportar um soluto “morro acima” contra seu gradiente eletroquímico, utilizando energia fornecida pela hidrólise de ATP, por um fluxo a favor do gradiente” de outro soluto (como Na ou H ), ou pela luz, para dirigir as séries necessárias de mudanças conformacionais de uma maneira ordenada. As proteínas transportadoras pertencem a um pequeno número de famílias. Cada família compreende proteínas de sequências similares de aminoácidos que provavelmente evoluíram a partir de uma proteína ancestral comum e operam por um mecanismo semelhante. A família de ATP-ases transportadoras do tipo P, que inclui a bomba de Ca2 e a bomba de Na -K , é um exemplo importante; cada uma dessas ATP-ases sequencialmente fosforila e desfosforila a si própria durante o ciclo de bombeamento. A superfamília de transportadores ABC é a maior família de proteínas de transporte de membrana e apresenta grande importância clínica. Ela inclui proteínas que são responsáveis pela fibrose cística e pela resistência a fármacos em células cancerosas e em parasitas causadores da malária. Os canais iônicos formam poros aquosos através da bicamada lipídica e permitem que os íons inorgânicos de tamanho e carga apropriados cruzem a membrana a favor de seus gradientes eletroquímicos, em taxas em torno de mil vezes maiores que aquelas atingidas por qualquer transportador conhecido. Os canais são “controlados” e em geral abrem temporariamente em resposta a uma perturbação específica na membrana, como uma mudança no potencial de membrana (canais controlados por voltagem) ou uma ligação de um neurotransmissor (canais controlados por transmissor). Os canais permeáveis seletivos a K apresentam um papel importante na determinação do potencial de repouso da membrana através da membrana plasmática, na maioria das células animais. Os canais catiônicos controlados por voltagem são responsáveis pela geração de potenciais de ação de autoamplificação em células eletricamente excitáveis, como as células neuronais e as células musculoesqueléticas. Os canais iônicos controlados por transmissor convertem sinais químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina e o glutamato, abrem canais catiônicos controlados por transmissor e, portanto, despolarizam a membrana pós-sináptica rumo a um limiar, para disparar um potencial de ação. Os neurotransmissores inibitórios, como o GABA e a glicina, abrem canais de K ou Cl controlados por transmissor e suprimem os pulsosmantendo a membrana pós-sináptica polarizada. Uma subclasse de canais iônicos controlados por glutamato, denominados canais receptores NMDA, é composta por membros fortemente permeáveis ao Ca2 , o qual pode acionar as mudanças de longo termo nas sinapses, como a LTP e a LTD, que aparentemente estão envolvidas em algumas formas de aprendizado e de memória. Os canais iônicos atuam em conjunto de formas complexas para controlar o comportamento de células eletricamente excitáveis. Um neurônio típico, por exemplo, recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios, os quais se combinam por um somatório espacial e temporal para produzir um potencial pós-sináptico (PSP) no corpo celular. A magnitude do PSP é traduzida na taxa de pulsos de potenciais de ação por uma mistura de canais catiônicos na membrana do cone axonal. TESTE OS CONHECIMENTOS Quais afirmações estão corretas? Justifique. 11-1 O transporte mediado por transportadores pode ser tanto ativo quanto passivo, ao passo que o transporte mediado por canais é sempre passivo. VERDADEIRO 11-2 Os transportadores sofrem saturação em altas concentrações das moléculas a serem transportadas quando seus sítios de ligação estão ocupados; os canais, por outro lado, não se ligam aos íons que transportam e, dessa forma, o fluxo de íons através de canais não sofre saturação. FALSA 11-3 O potencial de membrana é gerado a partir de movimentos de carga que mantêm as concentrações iônicas praticamente inalteradas e que ocasionam apenas discrepâncias muito pequenas no número de íons positivos e negativos entre os dois lados da membrana. VERDADEIRA CAP 12 As células eucarióticas contêm membranas intracelulares que encerram quase metade do volume total celular em compartimentos intracelulares separados chamados de organelas. Os principais tipos de organelas presentes em todas as células eucarióticas são o retículo endoplasmático, o aparelho de Golgi, o núcleo, as mitocôndrias, os lisossomos, os endossomos e os peroxissomos; as células vegetais também contêm plastídeos, como cloroplastos. Cada organela contém um conjunto distinto de proteínas responsáveis pela mediação de suas funções exclusivas. Cada proteína organelar recém-sintetizada deve encontrar seu caminho a partir de um ribossomo no citosol, onde a proteína é sintetizada, até a organela onde exercerá sua função. A proteína segue uma via específica, guiada por sinais de endereçamento em sua sequência de aminoácidos, que funcionam como sequências-sinal, ou regiões- sinal. Sinais de endereçamento são reconhecidos por receptores de endereçamento complementares que entregam a proteína à organela-alvo apropriada. As proteínas com função citosólica não contêm sinais de endereçamento e permanecem no citosol após serem sintetizadas. Durante a divisão celular, as organelas como o RE e as mitocôndrias são distribuídas intactas a cada célula-filha. Essas organelas contêm informações necessárias a sua montagem, e então não podem ser feitas de novo O envelope nuclear consiste em uma membrana nuclear interna e uma externa. A membrana externa é contínua com a membrana do RE, e o espaço entre ela e a membrana interna é contínuo com o lúmen do RE. As moléculas de RNA, que são sintetizadas no núcleo, e as subunidades ribossomais, que nele são montadas, são exportadas ao citosol; em contraste, todas as proteínas com função no núcleo são sintetizadas no citosol e então importadas. O extenso tráfego de materiais entre o núcleo e o citosol ocorre através dos complexos de poro nuclear (NPCs), os quais constituem uma passagem direta pelo envelope nuclear. Pequenas moléculas se difundem passivamente através dos NPCs, mas grandes macromoléculas são ativamente transportadas. As proteínas contendo sinais de localização nuclear são ativamente transportadas para dentro pelos NPCs, enquanto as moléculas de RNA e as subunidades ribossomais recém-sintetizadas contêm sinais de exportação nuclear que direcionam seu transporte ativo para fora, por meio de NPCs. Algumas proteínas, incluindo os receptores de importação e de exportação nuclear, trafegam continuamente entre o citosol e o núcleo. A Ran-GTPase confere energia livre e direcionalidade para o transporte nuclear. Células regulam o transporte de proteínas nucleares e moléculas de RNA pelos NPCs controlando o acesso dessas moléculas à maquinaria de transporte. Como os sinais de localização nuclear não são removidos, as proteínas nucleares podem ser repetidamente importadas, como é necessário toda vez que o núcleo se reorganiza após a mitose. Embora as mitocôndrias e os cloroplastos tenham seus próprios sistemas genéticos, eles produzem somente uma pequena porção de suas proteínas. As duas organelas importam do citosol a maioria das suas proteínas utilizando mecanismos semelhantes. Em ambos os casos, as proteínas são importadas no estado desenovelado através de ambas as membranas externa e interna simultaneamente para o espaço da matriz ou estroma. A hidrólise de ATP e um gradiente eletroquímico de H através da membrana interna dirigem a translocação para a mitocôndria, enquanto a translocação em cloroplastos é dirigida somente pela hidrólise de GTP e de ATP. As proteínas chaperonas da família Hsp70 citosólica mantêm as proteínas precursoras em um estado desenovelado, e um segundo conjunto de proteínas Hsp70 no espaço da matriz ou no estroma puxa a cadeia polipeptídica importada para a organela. Somente as proteínas que contêm uma sequência-sinal específica são translocadas. A sequência-sinal geralmente está localizada na região N-terminal e é clivada após ser importada ou internalizada e retida. Os transportes para a membrana interna algumas vezes usam uma segunda sequência-sinal hidrofóbica que é revelada quando a primeira sequência-sinal é removida. Em cloroplastos, a importação do estroma para o tilacoide pode ocorrer por várias vias, diferindo-se pelas chaperonas e pela fonte de energia usadas. Peroxissomos são especializados em promover reações de oxidação usando oxigênio molecular. Eles geram peróxido de hidrogênio, que é empregado em reações oxidativas – e contém catalases para destruir o excesso. Como mitocôndrias e plastídeos, os peroxissomos são organelas autorreplicativas. Pelo fato de não conterem DNA ou ribossomos, portanto, toda sua proteína é codificada no núcleo da célula. Algumas dessas proteínas são transportadas para os peroxissomos por meio do RE, mas a maioria é sintetizada no citosol. Uma sequência específica de três aminoácidos próxima à região C-terminal de muitas proteínas citosólicas funciona como um sinal de importação peroxissomal. O mecanismo de importação de proteínas difere daquele de mitocôndrias e cloroplastos, no qual mesmo proteínas oligoméricas são importadas do citosol sem estarem desenoveladas. A extensa rede do RE serve como uma fábrica para a produção de quase todos os lipídeos das células. Além disso, a maior porção da síntese de proteínas celulares ocorre na superfície citosólica do RE: todas as proteínas destinadas à secreção e todas aquelas destinadas ao próprio RE, o aparelho de Golgi, os lisossomos, os endossomos e a membrana plasmática são importadas, primeiramente, do citosol para o RE. No lúmen do RE, as proteínas enovelam-se e oligomerizam-se; ligações dissulfeto são formadas, e oligossacarídeos N-ligados são adicionados. A glicosilação N-ligada é utilizada para indicar o grau do enovelamento proteico, de tal modo que as proteínas deixam o RE somente quando estão adequadamente enoveladas. As proteínas que se enovelam ou oligomerizam corretamente são transportadas de volta ao citosol, onde são desglicosiladas, ubiquitinadase degradadas em proteossomos. Se as proteínas mal-enoveladas acumulam-se extensivamente no RE, elas desencadeiam uma resposta de proteína desenovelada, que ativa genes apropriados no núcleo, para auxiliar o RE a contornar o problema. Somente as proteínas que portam uma sequência-sinal especial do RE são importadas para ele. A sequência-sinal é reconhecida por uma partícula de reconhecimento de sinalização (SRP), que liga a cadeia polipeptídica crescente e um ribossomo e os direciona a uma proteína receptora na superfície citosólica da membrana do RE rugoso. Essa ligação à membrana do RE inicia o processo de transporte por forçar uma alça da cadeia polipeptídica através da membrana do RE, pelo poro hidrofílico, em uma proteína translocadora transmembrana. As proteínas solúveis – destinadas ao lúmen do RE para secreção ou transferência ao lúmen de outras organelas – passam completamente para o lúmen do RE. As proteínas transmembrana destinadas ao RE ou a outras membranas celulares são transportadas parcialmente através da membrana do RE e permanecem ancoradas lá por uma ou mais regiões de hélice em sua cadeia polipeptídica que atravessam a membrana. Essas porções hidrofóbicas da proteína podem atuar como sinais de início ou de parada da transferência durante o processo de translocamento. Quando um polipeptídeo contém múltiplos sinais alternantes de início e de parada da transferência, ele passará múltiplas vezes para trás e para a frente através da bicamada como uma proteína transmembrana de múltiplas passagens. A assimetria da inserção da proteína e da glicosilação no RE estabelece a lateralidade das membranas de todas as outras organelas que o RE supre com proteínas de membrana. TESTE SEU CONHECIMENTO Quais afirmações estão corretas? Justifique. 12-1. Assim como o lúmen do RE, o interior do núcleo é topologicamente equivalente ao exterior celular. FALSA: as proteínas presentes na membrana plasmática são sintetizadas no RE e chegam até ela por vesículas composta de uma bicamada lipídica muito semelhante a membrana plasmática. Essas vesículas fusionam na membrana plasmática, expondo seu interior para o lado externo da célula. Dessa forma podemos dizer que que a topografia do lúmen do RE é semelhante ao exterior da célula. Porém, o núcleo é circundado pelo envelope nuclear, que é formado por uma dupla membrana e por poros nucleares, que atravessam esse envelope e permitem a passagem íons e pequenas moléculas. 12-2 Ribossomos ligados à membrana ou livres, que são estrutural e funcionalmente idênticos, diferem apenas em proteínas sintetizadas em um determinado momento. VERDADEIRA 12-3 Para evitar a inevitável aglomeração que poderia ocorrer se um tráfego de duas vias passasse em um único poro, complexos do poro nuclear especializados fazem a mediação da importação, enquanto outros fazem a mediação da exportação. FALSA: os poros nucleares fazem o trafico de proteínas em ambas a direções, ou seja, fazem tanto mediação de importação como de exportação. A formas como eles evitam a possível colisão e aglomerações de proteínas ainda não estão esclarecidas. 12-4 Peroxissomos são encontrados em apenas poucos tipos especializados de células eucarióticas. FALSA: Os peroxissomos são organelas caracterizadas pela presença de diversas enzimas envolvidas em reações metabólicas celulares. Destaca-se seu importante papel na detoxificação celular, desempenhado por enzimas de catalase. Essas enzimas atuam na degradação do peroxido de hidrogênio (H2O2), que é uma substancia altamente toxica para célula. Com essa importância ele é essencial a todas as células. 12-5 Em proteínas transmembrana de múltiplas passagens, segmentos transmembrana ímpares (contando da região N-terminal) agem como sinais de início da transferência e os segmentos pares agem como sinais de parada da transferência. FALSA: As proteínas de múltiplas passagens podem apresentar região N-Terminal situado no lado citosolico ou no lado do lúmen. Essa orientação depende da distribuição dos aminoácidos carregados nas regiões sinais. Cap 12 O transporte dirigido e seletivo de componentes de membranas específicas de um compartimento de uma célula eucariótica para outro mantém as diferenças entre estes compartimentos. As vesículas de transporte, que podem ser esféricas, tubulares, ou de formas irregulares, brotam a partir de regiões revestidas especiais da membrana doadora. A montagem do revestimento auxilia a coletar membranas específicas e moléculas-carga solúveis para o transporte e para a formação da vesícula. Existem vários tipos de vesículas revestidas. As melhor caracterizadas são aquelas revestidas de clatrina, as quais medeiam o transporte a partir da membrana plasmática e da rede trans de Golgi, e as revestidas de COPI e COPII, as quais medeiam o transporte entre as cisternas de Golgi e entre o RE e o aparelho de Golgi. Nas vesículas revestidas de clatrina, as proteínas adaptadoras ligam a clatrina à membrana da vesícula e também aprisionam moléculas específicas de carga para empacotamento dentro da vesícula. O revestimento é rapidamente removido após o brotamento, o que é necessário para a vesícula fundir-se a sua membrana-alvo apropriada. A síntese local de fosfoinositídeos cria sítios de ligação que desencadeiam a montagem do revestimento e o brotamento da vesícula. Além disso, as GTPases monoméricas auxiliam a regular várias das etapas do transporte vesicular, incluindo o brotamento de vesículas e a ancoragem. As GTPases de recrutamento de revestimento, incluindo Sar1 e as proteínas Arf, regulam a montagem e a desmontagem do revestimento. Uma grande família de proteínas Rab funciona como GTPases de direcionamento de vesículas. As proteínas Rab são recrutadas às vesículas de transporte e membranas-nalvo. A montagem e desmontagem das proteínas Rab e seus efetores, em domínios de membrana especializados, são controladas dinamicamente pela ligação e hidrólise de GTP. Proteínas Rab ativas recrutam efetores de Rab, como as proteínas motoras, as quais transportam as vesículas sobre filamentos de actina ou microtúbulos, e as proteínas filamentosas de apresamento, as quais ajudam a garantir que as vesículas entreguem seus conteúdos apenas ao compartimento delimitado por membrana correto. As proteínas complementares v-SNARE, no transporte de vesículas, e as t-SNARE, na membrana- alvo, formam complexos trans-SNAREs estáveis, o que força as duas membranasem aposição íntima, de forma que suas bicamadas lipídicas possam fusionar-se. As proteínas corretamente enoveladas e montadas no RE são empacotadas em vesículas revestidas de COPII que se destacam da membrana do RE. Imediatamente após, o revestimento é removido, e as vesículas fundem-se umas às outras para formar agrupamentos tubulares de vesículas. Os agrupamentos então se movem sobre linhas de microtúbulos para o aparelho de Golgi, onde se fusionam uns aos outros para formar a rede cis de Golgi. Qualquer proteína residente no RE que escape é devolvida ao RE a partir dos agrupamentos tubulares de vesículas e do aparelho de Golgi pelo transporte retrógrado em vesículas revestidas de COPI. O aparelho de Golgi, diferentemente do RE, contém muitos açúcares-nucleotídeos, os quais são utilizados por várias enzimas glicosil-transferases para realizar reações de glicosilação sobre moléculas de lipídeos e de proteínas à medida que estas passam através do aparelho de Golgi. As manoses dos oligossacarídeos N-ligados que são adicionados às proteínas no RE são, frequentemente, removidas no início e, sequencialmente, outros açúcares são adicionados. Além disso, o aparelho deGolgi é o local no qual ocorre a glicosilação O-ligada e onde as cadeias de glicosaminoglicanos são adicionadas a proteínas-núcleo para formar proteoglicanos. A sulfatação de açúcares em proteoglicanos e de tirosinas selecionadas de proteínas também ocorre em um compartimento tardio do Golgi. O aparelho de Golgi distribui as várias proteínas e os lipídeos que recebe do RE e, então, os distribui para a membrana plasmática, os lisossomos e as vesículas secretoras. Ele é uma estrutura polarizada que consiste em uma pilha ou mais de cisternas em forma de discos, cada pilha organizada como uma série de pelo menos três compartimentos funcionalmente distintos, denominados de cisternas cis, medial e trans. As cisternas cis e trans são conectadas a estações especiais de seleção, chamadas de rede cis de Golgi e rede trans de Golgi, respectivamente. As proteínas e os lipídeos movem-se através das pilhas de Golgi em uma direção de cis para trans. Esse movimento deve ocorrer por transporte vesicular, pela maturação progressiva das cisternas cis que migram continuamente através das pilhas, ou, mais provavelmente, por uma combinação dos dois mecanismos. Acredita-se que as enzimas que funcionam em cada região particular das pilhas sejam ali mantidas pelo contínuo transporte vesicular retrógrado, a partir de cisternas mais distantes. As novas proteínas concluídas terminam na rede trans de Golgi, a qual as empacota em vesículas de transporte para despachá-las a seus destinos específicos na célula. Os lisossomos são especializados na digestão intracelular de macromoléculas. Eles contêm proteínas de membrana únicas e uma ampla variedade de enzimas hidrolíticas que melhor operam em pH 5, o pH interno dos lisossomos. Este pH baixo é mantido por uma bomba de H dirigida por ATP da membrana lisossômica. As proteínas lisossômicas recém-sintetizadas são transferidas para o lúmen do RE, transportadas através do aparelho de Golgi e, então, levadas da rede trans de Golgi para os endossomos tardios por meio de vesículas de transporte revestidas de clatrina. As hidrolases lisossômicas contêm oligossacarídeos N-ligados que são covalentemente modificados de uma maneira única na rede cis de Golgi, de forma que os resíduos de manose sejam fosforilados. Os grupos de manose-6-fosfato (M6P) são reconhecidos por uma proteína receptora deM6P na rede trans de Golgi, a qual segrega as hidrolases e auxilia a empacotá-las em vesículas de transporte em brotamento para entregar os seus conteúdos aos endossomos tardios (as organelas que irão maturar em lisossomos). Os receptores de M6P navegam de um lado para outro entre a rede trans de Golgi e esses endossomos. O baixo pH dos endossomos tardios dissocia as hidrolases lisossômicas desses receptores, tornando unidirecional o transporte delas. Um sistema de transporte à parte utiliza vesículas de transporte revestidas de clatrina para entregar proteínas de membrana residentes nos lisossomos provenientes da rede trans de Golgi. As células ingerem fluidos, moléculas e partículas por endocitose, pela qual as regiões localizadas da membrana plasmática invaginam-se e destacam-se para formar vesículas endocíticas. Muitas das moléculas e das partículas endocitadas terminam em lisossomos, onde serão degradadas. A endocitose ocorre constitutivamente, ou como uma resposta desencadeada por sinais extracelulares. A endocitose é tão extensa em muitas células que uma grande fração da membrana plasmática é internalizada a cada hora. As células permanecem com o mesmo tamanho porque a maior parte dos componentes da membrana plasmática (proteínas e lipídeos) que é endocitada é continuamente devolvida para a superfície celular por exocitose. Este ciclo endocítico-exocítico de grande escala é mediado principalmente por fossas e por vesículas revestidas de clatrina. Muitos receptores de superfície celular que ligam macromoléculas extracelulares específicas são marcados com ubiquitina, a qual os guia até as fossas revestidas de clatrina. Como resultado, eles e seus ligantes são internalizados eficientemente em vesículas revestidas de clatrina, um processo chamado de endocitose mediada por receptores. As vesículas endocíticas revestidas rapidamente perdem seus revestimentos de clatrina e fusionam-se com endossomos iniciais. A maioria dos ligantes dissocia-se dos seus receptores no ambiente ácido do endossomo e, fatalmente, termina nos lisossomos, enquanto a maior parte dos receptores é reciclada por meio das vesículas de transporte de volta para a superfície celular para reutilização. Os complexos receptor-ligante, porém, podem seguir outras vias a partir do compartimento endossômico. Em alguns casos, tanto o receptor como o seu ligante terminam sendo degradados nos lisossomos, resultando em uma regulação negativa do receptor; nesses casos, os receptores marcados com ubiquitina recrutam vários complexos ESCRT, os quais guiam a invaginação e o destacamento das vesículas de membrana endossômica para formar os corpos multivesiculares. Em outros casos, ambos são transferidos para um domínio diferente da membrana plasmática e, consequentemente, o ligante é liberado por exocitose em uma superfície da célula diferente daquela de onde ele se originou, um processo chamado de transcitose. A via de transcitose inclui endossomos de reciclagem, onde as proteínas endocitadas da membrana plasmática podem ser estocadas até que sejam necessárias. As células podem secretar proteínas por exocitose de maneira constitutiva ou regulada. Enquanto as vias reguladas operam somente em células secretoras especializadas, a via secretora constitutiva opera em todas as células eucarióticas, sendo caracterizada por um contínuo transporte vesicular da TGN para a membrana plasmática. Nas vias reguladas, as moléculas são estocadas tanto em vesículas secretoras como em vesículas sinápticas, as quais não se fundem à membrana plasmática para liberar os seus conteúdos até que um sinal apropriado seja recebido. As vesículas secretoras contendo proteínas para secreção brotam da rede trans de Golgi. As proteínas secretoras que elas contêm tornam-se concentradas durante a formação e a maturação das vesículas secretoras. As vesículas sinápticas, confinadas às células nervosas e a algumas células endócrinas, formam-se a partir de vesículas endocíticas e de endossomos e são responsáveis pela secreção regulada de pequenas moléculas neurotransmissoras. As proteínas são entregues da TGN para a membrana plasmática pela via constitutiva a menos que sejam desviadas para outras vias ou retidas no aparelho de Golgi. Em células polarizadas, asvias de transporte da TGN para a membrana plasmática operam seletivamente para assegurar que diferentes conjuntos de proteínas de membrana, proteínas secretadas e lipídeos sejam entregues a diferentes domínios da membrana plasmática. TESTE SEU CONHECIMENTO Quais afirmativas estão corretas? Justifique. 13-1 Em todos os eventos envolvendo fusão de uma vesícula à membrana-alvo, a lâmina citosólica da vesícula e as bicamadas-alvo sempre fundem-se juntas, como o fazem as lâminas que não estão em contato com o citosol. VERDADEIRA 13-2 Existe uma exigência rigorosa para a saída de uma proteína do RE: ela deve estar conformada corretamente. VERDADEIRA 13-3 Todas as glicoproteínas e glicolipídeos das membranas intracelulares possuem suas cadeias de oligossacarídeos voltadas para o lúmen, e todas aquelas da membrana plasmática possuem suas cadeias de oligossacarídeos voltadas para o exterior celular. VERDADEIRA 13-4 Durante a transcitose, as vesículas que se formam a partir de fossas revestidas na superfície apicalfundem-se com a membrana plasmática da superfície basolateral e, dessa forma, transportam moléculas através do epitélio. FALSA: Sabendo que as células epiteliais são polarizadas e apresentam diferentes domínios de membranas. A transferências de material entres esses domínios ocorre através da transcitose. A transcitose é um processo que envolve a endocitose e exocitose e é responsável pela transferência de macromoléculas de um espaço extracelular para o outro podendo ocorrer em qualquer direção da membrana.
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