RM4 O RIM resumo de Milena

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Capítulo 20: O RIM
Robbins, 8ª. 914-963.
	A maioria das doenças glomerulares é mediada imunologicamente, enquanto que os distúrbios tubulares e intersticiais são frequentemente causados por agentes tóxicos ou infecciosos. Apesar disso, alguns agentes afetam mais do que uma estrutura. Além disso, a interdependência anatômica e funcional dos componentes do rim implica que o dano a um quase sempre afeta secundariamente os outros.
Manifestações Clínicas das Doenças Renais
	As manifestações clínicas das doenças renais podem ser agrupadas em síndromes razoavelmente bem definidas. Antes de listarmos as síndromes, alguns termos devem ser esclarecidos. 
Azotemia: elevação dos níveis do nitrogênio da ureia sanguínea (NUS) e da creatinina, e está amplamente relacionada com uma taxa de filtração glomerular (TFG) diminuída. A azotemia é consequência de muitos distúrbios renais, mas também surge de distúrbios extrarrenais. A azotemia pré-renal é encontrada quando há hipoperfusão dos rins (p. ex., hemorragia, choque, depleção de volume e insuficiência cardíaca congestiva) que prejudica a função renal na ausência de danos parenquimais. A azotemia pós-renal é vista quando o fluxo urinário está obstruído além do nível do rim. A liberação da obstrução é seguida pela correção da azotemia. 
Quando a azotemia se torna associada a uma constelação de sinais e sintomas clínicos e anormalidades bioquímicas, é chamada de uremia. A uremia é caracterizada não somente pela falência da função excretora renal, mas também por grande número de alterações metabólicas e endócrinas que resultam de danos renais. Os pacientes urêmicos frequentemente manifestam um envolvimento secundário do sistema gastrointestinal (p. ex., gastroenterite urêmica), de nervos periféricos (p. ex., neuropatia periférica) e do coração (p. ex., pericardite fibrinosa urêmica). 
Podemos agora nos concentrar em uma breve descrição das apresentações clínicas da doença renal: 
Síndrome nefrítica: é decorrente de uma doença glomerular e é dominada por um início agudo de uma hematúria geralmente muito visível (células sanguíneas vermelhas na urina), proteinúria branda a moderada e hipertensão; esta é a apresentação clássica da glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda. 
Glomerulonefrite rapidamente progressiva: é caracterizada como uma síndrome nefrítica com declínio rápido (desde horas até dias) na TFG.
Síndrome nefrótica: também devida à doença glomerular, é caracterizada por uma proteinúria intensa (> 3,5 g/dia), hipoalbuminemia, edema grave, hiperlipidemia e lipidúria (lipídios na urina). 
Hematúria ou proteinúria assintomática: ou a combinação destas duas, é geralmente uma manifestação de anormalidades glomerulares suaves a brandas. 
Insuficiência renal aguda: é dominada por oligúria ou anúria (fluxo de urina reduzido ou ausente) e início recente de azotemia. Pode resultar de injúrias glomerulares, intersticiais ou vasculares ou de injúrias tubulares agudas. 
Insuficiência renal crônica: caracterizada por sintomas e sinais prolongados de uremia, é o resultado final de todas as doenças parenquimais renais crônicas. 
Os defeitos tubulares renais são dominados por poliúria (formação excessiva de urina), noctúria e distúrbios eletrolíticos (p. ex., acidose metabólica). Estes são o resultado de doenças que afetam diretamente a estrutura tubular (p. ex., doenças cística medular) ou que causam defeitos em funções tubulares específicas. As últimas podem ser herdadas (p. ex., diabetes nefrogênico familiar, cistinúria, acidose tubular renal) ou adquiridas (p. ex., nefropatia por chumbo). 
A infecção do trato urinário é caracterizada por bacteriúria e piúria (bactéria e leucócitos na urina). A infecção pode ser sintomática ou assintomática e pode afetar o rim (pielonefrite) ou a bexiga (cistite).
A nefrolitíase (pedras renais) é manifestada por espasmos graves de dor (cólica renal) e hematúria, frequentemente com formação de pedras recorrente. 
A obstrução do trato urinário e os tumores renais têm manifestações clínicas variadas baseadas na localização anatômica específica e na natureza da lesão.
Insuficiência Renal. A insuficiência renal aguda é uma deterioração rápida e frequentemente reversível da função renal e será discutida na seção “Injúria Renal Aguda (Necrose Tubular Aguda)”.
IR Crônica é o resultado final de uma variedade de doenças renais e a principal causa de morte da doença renal. 
Embora as exceções sejam abundantes, a evolução da função renal normal para a insuficiência renal crônica sintomática progride amplamente através de uma série de quatro estágios que se incorporam a outro.
1. Na reserva renal diminuída a TFG é cerca de 50% da normal. Os valores séricos de NUS e de creatinina são normais e os pacientes são assintomáticos. No entanto, eles são mais suscetíveis de desenvolver azotemia com um insulto renal adicional.
2. Na insuficiência renal a TFG é 20% a 50% da normal. A azotemia aparece geralmente associada com anemia e hipertensão. A poliúria e a noctúria podem ocorrer como resultado da capacidade de concentração diminuída. O estresse súbito (p. ex., com nefrotoxinas) pode precipitar a uremia.
3. Na insuficiência renal crônica a TFG é menos de 20% a 25% da normal. Os rins não podem regular o volume e a composição de solutos, e os pacientes desenvolvem edema, acidose metabólica e hipercalemia. A uremia aparente pode ser seguida por complicações neurológicas, gastrointestinais e cardiovasculares.
4. Na doença renal em estágio terminal a TFG é menos de 5% da normal; este é o estágio terminal da uremia. Classificações clínicas recentes da doença renal crônica, adotadas em parte para estratificar melhor os pacientes nos processos clínicos, aderem a este esquema de injúria progressiva, mas dividem os pacientes em cinco classes baseadas nos níveis da TFG. 
Os detalhes da fisiopatologia da insuficiência renal crônica estão além do escopo deste livro e são bem discutidos em vários textos de nefrologia. A Tabela 20-1 (abaixo) lista as principais anormalidades sistêmicas na insuficiência renal crônica.
Doenças Glomerulares
As doenças glomerulares constituem alguns dos principais problemas na nefrologia; de fato, a glomerulonefrite crônica é uma das causas mais comuns de doenças renais crônicas em humanos. Os glomérulos podem ser danificados por uma variedade de fatores e no curso de diversas doenças sistêmicas. As primárias são distúrbios nos quais o rim é o único órgão ou o órgão predominante envolvido. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	As manifestações clínicas da doença glomerular estão agrupadas em cinco síndromes glomerulares principais resumidas na Tabela 20-3. Tanto as glomerulopatias primárias quanto as doenças sistêmicas que afetam o glomérulo podem resultar nestas síndromes. 
	
	O glomérulo consiste de uma rede anastomosada de capilares revestida por um endotélio fenestrado envolvido por duas camadas de epitélio (Fig. 20-1). O epitélio visceral é incorporado à parede capilar tornando-se parte intrínseca desta, separado das células endoteliais por uma membrana basal. O epitélio parietal, situado na cápsula de Bowman, reveste o espaço urinário, e a cavidade na qual o filtrado do plasma é coletado primeiro. 
	A parede capilar glomerular é a membrana filtrante e consiste das seguintes estruturas: 
1. Uma camada de células endoteliais fenestradas. 
2. Uma membrana basal glomerular (MBG) com uma espessa camada central eletrondensa, a lâmina densa, e camadas periféricas finas eletronlucidas, a lâmina rara interna e a lâmina rara externa. A MBG consiste de colágeno (principalmente tipo IV), laminina, proteoglicanos polianiônicos (principalmente heparan sulfato), fibronectina, entactina e diversas outras glicoproteínas. 
3. As células epiteliais viscerais (podócitos) são estruturalmente complexas possuindo processos interdigitantes embebidos e aderidos na lâmina rara externa da membrana basal. Os processos pediculares adjacentes (pedicelos) são separados por fendas de filtração. 
4. O tufo glomerular inteiro é sustentadopor células mesangiais localizadas entre os capilares. Uma matriz mesangial semelhante à membrana basal forma uma malha através da qual as células mesangiais são centradas. Estas células, de origem mesenquimal, são contráteis, fagocíticas e capazes de proliferar, de depositar tanto a matriz quanto o colágeno e de secretar diversos mediadores biologicamente ativos. Biologicamente, elas estão mais relacionadas às células musculares lisas e aos pericitos vasculares.
	As principais características da filtração glomerular normal são uma permeabilidade extraordinariamente alta à água e a pequenos solutos, devido à natureza altamente fenestrada do endotélio, e uma impermeabilidade a proteínas, como moléculas do tamanho da albumina ou maiores. A última propriedade da barreira de filtração glomerular permite uma discriminação entre várias moléculas proteicas, dependendo de seu tamanho (quanto maior, menos permeável) e carga (quanto mais catiônica, mais permeável). Esta função de barreira dependente do tamanho e da carga é dada pela estrutura complexa da parede capilar, pela estrutura colagenosa porosa e carregada da MBG, e as muitas partes aniônicas presentes na parede, incluindo os proteoglicanos acídicos da MBG e as sialoglicoproteínas dos revestimentos epitelial e endotelial (também chamados de glicocálice). A restrição dependente de carga é importante na exclusão virtualmente completa da albumina do filtrado, porque a albumina é uma molécula aniônica.
	A célula epitelial visceral, também conhecida como podócito, é importante para a manutenção da função de barreira glomerular; seu diafragma fenestrado apresenta uma barreira de difusão distal tamanho-seletiva para a filtração de proteínas, e é o tipo celular fortemente responsável pela síntese dos componentes da MBG. As proteínas localizadas no diafragma fenestrado controlam a permeabilidade glomerular. A importância destas proteínas na manutenção da permeabilidade glomerular é demonstrada pela observação de que as mutações nos genes que as codificam dão origem à síndrome nefrótica (discutida posteriormente). Isto resulta em uma apreciação renovada da importância do diafragma fenestrado na função de barreira glomerular e sua contribuição para o vazamento de proteínas nos estados de doença.
ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS
	Vários tipos de glomerulopatias são caracterizados por uma ou mais das quatro reações teciduais básicas. 
	Hipercelularidade. Algumas doenças inflamatórias do glomérulo são caracterizadas por um aumento no número de células nos tufos glomerulares. Esta hipercelularidade é caracterizada por uma ou mais combinações do seguinte:
Proliferação celular de células mesangiais e endoteliais.
Infiltrações leucocíticas consistindo de neutrófilos, monócitos e, em algumas doenças, linfócitos.
Formação de crescentes. Estes acúmulos de células compostos de células epiteliais parietais proliferativas e leucócitos infiltrativos. A proliferação de células epiteliais que caracteriza a formação crescente ocorre após injúria imunológica/inflamatória. A fibrina, que extravasa para o espaço urinário, frequentemente através de rupturas na membrana basal, foi considerada por muito tempo como sendo a molécula que evoca a resposta crescente. Em apoio a isto, a fibrina pode ser demonstrada imuno-histoquimicamente nos tufos glomerulares e espaços urinários dos glomérulos que contêm crescentes. Outras moléculas implicadas na formação crescente e no recrutamento de leucócitos nos crescentes incluem pró-coagulantes como o fator tecidual e citocinas como interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF) e interferon-γ. 
	
	Espessamento da Membrana Basal. Por microscopia óptica, esta mudança aparece como um espessamento das paredes capilares, mais bem observado nos cortes corados pelo ácido periódico de Schiff (PAS). Por microscopia eletrônica, este espessamento toma uma das duas formas: 
Deposição de material amorfo eletrondenso, mais frequentemente complexos imunológicos, no lado endotelial ou epitelial da membrana basal ou dentro da própria MBG. Fibrina, amiloide, crioglobulinas e proteínas fibrilares anormais também podem se depositar na MBG. 
Espessamento da membrana basal devido à síntese aumentada de seus componentes proteicos, como ocorre na glomerulosclerose diabética.
	Hialinose e Esclerose. A hialinose, como aplicada para o glomérulo, denota o acúmulo de um material que é homogêneo e eosinofílico por microscopia óptica. Por microscopia eletrônica a hialina é extracelular e amorfa. Ela é composta de proteínas plasmáticas que passaram da circulação para as estruturas glomerulares. Quando extensiva, esta alteração contribui para a obliteração dos lumens capilares do tufo glomerular. A hialinose é geralmente consequência de injúria endotelial ou da parede capilar sendo geralmente o resultado final de várias formas de danos glomerulares. Esta é uma característica comum da glomerulosclerose segmentar focal. 
	A esclerose é caracterizada por acúmulos de matriz colagenosa extracelular, tanto confinadas a áreas mesangiais, como é frequentemente o caso da glomerulosclerose diabética, quanto envolvendo as alças capilares, ou ambos. O processo esclerosante também pode resultar em obliteração de alguns ou todos os lumens capilares em glomérulos afetados, o que por sua vez pode resultar na formação de adesões fibrosas entre as porções escleróticas dos glomérulos e o epitélio parietal próximo e as cápsulas de Bowman. 
	Como muitas das glomerulopatias primárias são de causa desconhecida, são frequentemente classificadas por suas histologias. As alterações histológicas podem ser subsequentemente divididas pela sua distribuição em difusas, envolvendo todos os glomérulos; globais, envolvendo o glomérulo inteiro; focais, envolvendo somente uma proporção dos glomérulos; segmental, envolvendo uma parte de cada glomérulo; e alça capilar ou mesangial, afetando predominantemente regiões capilares ou mesangiais. Estes termos são algumas vezes anexos das classificações histológicas.
PATOGENIA DA LESÃO GLOMERULAR
	Embora pouco se saiba sobre os agentes etiológicos e os eventos disparadores, está claro que mecanismos imunológicos participam da maioria das formas de glomerulopatias primárias e de muitos dos distúrbios glomerulares secundários. 
	Duas formas de injúria associadas a anticorpos foram estabelecidas: (1) injúria por anticorpos que reagem in situ dentro do glomérulo, se ligando a antígenos glomerulares (intrínsecos) fixados insolúveis ou a moléculas plantadas no glomérulo, e (2) injúrias que resultam da deposição de complexos antígeno-anticorpo circulantes no glomérulo. Além disso, existem evidências experimentais de que os anticorpos citotóxicos direcionados contra os componentes da célula glomerular podem causar injúria glomerular. Estas vias não são mutuamente exclusivas, e em humanos, todas podem contribuir para a injúria.
Deposição de Complexos Imunológicos Envolvendo Antígenos Renais Intrínsecos e In Situ
	Nestas formas de injúria, os anticorpos reagem diretamente com antígenos teciduais intrínsecos, ou antígenos “plantados” no glomérulo a partir da circulação. Os modelos experimentais melhor estabelecidos para a injúria glomerular mediada por anticorpos antiglomerulares, para os quais há contrapartidas na doença humana, são a glomerulonefrite induzida por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG) e a nefrite de Heymann. 
Nefrite de Heymann
	Na microscopia eletrônica a glomerulopatia é caracterizada pela presença de numerosos depósitos eletrondensos e distintos (compostos principalmente de reagentes imunológicos) juntamente com o aspecto subepitelial de membrana basal. O padrão de deposição imunológica por microscopia de imunofluorescência é mais granular do que linear. Este tipo de doença resulta amplamente da reação do anticorpo com o complexo antigênico localizado na superfície basal das células epiteliais viscerais e da reação cruzada com o antígeno da borda em escova. A ligação dos anticorpos à membrana das células epiteliaisglomerulares é seguida pela ativação do complemento e da liberação dos agregados imunológicos da superfície celular para formar os característicos depósitos subepiteliais.
	Em humanos, a doença induzida por anticorpos anti-MBG e a nefropatia membranosa são doenças autoimunes, causadas por anticorpos contra componentes teciduais endógenos. O que dispara estes autoanticorpos não está claro. 
Anticorpos contra Antígenos Plantados
	Os anticorpos podem reagir in situ com antígenos que normalmente não estão presentes no glomérulo, mas que são “plantados” lá. Há um suporte experimental crescente para tal mecanismo de glomerulonefrite. Estes antígenos podem se localizar no rim pela interação com vários componentes intrínsecos do glomérulo. Os antígenos plantados incluem moléculas catiônicas que se ligam a componentes aniônicos do glomérulo; DNA, nucleossomos e outras proteínas nucleares, que têm uma afinidade por componentes da MBG; produtos bacterianos; grandes agregados proteicos (p. ex., agregados de imunoglobulinas, que se depositam no mesângio por causa de seu tamanho); e os próprios complexos imunológicos, já que continuam a ter sítios reativos para interações posteriores com anticorpos livres, antígenos livres ou complemento. Não há carência de outros possíveis antígenos plantados, inclusive produtos virais, bacterianos e parasíticos e drogas. Anticorpos que se ligam à maioria destes antígenos plantados induzem a um padrão discreto de deposição de Ig detectado como uma coloração granular por microscopia de imunofluorescência, similar ao padrão encontrado na nefrite dos complexos imunológicos circulantes. 
Glomerulonefrite Induzida por Anticorpos Anti-MBG
	Neste tipo de injúria os anticorpos são direcionados contra antígenos fixados intrínsecos que são componentes normais da própria MBG. Os anticorpos injetados se ligam ao longo de todo o comprimento da MBG, resultando em um padrão linear difuso de coloração para os anticorpos por técnicas imunofluorescentes. Este padrão contrasta com o padrão granular encrespado da coloração imunofluorescente vista em outros modelos in situ, como o modelo de Heymann de glomerulopatia membranosa, ou após a deposição dos complexos imunológicos circulantes. 
	Frequentemente, os anticorpos anti-MBG reagem cruzadamente com outras membranas basais, especialmente aquelas dos alvéolos pulmonares, resultando em lesões simultâneas nos pulmões e nos rins (Síndrome de Goodpasture). A glomerulonefrite induzida por anticorpos anti-MBG é responsável por menos de 5% dos casos de glomerunefrite humana. A maioria dos casos de glomerulonefrite induzida por anticorpos anti-MBG é caracterizada por graves danos glomerulares crescentes e pela síndrome clínica da glomerulonefrite rapidamente progressiva.
Glomerulonefrite por Complexos Imunológicos Circulantes
	Neste tipo de nefrite, a injúria glomerular é causada pelo aprisionamento dos complexos antígeno-anticorpo circulante nos glomérulos. Os anticorpos não possuem especificidade imunológica para constituintes glomerulares e os complexos se localizam dentro dos glomérulos por causa de suas propriedades fisicoquimicas e dos fatores hemodinâmicos peculiares ao glomérulo. 
	Os antígenos que induzem à formação dos complexos imunológicos circulantes podem ser de origem endógena, como na glomerulonefrite associada a LES, ou podem ser exógenos, como é provável na glomerulonefrite que ocorre em consequência de certas infecções. Os antígenos microbianos que estão implicados incluem produtos bacterianos (estreptococos), o antígeno de superfície do vírus da hepatite B, os antígenos do vírus da hepatite C e os antígenos do Treponema pallidum, Plasmodium falciparum e diversos vírus. Alguns antígenos tumorais também são conhecidos por causar nefrite mediada por complexo imunológico. 
	Qualquer que seja o antígeno, os complexos antígeno-anticorpo são formados na circulação e aprisionados no glomérulo, onde produzem injúrias. As lesões glomerulares geralmente exibem uma infiltração leucocítica e uma proliferação de células mesangiais e células endoteliais. A microscopia eletrônica revela os complexos imunológicos como depósitos eletrondensos que se localizam no mesângio, entre as células endoteliais e a MBG (depósitos subendoteliais), ou entre a superfície externa da MBG e os podócitos (depósitos subepiteliais). Os depósitos podem estar localizados em mais de um sítio em determinado caso. Por microscopia imunofluorescente, os complexos imunológicos são vistos como depósitos granulares juntamente com a membrana basal, no mesângio, ou em ambas as localizações. Estando depositados no rim, os complexos imunológicos podem eventualmente ser degradados, a maioria por neutrófilos e monócitos/macrófagos infiltrantes, células mesangiais e proteases endógenas e então a reação inflamatória pode ceder. Este curso ocorre quando a exposição ao antígeno incitante é curta e limitada, como na maioria dos casos de glomerulonefrite pós-estreptocócica. No entanto, se um número contínuo de antígenos se desenvolve, como pode ser visto no LES ou na hepatite viral, ciclos repetidos de formação, deposição e injúria de complexos imunológicos podem ocorrer, levando a um tipo membranoso ou membranoproliferativo mais crônico de glomerulonefrite. 
	Diversos fatores afetam a localização glomerular de antígenos, anticorpo ou complexos de ambos. A carga molecular e o tamanho destes reagentes são claramente importantes. Imunógenos altamente catiônicos tendem a cruzar a MBG e os complexos resultantes eventualmente residem em uma localização subepitelial. As macromoléculas altamente aniônicas são excluídas da MBG e são aprisionadas subendotelialmente ou não são absolutamente nefritogênicas. As moléculas de carga neutra e os complexos imunológicos contendo estas moléculas tendem a se acumular no mesângio. Grandes complexos circulantes geralmente não são nefritogênicos, porque são eliminados pelo sistema fagocítico mononuclear e não entram na MBG em quantidades suficientes. O padrão de localização também é afetado por alterações na hemodinâmica glomerular, na função mesangial e na integridade da barreira carga seletiva no glomérulo. 
Anticorpos para Células Glomerulares
	Além de causar a deposição de complexos imunológicos, os anticorpos contra os antígenos das células glomerulares podem reagir com componentes celulares e causar injúrias por mecanismos citotóxicos ou outros mecanismos. Anticorpos para antígenos de células mesangiais, por exemplo, podem causar mesangiólise seguida pela proliferação de células mesangiais; anticorpos para células endoteliais causam injúria endotelial e trombose intravascular; e anticorpos para certos componentes de células epiteliais viscerais causam proteinúria em animais experimentais.
	Em resumo, a maioria dos casos das glomerulonefrites humanas é uma consequência de depósitos dos complexos imunológicos distintos. No entanto, pode ser difícil determinar se a deposição ocorreu in situ, por complexos circulantes, ou por ambos os mecanismos porque, como discutido anteriormente, o aprisionamento dos complexos imunológicos circulantes pode iniciar uma formação adicional de complexos in situ. Agentes etiológicos simples, como os vírus da hepatite B e C, podem causar tanto o padrão membranoso de glomerulonefrite, sugerindo uma deposição in situ, quanto um padrão membranoproliferativo, mais indicativo de complexos circulantes. É melhor considerar que a deposição de antígeno-anticorpos no glomérulo é a maior via de injúria glomerular e que as reações imunológicas in situ, o aprisionamento dos complexos circulantes, as interações entre estes dois eventos e os determinantes hemodinâmicos locais e estruturais no glomérulo contribuem para as diversas alterações morfológicas e funcionais na glomerulonefrite. 
Imunidade Mediada por Células na Glomerulonefrite
	Existem evidências consideráveis de que células T sensibilizadas causam algumas formas de injúria glomerular e estão envolvidas na progressão de muitas glomerulonefrites. Pistas do papelda imunidade celular incluem a presença de macrófagos e células T ativados e seus produtos no glomérulo em algumas formas de glomerulonefrite humana e experimental. A evidência é mais forte para certos tipos de glomerulonefrite crescêntica experimental, que os anticorpos para MBG podem iniciar a injúria glomerular, mas os linfócitos T ativados podem propagar a inflamação. 
Ativação da Via Alternativa do Complemento
	A ativação da via alternativa do complemento ocorre na entidade clínico-patológica chamada de doença dos depósitos densos, também conhecida como glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP tipo II) podendo ocorrer em algumas formas de glomerulonefrite proliferativa. 
Injúria de Células Epiteliais
	Pode ser induzida por anticorpos para antígenos das células epiteliais viscerais; por toxinas, como no modelo experimental de proteinúria induzida por puromicina aminonucleosídeo; concebivelmente por certas citocinas; ou por fatores ainda pouco entendidos, como no caso da doença da lesão mínima e na glomerulosclerose segmentar focal, discutidas posteriormente. Tais injúrias são refletidas morfologicamente por alterações nas células epiteliais viscerais, que incluem destruição dos processos pediculares, vacuolização, retração e destacamento das células da MBG, e funcionalmente por proteinúria. Hipotetiza-se que o destacamento das células epiteliais viscerais seja causado pela perda das interações adesivas com a membrana basal e que este destacamento contribua para o extravasamento de proteínas (Fig. 20-6).
Mediadores da Lesão Glomerular
	Uma vez que reagentes imunológicos ou células T sensibilizadas se localizaram no glomérulo, como se segue o dano glomerular? Os mediadores – tanto células quanto moléculas – são os suspeitos comuns envolvidos na inflamação aguda ou crônica. 
	Células
	Neutrófilos e monócitos infiltram o glomérulo em certos tipos de glomerulonefrite, largamente como resultado da ativação do complemento, resultando na geração de agentes quimiotáticos (principalmente C5a), mas também pela aderência e ativação mediada por Fc. Os neutrófilos liberam proteases, que causam degradação da MBG; radicais livres derivados do oxigênio, que causam danos celulares; e metabólitos do ácido aracdônico, que contribuem para as reduções da TFG. Macrófagos, linfócitos T e células natural killer, que infiltram o glomérulo nas reações mediadas por anticorpos e por células, quando ativados liberam um grande número de moléculas biologicamente ativadas. Plaquetas se agregam ao glomérulo durante a injúria mediada imunologicamente. Sua liberação de eicosanoides e fatores de crescimento pode contribuir para as manifestações de glomerulonefrite. Agentes antiplaquetários têm efeitos benéficos tanto na glomerulonefrite humana quanto experimental. Células glomerulares residentes, particularmente células mesangiais, podem ser estimuladas a produzir diversos mediadores inflamatórios, inclusive espécies reativas de oxigênio (ROS), citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides, óxido nítrico e endotelina. Na ausência de infiltração leucocítica, elas podem iniciar respostas inflamatórias no glomérulo.
	Mediadores Solúveis
	Virtualmente todos os mediadores químicos inflamatórios conhecidos foram implicados na injúria glomerular. Os componentes quimiotáticos do complemento induzem o influxo de leucócitos (injúria dependente de neutrófilo e do complemento) levando à formação de C5b-C9, o complexo de ataque da membrana. O C5b-C9 causa lise celular, mas, além disso, estimula as células mesangiais a produzir oxidantes, proteases e outros mediadores. Logo, mesmo na ausência de neutrófilos, o C5b-C9 pode causar proteinúria, como foi postulado na glomerulopatia membranosa. Quimiocinas promovem o influxo de monócitos e linfócitos. Os fatores de crescimento como fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) estão envolvidos na proliferação de células mesangiais. O TGF-β, o fator de crescimento do tecido conjuntivo e o fator de crescimento de fibroblastos parecem ser críticos na deposição de MEC e na hialinização, levando à glomerulosclerose na injúria crônica. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) parece manter a integridade endotelial e pode ajudar a regular a permeabilidade capilar. O sistema de coagulação também é um mediador do dano glomerular. A fibrina está frequentemente presente no glomérulo na glomerulonefrite, e a fibrina pode vazar para o espaço de Bowman, servindo de estímulo para a proliferação de células epiteliais parietais (formação crescente). A deposição de fibrina é amplamente mediada pela estimulação da atividade pró-coagulante dos macrófagos. O inibidor do ativador de plasminogênio-1 está ligado à trombose aumentada e à fibrose pela inibição da degradação de fibrina e de proteínas de matriz.
MECANISMOS DE PROGRESSÃO NAS DOENÇAS GLOMERULARES
	Até o momento discutimos os mecanismos e mediadores imunológicos que iniciam a injúria glomerular. O resultado desta injúria depende de diversos fatores, incluindo a gravidade inicial do dano renal, a natureza e a persistência dos antígenos, e o estado imunológico, idade e predisposição genética do hospedeiro. 
	Sabemos há muito tempo que qualquer doença renal, glomerular ou outra que destrua os néfrons funcionais e reduza a TFG para cerca de 30% a 50% da normal, a progressão para a insuficiência renal terminal prossegue a uma taxa relativamente constante, independente do estímulo original ou da atividade da doença subjacente. Os fatores secundários que levam à progressão são de grande interesse clínico, já que podem ser alvos de terapias que atrasem ou mesmo evitem a jornada inexorável para a diálise ou para o transplante. 
As duas principais características histológicas deste dano renal progressivo são a glomerulosclerose segmentar focal e a fibrose túbulo-intersticial.
Glomerulosclerose Segmentar Focal (GESF). Pacientes com esta alteração secundária desenvolvem proteinúria, mesmo se a doença primária não era glomerular. A glomerulosclerose parece iniciar pela mudança adaptativa que ocorre nos glomérulos relativamente não afetados dos rins doentes. A hipertrofia compensatória dos glomérulos remanescentes serve para manter a função renal, mas a proteinúria e a glomerulosclerose segmentar se desenvolvem rapidamente, levando eventualmente à esclerose glomerular total e à uremia. A hipertrofia glomerular está associada a alterações hemodinâmicas, inclusive aumentos no fluxo sanguíneo glomerular, na filtração e na pressão transcapilar (hipertensão glomerular), e frequentemente com hipertensão sistêmica. A sequência de eventos que se acredita que leve à esclerose nesta condição está vinculada a injúrias de células endoteliais e epiteliais, permeabilidade glomerular aumentada para proteínas e acúmulo de proteínas na matriz mesangial. É seguida pela proliferação de células mesangiais, infiltração por macrófagos, acúmulo aumentado de matriz extracelular (MEC) e esclerose segmentar e eventualmente global do glomérulo. Isto resulta em reduções adicionais na massa de néfrons, ativação contínua destas alterações compensatórias e um círculo vicioso de glomerulosclerose contínua. 
	Atualmente, as intervenções mais bem-sucedidas para interromper estes mecanismos de glomerulosclerose progressiva envolvem o tratamento com inibidores do sistema renina-angiotensina, que não somente reduzem a hipertensão intraglomerular, mas também têm efeitos diretos em cada um dos mecanismos identificados acima. 
	Contribuindo para a injúria progressiva da glomerulosclerose segmentar e focal está a incapacidade das células epiteliais viscerais maduras (podócitos) proliferar após a injúria. Isto pode levar à diminuição no número de podócitos glomerulares após uma injúria grave, resultando em perda de algumas destas células, levando a um processo pelo qual os podócitos restantes são anormalmente distendidos para manter uma barreira de filtração apropriada ou são incapazes de cobrir porções da MBG, que se torna desnuda de processos pedicularesdos podócitos sobrejacentes. Estas alterações levam a uma filtração anormal de proteínas, como à perda de suporte estrutural para as paredes capilares glomerulares. Esta última alteração pode levar à dilatação da alça segmentada por causa das pressões intracapilares agora incompletamente opostas, com a formação subsequente de uma adesão fibrosa à cápsula de Bowman pelo segmento capilar protuberante e de uma eventual esclerose deste segmento.
Fibrose Túbulo-intersticial. A injúria túbulo-intersticial, manifestada por dano tubular e inflamação intersticial, é um componente de muitas glomerulonefrites agudas e crônicas. A fibrose túbulo-intersticial contribui para a progressão tanto das doenças glomerulares imunológicas como não imunológicas, por exemplo, a nefropatia diabética. De fato, existe frequentemente uma melhor correlação do declínio da função renal com a extensão do dano túbulo-intersticial do que com a gravidade da injúria glomerular. Muitos fatores podem levar a tal injúria túbulo-intersticial, inclusive isquemia dos segmentos tubulares posteriores aos glomérulos escleróticos, inflamação crônica no interstício adjacente e dano ou perda do suprimento sanguíneo capilar peritubular. Com base em estudos in vitro e em animais, acredita-se que a proteinúria cause injúria direta às células tubulares e a ativação destas. As células tubulares ativadas, por sua vez, expressam moléculas de adesão e produzem citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e fatores de crescimento que contribuem para a fibrose intersticial. As proteínas filtradas que podem produzir estes efeitos tubulares incluem citocinas, produtos do complemento, o ferro na transferrina, imunoglobulinas, metades lipídicas e proteínas plasmáticas modificadas por oxidação. 
Tendo discutido os fatores na iniciação e na progressão da injúria glomerular, voltamos agora para a discussão das doenças glomerulares individuais. A Tabela 20-5 resume as principais características clínicas e patológicas das principais formas de glomerupatias primárias.
SÍNDROME NEFRÍTICA
	As doenças glomerulares que se apresentam com síndrome nefrítica são frequentemente caracterizadas por inflamação nos glomérulos. O paciente nefrítico geralmente apresenta hematúria, grumos de células vermelhas na urina, azotemia, oligúria e hipertensão leve a moderada. A proteinúria e o edema são comuns, mas não são tão graves quanto aqueles encontrados na síndrome nefrótica, discutida posteriormente. A síndrome nefrítica aguda pode ocorrer nas doenças multissistêmicas como o LES e a poliangite microscópica. Geralmente, é característica da glomerulonefrite proliferativa aguda sendo um componente importante da glomerulonefrite crescente, que é descrita posteriormente. 
Glomerulonefrite Proliferativa (Pós-estreptocócica, Pós-infecciosa) Aguda
	Este grupo de doenças se caracteriza histologicamente por proliferação difusa das células glomerulares, associadas ao influxo de leucócitos. Estas lesões são geralmente causadas por complexos imunológicos. O antígeno incitante pode ser exógeno ou endógeno. O padrão prototípico da doença induzida por antígeno exógeno é a glomerulonefrite pós-infecciosa, enquanto a nefrite do LES é um exemplo de doença induzida por antígeno endógeno. 
Glomerulonefrite Pós-estreptocócica
	Geralmente aparece de 1 a 4 semanas após a infecção estreptocócica da faringe ou da pele (impetigo). Ocorre mais em crianças de 6 a 10 anos, mas adultos de qualquer idade também podem ser afetados. 
	Etiologia e Patogenia. Somente certas linhagens do grupo A de estreptococos β-hemolíticos são nefritogênicos, com mais de 90% dos casos trilhados pelos tipos 12, 4 e 1, que podem ser identificados pela tipagem da proteína M da parede celular. A glomerulonefrite pós-estreptocócica é uma doença mediada imunologicamente. O período de latência entre a infecção e o início da nefrite é compatível com o tempo requerido para a produção de anticorpos e para a formação de complexos imunológicos. Os níveis do complemento no soro são baixos, compatíveis com a ativação do sistema complemento e o consumo de componentes do complemento. Existem depósitos imunológicos granulares nos glomérulos, provando o mecanismo mediado por complexos imunológicos. 
	Morfologia. O quadro diagnóstico clássico é de um glomérulo aumentado e hipercelular. A hipercelularidade é causada por (1) infiltração por leucócitos, tanto neutrófilos quanto monócitos; (2) proliferação de células endoteliais e mesangiais; e (3) em casos graves pela formação de crescentes. A proliferação e a infiltração de leucócitos são difusas, isto é, envolvem todos os lóbulos de todos os glomérulos. Há também um inchaço das células endoteliais e a combinação da proliferação, do inchaço e da infiltração leucocítica oblitera os lúmens capilares. Pode haver um edema intersticial e inflamação, e os túbulos frequentemente contêm grumos de células vermelhas. Por microscopia de fluorescência, existem depósitos granulares de IgG, IgM e C3 no mesângio e ao longo da MBG. Embora os depósitos de complexos imunológicos estejam quase universalmente presentes, eles são frequentemente focais e esparsos. Os achados da microscopia eletrônica característicos são depósitos eletrondensos, discretos e amorfos no lado epitelial da membrana, tendo frequentemente a aparência de “protuberâncias”, presumivelmente representando os complexos antígeno-anticorpo na superfície das células epiteliais. Os depósitos subendoteliais e intramembranosos também são comumente observados, e os depósitos mesangiais podem estar presentes.
Curso Clínico. No caso clássico, uma criança jovem desenvolve abruptamente mal-estar, febre, náusea, oligúria e hematúria (urina esfumaçada ou com cor de coca-cola) de 1 a 2 semanas após a recuperação de um mal de garganta. Os pacientes têm grumos de células vermelhas na urina, proteinúria leve (geralmente menos de 1 g/dia), edema periorbital e hipertensão leve a moderada. Em adultos o início provavelmente é atípico, com uma aparência súbita de hipertensão e edema, frequentemente com elevação do NUS. Durante epidemia causada por infecções estreptocócicas nefritogênicas, a glomerulonefrite pode ser assintomática, descoberta somente na busca pela hematúria microscópica. Achados laboratoriais importantes incluem elevações das titulações dos anticorpos antiestreptocócicos e um declínio na concentração sérica de C3 e outros componentes da cascata do complemento. 
Mais de 95% das crianças afetadas eventualmente se recuperam totalmente com uma terapia conservativa objetivando a manutenção do balanço de sódio e água. Uma pequena minoria de crianças (talvez menos de 1%) não melhora, se tornando gravemente oligúricas e desenvolvendo uma forma rapidamente progressiva de glomerulonefrite. Alguns dos pacientes podem sofrer progressão lenta para a glomerulonefrite crônica com ou sem recorrência de um quadro nefrítico ativo. A pesada proteinúria prolongada e persistente e a TFG anormal marcam os pacientes com um prognóstico desfavorável. 
Em adultos a doença é menos benigna. Embora o prognóstico geral seja bom, apenas em 60% dos casos esporádicos, os pacientes se recuperam prontamente. No restante as lesões glomerulares não se resolvem rapidamente, como manifestado por proteinúria persistente, hematúria e hipertensão. Em alguns destes pacientes, as lesões eventualmente desaparecem totalmente, mas outros desenvolvem glomerulonefrite crônica. Alguns pacientes desenvolverão uma síndrome de glomerulonefrite de progressão rápida.
Glomerulonefrite Aguda não Estreptocócica (Glomerulonefrite Pós-infecciosa)
Uma forma similar de glomerulonefrite ocorre esporadicamente em associação a outras infecções, inclusive bacterianas (p. ex., endocardite estafilocócica, pneumonia pneumocócica e meningococcemia), virais (p. ex., hepatite B, hepatite C, cachumba, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], varicela, e mononucleose infecciosa) e parasíticas (malária, toxoplasmose). Nestas condições, os depósitos granulares imunofluorescentes e as protuberâncias subepiteliaiscaracterísticas da nefrite de complexos imunológicos, estão presentes.
GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (CRESCENTE)/GNPR
	É uma síndrome associada a injúria glomerular grave e não denota uma forma etiológica específica. É caracterizada clinicamente pela perda rápida e progressiva da função renal associada a oligúria grave e sinais de síndrome nefrítica; se não for tratada, a morte por insuficiência renal ocorre em semanas ou meses. O quadro histológico mais comum é a presença de crescentes na maioria dos glomérulos (glomerulonefrite crescêntica). Como discutido anteriormente, estes são produzidos pela proliferação das células epiteliais parietais que revestem a cápsula de Bowman e pela infiltração de monócitos e macrófagos. 
	Classificação e Patogenia. A GNPR pode ser causada por diferentes doenças, algumas restritas ao rim e outras sistêmicas. Embora um único mecanismo não possa explicar todos os casos, há poucas dúvidas de que na maioria dos casos a injúria glomerular seja mediada imunologicamente. Uma classificação divide a GNPR em três grupos com base nos achados imunológicos (Tabela 20-6). 
	Tipo I: induzida por anticorpos, caracterizada por depósitos lineares de IgG e, em muitos casos, de C3 na MBG que são visualizados por imunofluorescência. Em alguns pacientes, os anticorpos anti-MBG reagem cruzadamente com as membranas basais alveolares do pulmão para produzir um quadro clínico de hemorragia pulmonar associada a insuficiência renal (síndrome de Goodpasture). A plasmaferese para remover os anticorpos circulantes patogênicos é geralmente parte do tratamento, que também inclui uma terapia para suprimir a resposta imunológica subjacente. 
	Tipo II: é o resultado da deposição de complexos imunológicos. Ela pode ser uma complicação de qualquer nefrite por complexos imunológicos, inclusive glomerulonefrite pós-infecciosa, nefrite por lúpus, nefropatia por IgA e púrpura de Henoch-Schölein. Em todos esses casos, estudos de imunofluorescência revelam o padrão granular de marcação característico da deposição de complexos imunológicos. Este tipo de GNPR frequentemente demonstra proliferação celular nos tufos glomerulares, além da formação de crescentes. Estes pacientes geralmente não podem ser ajudados pela plasmaferese e requerem tratamento para a doença subjacente. 
	Tipo III: também chamado de tipo pauci-imune, é definido pela ausência de anticorpos anti-MBG ou complexos imunológicos por imunofluorescência e microscopia eletrônica. A maioria dos pacientes com este tipo de GNPR tem anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCAs) circulantes que produzem padrões de marcação citoplasmática (c) ou perinucleares (p) e, como foi observado (Cap. 11), desempenham um papel em algumas vasculites. Por isso, em alguns casos este tipo de GNPR é um componente de uma vasculite sistêmica como a granulomatose de Wegener ou poliangite microscópica. 
	Para resumir, todos os três tipos de GNPR podem estar associados a uma doença renal ou extrarrenal bem definida, mas em muitos casos (∼50%), o distúrbio é idiopático. Dos pacientes com esta síndrome, cerca de um quinto tem glomerulonefrite mediada por anticorpos anti-MBG sem envolvimento pulmonar; um quarto tem glomerulonefrite crescente mediada por complexos imunológicos e o restante é do tipo não imunológico. O denominador comum em todos os tipos de GNPR é a injúria glomerular grave.
	Morfologia. Os rins estão aumentados e pálidos, frequentemente com hemorragias petequiais nas superfícies corticais. Dependendo da causa subjacente, os glomérulos podem mostrar necrose focal, proliferação endotelial difusa ou focal e proliferação mesangial. O quadro histológico, no entanto, é dominado pelos crescentes distintivos. Os crescentes são formados pela proliferação de células parietais e pela migração de monócitos e macrófagos no espaço urinário. Neutrófilos e linfócitos podem estar presentes. Os crescentes eventualmente obliteram o espaço Bowman e comprimem o tufo glomerular. As fitas de fibrinas são frequentemente proeminentes entre as camadas celulares nos crescentes; de fato, como discutido anteriormente, a fuga de fibrinogênio para o espaço de Bowman e sua conversão para fibrina são contribuintes importantes para a formação do crescente. Por microscopia de imunofluorescência, os casos mediados por complexos imunológicos mostram depósitos imunológicos granulares; os casos de síndrome de Goodpasture mostram uma fluorescência linear de MBG para Ig e complemento, e os casos não imunológicos têm pouco ou nenhum depósito de reagentes imunológicos. A microscopia eletrônica revela depósitos naqueles casos devido à deposição de complexos imunológicos (tipo II). A despeito do tipo, a microscopia eletrônica pode mostrar rupturas distintas na MBG, a injúria grave que permite que leucócitos, proteínas e mediadores inflamatórios alcancem o espaço urinário, onde induzem a formação do crescente. Em determinado momento, a maioria dos crescentes sofre esclerose, mas a restauração da arquitetura glomerular normal pode ser realizada com uma terapia agressiva precoce.
	Curso Clínico. As manifestações renais de todas as formas de glomerulonefrite crescente incluem hematúria com grumos de células vermelhas na urina, proteinúria moderada ocasionalmente alcançando a faixa nefrótica e hipertensão variável e edema. Na síndrome de Goodpasture o curso pode ser dominado por hemoptise recorrente ou mesmo por hemorragia pulmonar com risco de vida. Análises séricas dos anticorpos anti-MBG, de anticorpos antinucleares e dos ANCAs são úteis no diagnóstico de subtipos específicos. Embora as formas brandas de injúria glomerular possam ceder, o envolvimento renal geralmente é progressivo ao longo de algumas semanas e culmina em oligúria grave. A recuperação da função renal pode ocorrer em consequência de uma plasmaferese (precoce) intensiva precoce combinada com esteroides e agentes citotóxicos na Síndrome de Goodpasture. Esta terapia pode reverter tanto a hemorragia pulmonar quanto a insuficiência renal. Outras formas de GNPR também respondem bem aos esteroides e agentes citotóxicos. No entanto, a despeito da terapia, alguns pacientes podem eventualmente requerer diálise crônica ou transplante, particularmente se a doença for descoberta em um estágio tardio.
SÍNDROME NEFRÓTICA
Certas doenças glomerulares quase sempre produzem síndrome nefrótica. Além disso, muitas outras formas de glomerulopatias primárias e secundárias discutidas neste capítulo podem estar subjacentes à síndrome. 
Fisiopatologia. As manifestações da síndrome nefrótica incluem: 1. Proteinúria massiva (> 3,5g/dia) (menos em crianças). 2. Hipoalbuminemia, com níveis plasmáticos de albumina menores que 3 g/dL. 3. Edema generalizado. 4. Hiperlipidemia e lipidúria. O evento inicial é o desarranjo nas paredes capilares glomerulares resultando em permeabilidade aumentada para proteínas plasmáticas, permitindo que proteínas escapem do plasma para o espaço urinário. Segue-se então uma proteinúria massiva. A proteinúria pesada diminui os níveis de albumina sérica a uma taxa além da capacidade sintética compensatória do fígado, resultando em hipoalbuminemia e uma razão albumina-para-globulina invertida. O catabolismo renal aumentado da albumina filtrada também contribui para a hipoalbuminemia. O edema generalizado é, por sua vez, a consequência da diminuição da pressão osmótica do coloide sanguíneo com subsequente acúmulo de fluidos nos tecidos intersticiais. Também há uma retenção de sódio e água, o que agrava o edema. Isto parece ser devido a diversos fatores, incluindo a secreção compensatória de aldosterona, mediada pela secreção de renina acentuada pela hipovolemia; o estímulo do sistema simpático; e uma redução na secreção de fatores natriuréticos como os peptídeos atriais. O edema é caracteristicamente macio e escavado, mais observado nas regiões pré-orbitais e porções dependentes do corpo. Pode ser massivo, com efusões pleurais e ascites. 
A maior proporção de proteína perdida na urina é da albumina, mas as globulinastambém são excretadas em algumas doenças. A razão das proteínas de baixo e alto peso molecular na urina em vários casos de síndrome nefrótica é a manifestação da seletividade da proteinúria. Uma proteinúria altamente seletiva consiste principalmente de proteínas de baixo peso molecular (albumina, 70 kD; transferrina, 76 kD de peso molecular), enquanto que uma proteinúria fracamente seletiva consiste de globulinas de alto peso molecular além da albumina. 
A gênese da hiperlipidemia é complexa. A maioria dos pacientes com síndrome nefrótica tem níveis sanguíneos aumentados de colesterol, triglicerídeos, lipoproteína de densidade muito baixa, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteína Lp(a) e apoproteína e há uma diminuição na concentração das lipoproteínas de alta densidade em alguns pacientes. Estes efeitos parecem devidos em parte à síntese aumentada de lipoproteínas no fígado, ao transporte anormal de partículas lipídicas circulantes e ao catabolismo diminuído. A lipidúria segue a hiperlipidemia, porque as lipoproteínas também extravasam através da parede capilar glomerular. Os lipídios aparecem na urina tanto como gordura livre como corpos de gordura ovais, representando as lipoproteínas reabsorvidas pelas células epiteliais tubulares e descamadas juntamente com as células degeneradas. 
Os pacientes nefróticos são particularmente vulneráveis à infecção, especialmente estafilocócicas e pneumocócicas, provavelmente relacionado à perda de imunoglobulinas na urina. Complicações trombóticas e tromboembólicas também são comuns na síndrome nefrótica, devido em parte à perda de anticoagulantes endógenos (p. ex., antitrombina III) e antiplasminas na urina. A trombose da veia renal, que se acreditava ser a causa da síndrome nefrótica, é mais frequentemente uma consequência deste estado hipercoagulável, particularmente em pacientes com nefropatia membranosa. 
Causas. As frequências relativas de diversas causas da síndrome nefrótica variam de acordo com a idade e a geografia. Em crianças com menos de 17 anos nos Estados Unidos, por exemplo, a síndrome nefrótica é quase sempre causada por uma lesão primária no rim; entre adultos, contrariamente, ela pode estar frequentemente associada a uma doença sistêmica. As causas sistêmicas mais frequentes da síndrome nefrótica são o diabetes, a amiloidose e o LES. As mais importantes lesões glomerulares primárias são a doença da lesão mínima, a glomerulopatia membranosa e a glomerulosclerose segmentar focal. A primeira é mais comum em crianças nos Estados Unidos, a segunda é mais comum em adultos idosos e a glomerulosclerose segmentar focal ocorre em todas as idades. Outras causas primárias, as várias glomerulonefrites proliferativas incluindo GNMP, frequentemente se apresentam como uma síndrome mista com características nefróticas e nefríticas.
Nefropatia Membranosa
	É uma causa comum de síndrome nefrótica em adultos. É caracterizada pelo espessamento difuso da parede capilar glomerular devido ao acúmulo de depósitos eletrondensos contendo Ig, ao longo do lado subepitelial da membrana basal.
	A glomerulopatia membranosa que ocorre associada a outras doenças sistêmicas e uma variedade de agentes etiológicos identificáveis é conhecida como glomerulopatia membranosa secundária. As associações mais observadas são as seguintes:
Drogas (penicilamina, captopril, ouro, drogas anti-inflamatórias não esteroidais [DAINEs]): 1% a 7% dos pacientes com artrite reumatoide tratados com penicilamina ou ouro (drogas atualmente pouco utilizadas por causa disto) desenvolvem glomerulopatia membranosa. As DAINEs, como veremos, também causam a doença da lesão mínima.
Tumores malignos subjacentes: particularmente carcinomas do pulmão e do cólon e melanoma. De acordo com alguns pesquisadores, eles estão presentes em até 5% a 10% dos adultos com glomerulopatia membranosa. 
LES: cerca de 10% a 15% da glomerulonefrite no LES é do tipo membranoso.
Infecções: (hepatite B crônica, hepatite C, sífilis, esquistossomíase, malária).
Outros distúrbios autoimunes: como a tireoidite podem estar subjacentes à glomerulopatia membranosa secundária.  
	Patogenia. A glomerulopatia membranosa é uma forma de doença crônica mediada por complexo imunológico. Na glomerulopatia membranosa secundária, os antígenos incitantes podem algumas vezes ser identificados nos complexos imunológicos. Por exemplo, a glomerulopatia membranosa no LES está associada à deposição de complexos autoantígeno-anticorpo. Os antígenos que foram identificados nos depósitos em alguns pacientes incluem antígenos exógenos (p. ex., hepatite B, Treponema), antígenos endógenos não renais (p. ex., tiroglobulina) e antígenos endógenos renais (p. ex., a proteína de membrana endopeptidase neutra reconhecida pela transferência placentária de anticorpos maternos nos casos de nefropatia membranosa neonatal e possivelmente o receptor da fosfolipase A2 nos casos adultos). 
	Logo, a glomerulopatia membranosa idiopática, como a nefrite de Heymann, é considerada como uma doença autoimune ligada a genes de suscetibilidade e causada provavelmente por anticorpos para um autoantígeno renal. 
	Como a parede capilar glomerular se torna defeituosa na glomerulopatia membranosa? Há uma escassez de neutrófilos, monócitos ou plaquetas nos glomérulos. A presença quase uniforme do complemento e o trabalho experimental corroborante sugerem uma ação direta do C5b-C9, a via que leva à formação do complexo de ataque da membrana. Postula-se que o C5b-C9 ative as células glomerulares epiteliais e mesangiais, induzindo-as a liberar proteases e oxidantes, causando injúrias na parede capilar e um extravasamento aumentado de proteínas.
	Morfologia. Por microscopia óptica os glomérulos aparecem normais nos estágios iniciais da doença ou exibem um espessamento uniforme e difuso da parede capilar glomerular. Por microscopia eletrônica o espessamento é causado pelos depósitos densos irregulares dos complexos imunológicos entre a membrana basal e as células epiteliais sobrejacentes, as últimas tendo os processos pediculares destruídos. O material da membrana basal é assentado entre estes depósitos, aparecendo como espículas irregulares se projetando da MBG. Estas espículas são mais bem observadas por colorações de prata, que coram a membrana basal, mas não os depósitos, em preto. Na ocasião, estas espículas se espessam para produzir protrusões semelhantes a cúpulas e eventualmente se fecham sobre os depósitos imunológicos, encobrindo-os com uma membrana irregular espessada. A microscopia de imunofluorescência demonstra que os depósitos granulares contêm tanto imunoglobulinas quanto complemento. Com o avanço da doença a esclerose pode ocorrer; ao longo do tempo os glomérulos podem se tornar totalmente esclerosados. As células epiteliais dos túbulos proximais contêm gotas de reabsorção de proteínas e pode haver uma inflamação intersticial de células mononucleares considerável.
	Aspectos Clínicos. Em um indivíduo anteriormente saudável, este distúrbio geralmente tem um início insidioso de síndrome nefrótica ou, em 15% dos pacientes, com proteinúria não nefrótica. A hematúria e a hipertensão leve estão presentes em 15% a 35% dos casos. É necessário, em qualquer paciente, excluir primeiro as causas secundárias descritas anteriormente, já que o tratamento da condição subjacente (neoplasma maligno, infecção ou LES) ou a descontinuação da droga ofensiva pode reverter a injúria. O curso da doença é variável, mas geralmente indolente. Em contraste à doença da lesão mínima, descrita posteriormente, a proteinúria é não seletiva e geralmente não responde bem à terapia com corticosteroides. A progressão está associada à esclerose crescente dos glomérulos, aumentando a creatinina sérica que reflete em insuficiência renal e no desenvolvimento de hipertensão. A esclerose concorrente dos glomérulos na biópsia renal no momento do diagnóstico é um indicador de um prognóstico ruim. Remissões espontâneas e resultados relativamente benignos ocorrem mais comumente em mulheres e naquelescom proteinúria em uma faixa não nefrótica. Por causa do curso variável da doença, é difícil avaliar a efetividade geral dos corticosteroides ou outras terapias imunossupressivas no controle da proteinúria ou da progressão.
Doença da Lesão Mínima
	Este distúrbio relativamente benigno é a causa mais frequente de síndrome nefrótica em crianças, mas é menos comum em adultos. Ela é caracterizada pela destruição difusa dos processos pediculares das células epiteliais viscerais (podócitos) nos glomérulos que aparecem virtualmente normais por microscopia óptica. O pico de incidência é entre 2 e 6 anos de idade. A doença algumas vezes ocorre após uma infecção respiratória ou uma imunização profilática de rotina. Seu aspecto mais característico é sua resposta geralmente dramática à terapia com corticosteroides. 
	Etiologia e Patogenia. Embora a ausência de depósitos imunológicos no glomérulo exclua os mecanismos clássicos de complexos imunológicos, diversas características da doença apontam para uma base imunológica, inclusive (1) a associação clínica com infecções respiratórias e imunizações profiláticas; (2) a resposta aos corticosteroides e/ou outras terapias imunossupressivas; (3) a associação com outros distúrbios atópicos (p. ex., eczema, rinite); (4) a prevalência aumentada em certos haplótipos HLA em pacientes com doença da lesão mínima associada a atopia (sugerindo uma predisposição genética); (5) a incidência aumentada da doença da lesão mínima em pacientes com linfoma de Hodgkin, nos quais os defeitos na imunidade mediada por células T são bem conhecidos; e (6) relatos de fatores indutores de proteinúria no plasma ou em sobrenadantes de linfócitos de pacientes com a doença da lesão mínima. 
	A principal hipótese atual é de que a doença da lesão mínima envolve algumas disfunções imunológicas, eventualmente resultando na produção de uma citocina que danifica as células epiteliais viscerais e causa proteinúria. As alterações ultraestruturais apontam para uma injúria primária de células epiteliais viscerais e estudos em modelos animais sugerem a perda de poliânions. Logo, os defeitos na barreira por carga podem contribuir para a proteinúria. A verdadeira rota pela qual as proteínas atravessam a parte de células epiteliais da parede capilar permanece um enigma.	Informações adicionais sobre os mecanismos pelos quais a injúria das células epiteliais resulta em proteinúria na doença da lesão mínima, na glomerulosclerose segmentar focal e em entidades relacionadas vieram da descoberta de mutações em diversas proteínas podocíticas, incluindo a nefrina e apodocina, discutidas na seção da glomerulosclerose focal abaixo. Estas proteínas estruturais estão localizadas no diafragma fenestrado e a síndrome nefrótica que resulta das mutações nestas proteínas mostra que os defeitos estruturais dos podócitos são suficientes para causar uma proteinúria evidente na ausência de uma injúria imunológica. Uma mutação no gene da nefrina causa uma forma hereditária de síndrome nefrótica congênita (Tipo Finlândes) com mudanças mínimas da morfologia glomerular.
	Morfologia. Os glomérulos são normais por microscopia óptica. Por microscopia eletrônica a MBG parece normal, e nenhum material eletrondenso está depositado. A principal lesão é nas células epiteliais viscerais, que mostram uma destruição uniforme e difusa dos processos pediculares, sendo substituídos por um aro de citoplasma frequentemente mostrando vacuolização, inchaço e hiperplasia dos vilos. Esta alteração, frequentemente chamada incorretamente de “fusão” dos processos pediculares, na verdade representa a simplificação da arquitetura das células epiteliais com achatamento, retração e dilatação dos processos pediculares. A destruição dos processos pediculares também está presente em outros estados proteinúricos (p. ex., glomerulopatia membranosa, nefropatia diabética); somente quando a destruição está associada a glomérulos normais por microscopia óptica é que o diagnóstico da doença da lesão mínima pode ser feito. As alterações epiteliais viscerais são completamente reversíveis após a terapia com corticosteroides, concomitantemente com a remissão da proteinúria. As células dos túbulos proximais estão frequentemente sobrecarregadas com lipídios e proteínas, refletindo uma reabsorção tubular de lipoproteínas passando através dos glomérulos doentes (daí, o nome histórico de nefrose lipoide para esta doença). Estudos por imunofluorescência não mostram depósitos de IgG ou de complemento.
	Aspectos Clínicos. A despeito da proteinúria massiva, a função renal permanece boa e comumente não há hipertensão ou hematúria. A proteinúria geralmente é altamente seletiva, com a maioria das proteínas sendo de albumina. A maioria das crianças (>90%) com doença da lesão mínima responde rapidamente à terapia dos corticosteroides. No entanto, a proteinúria pode recorrer e alguns pacientes podem se tornar dependentes de esteroides ou resistentes a eles. Apesar disso, o prognóstico a longo prazo para os pacientes é excelente e mesmo a doença dependente de esteroides se resolve quando a criança atinge a puberdade. Embora os adultos sejam mais lentos para responder, seu prognóstico a longo prazo também é excelente. 
Glomeruloesclerose Segmentar Focal
	É caracterizada por esclerose de alguns, mas não todos, os glomérulos (por isso ela é focal); e nos glomérulos afetados, somente uma porção do tufo capilar está envolvida (daí ser segmentada). A glomerulosclerose segmentar focal frequentemente se manifesta clinicamente por síndrome nefrótica ou por proteinúria pesada. 
Classificação e Tipos. A glomerulosclerose segmentar focal (GESF) ocorre nas seguintes condições:
Como uma doença primária (glomerulosclerose segmentar focal idiopática). 
Em associação com outras condições conhecidas, como a infecção por HIV (nefropatia associada a HIV), vício de heroína (nefropatia da heroína), doença falciforme e obesidade massiva. 
Como um evento secundário, refletindo a cicatrização de lesões necrotizantes previamente ativas, em casos de glomerulonefrite focal (p. ex., nefropatia de IgA). 
Como um componente da resposta adaptativa à perda de tecido renal (ablação renal, descrita anteriormente) em estágios avançados de outros distúrbios renais, como nefropatia de refluxo, nefropatia hipertensiva ou com agenesia renal unilateral. 
Em formas hereditárias incomuns de síndrome nefrótica onde a doença, em algumas raças, é causada por mutações em genes que codificam proteínas localizadas no diafragma fenestrado.
	A glomerulosclerose segmentar focal idiopática é responsável por até 10% a 35% dos casos de síndrome nefrótica em crianças e adultos em muitas séries, respectivamente. A GESF (tanto as formas primária quanto secundária) tem aumentado em incidência e agora é a causa mais comum de síndrome nefrótica em adultos nos Estados Unidos, particularmente em pacientes hispânicos e afro-americanos. Os sinais clínicos diferem daqueles da doença da lesão mínima nos seguintes aspectos: (1) há uma alta incidência de hematúria, uma TFG reduzida e hipertensão; (2) a proteinúria é mais frequentemente não seletiva; (3) há uma resposta fraca à terapia com corticosteroides; e (4) há uma progressão para doença renal crônica, com pelo menos 50% desenvolvendo uma doença de estágio terminal dentro de 10 anos. 
	Patogenia. Se a GESF idiopática é uma doença distinta ou é simplesmente uma fase na evolução de um subgrupo de pacientes com a doença da lesão mínima permanece não resolvido. Acredita-se que a degeneração característica e a ruptura focal das células epiteliais viscerais representem uma acentuação da alteração difusa das células epiteliais típica da doença da lesão mínima. É este dano epitelial que é o marco da GESF. Múltiplos mecanismos diferentes podem causar este dano epitelial, incluindo as citocinas circulantes e os defeitos geneticamente determinados que afetam os componentes do complexo do diafragma fenestrado. A hialinose e a esclerose que se originam do aprisionamento de proteínas plasmáticas nosfocos extremamente hiperpermeáveis e da deposição aumentada de MEC. A recorrência da proteinúria dentro de 24 horas após o transplante, com progressão subsequente para lesões patentes de GESF, sugere que um fator circulante, talvez uma citocina, possa ser a causa do dano epitelial em alguns pacientes. 
	A descoberta de uma base genética para alguns casos de GESF e outras causas de síndrome nefrótica melhorou o entendimento da patogenia da proteinúria na síndrome nefrótica e forneceu novos métodos para o diagnóstico e o prognóstico dos pacientes afetados. O que essas proteínas têm em comum é a sua localização no diafragma fenestrado e nas estruturas citoesqueléticas podocíticas adjacentes. Suas funções e interações específicas não são completamente entendidas, mas está claro que a integridade de cada uma é necessária para manter a barreira de filtração glomerular normal. Componentes adicionais do aparato podócito/diafragma fenestrado, como a proteína associada a CD2 (CD2AP), foram identificados e também podem contribuir para a proteinúria, como foi sugerido em estudos de camundongos nocaute (mas só demonstrados raramente em humanos). 
	Morfologia. Por microscopia óptica as lesões focais e segmentadas podem envolver somente uma minoria dos glomérulos e podem se passar despercebidas se a amostra da biópsia contiver um número insuficiente de glomérulos. As lesões tendem inicialmente a envolver os glomérulos justamedulares, embora se tornem subsequentemente mais generalizados. Nos segmentos escleróticos há um colapso das alças capilares, um aumento na matriz e uma deposição segmentada de proteínas plasmáticas ao longo da parede capilar (hialinose), o que pode se tornar tão pronunciado que oclua os lúmens capilares. As gotículas lipídicas e as células espumosas estão frequentemente presentes. Os glomérulos que não mostram lesões segmentadas, geralmente parecem normais na microscopia óptica, mas podem apresentar uma matriz mesangial aumentada. Na microscopia eletrônica tanto as áreas escleróticas quanto não escleróticas mostram uma destruição difusa dos processos pediculares e há também um destacamento focal das células epiteliais e um desnudamento da MBG subjacente. Por microscopia de imunofluorescência, IgM e C3 podem estar presentes nas áreas escleróticas e/ou no mesângio. Além da esclerose focal, pode haver uma hialinose pronunciada e um espessamento das arteríolas aferentes. Com a progressão desta doença, os números aumentados de glomérulos passam a ser envolvidos e a esclerose se espalha dentro de cada glomérulo. Em determinado momento, isto leva à esclerose total (i.e., global) do glomérulo, com uma atrofia tubular pronunciada e uma fibrose intersticial.
	Uma variante morfológica da GESF, chamada de glomerulopatia colapsante, é caracterizada pela retração e/ou colapso do tufo glomerular inteiro, com ou sem lesões de GESF adicionais ao tipo descrito acima. Um aspecto característico é a proliferação e a hipertrofia das células epiteliais viscerais glomerulares. Esta lesão pode ser idiopática, mas é a lesão mais característica da nefropatia associada ao HIV. Em ambos os casos ela está associada a uma injúria tubular proeminente com formação de microcistos. Ela tem um prognóstico particularmente pobre.
	Curso Clínico. Há uma pequena tendência para a remissão espontânea na GESF idiopática e as respostas à terapia com corticosteroides são variáveis. No geral, as crianças têm um melhor prognóstico do que os adultos. A progressão para falência renal ocorre a taxas variáveis. Cerca de 20% dos pacientes seguem um curso rápido incomum, com a proteinúria massiva não tratável terminando em falência renal dentro de 2 anos. As recorrências são vista em 25% a 50% dos pacientes que recebem aloenxertos.
Nefropatia Associada ao HIV
	A infecção por HIV pode resultar diretamente ou indiretamente em diversas complicações renais, incluindo falência renal aguda e/ou nefrite intersticiais aguda induzidas por drogas e infecção, microangiopatias trombóticas, glomerulonefrite pós-infecciosa e, mais comumente, uma forma grave de uma variante colapsante de GESF. A última ocorre em 5% a 10% dos indivíduos infectados com HIV em algumas categorias, mais frequentemente em negros do que em brancos. Os aspectos morfológicos são caracterizados por: 
Uma alta frequência da variante colapsante de GESF.
Uma dilatação cística focal surpreendente dos segmentos tubulares, que estão repletos de material proteináceo e inflamação e fibrose. 
A presença de um grande número de inclusões túbulo-reticulares dentro das células endoteliais, detectadas por microscopia eletrônica. Tais inclusões, também presentes no LES, foram apresentadas como modificações do retículo endoplasmático induzidas pelo interferon-γ circulante. Elas não estão presentes na GESF idiopática e, portanto, podem ter um valor diagnóstico na amostra da biópsia. 
Glomerulonefrite Membranoproliferativa
	A GNMP é caracterizada histologicamente por alterações na membrana basal glomerular, na proliferação das células glomerulares e na infiltração leucocítica. Como a proliferação é predominante no mesângio, mas também pode envolver as alças capilares, um sinônimo frequentemente utilizado é glomerulonefrite mesangiocapilar. A GNMP é responsável por 10% a 20% dos casos de síndrome nefrótica em crianças e adultos jovens. Alguns pacientes se apresentam somente com hematúria ou proteinúria na faixa não nefrótica, mas muitos outros têm um quadro nefrótico-nefrítico combinado. Como muitas outras glomerulonefrites, a GNMP tanto pode ser associada com outros distúrbios sistêmicos e agentes etiológicos conhecidos (GNMP secundária) quanto pode ser idiopática (GNMP primária).  
	A GNMP primária é dividida em dois tipos principais com base nos achados ultraestruturais, imunofluorescentes e patológicos distintos: GNMP tipo I e tipo II (doença do depósito denso). 
	Patogenia. Na maioria dos casos de GNMP tipo I existem evidências de complexos imunológicos nos glomérulos e da ativação tanto da via clássica quanto da via alternativa do complemento. Os antígenos envolvidos na GNMP idiopática são desconhecidos. Em muitos casos, acredita-se que estes sejam proteínas derivadas de agentes infecciosos como os vírus da hepatite C e B, que presumivelmente se comportam como antígenos “plantados” após a primeira ligação ou o aprisionamento nas estruturas glomerulares ou estão contidos em complexos imunológicos pré-formados depositados a partir da circulação. 
	A maioria dos pacientes com a doença do depósito denso (GNMP tipo II) tem anormalidades que sugerem a ativação da via alternativa do complemento. Estes pacientes têm o C3 sérico consistentemente diminuído, mas o C1 e o C4 normais, os componentes do complemento inicialmente ativados pelos complexos imunológicos. Eles também têm níveis séricos diminuídos do fator B e da properdina, componentes da via alternativa do complemento. Nos glomérulos, o C3 e a properdina são depositados, mas a IgG não. 
	Morfologia. Por microscopia óptica ambos os tipos de GNMP são similares. Os glomérulos são grandes e hipercelulares. A hipercelularidade é produzida pela proliferação de células no mesângio e a chamada proliferação endocapilar envolvendo o endotélio capilar e os leucócitos infiltrativos. Os crescentes estão presentes em muitos casos. Os glomérulos têm uma aparência “lobular” acentuada devido às células mesangiais proliferativas e à matriz mesangial aumentada. A MBG está espessada, frequentemente segmentalmente; isto é mais evidente nas alças capilares periféricas. A parede glomerular capilar frequentemente apresenta um “contorno duplo” ou uma aparência de “trilhos”, especialmente evidente nas colorações de prata ou PAS. Isto é causado pela “duplicação” da membrana basal (também comumente conhecida de rachadura), geralmente como resultado da síntese de uma nova membrana basal em resposta aos depósitos subendoteliais de complexos imunológicos. Dentro das membranas basais duplicadas há uma inclusão ou interposição de elementos celulares, que podem serde origem mesangial, endotelial ou leucocítica. Estas interposições também dão origem ao aparecimento de membranas basais “rachadas”.
	Os tipos I e II de GNMP diferem em suas características ultraestruturais e imunofluorescentes. 
	A GNMP tipo I (a grande maioria dos casos) é caracterizada pela presença de nítidos depósitos eletrondensos subendoteliais. Os depósitos subepiteliais mesangiais ou ocasionais também podem estar presentes. Por imunofluorescência, o C3 está depositado em um padrão granular, e a IGG e os componentes iniciais do complemento (C1q e C4) também estão frequentemente presentes, sugerindo uma patogenia do complexo imunológico. 
	Na doença do depósito denso (GNMP tipo II) (Fig. 20-18B), uma entidade relativamente rara, a lâmina densa da MBG é transformada em uma estrutura irregular, em forma de fita e extremamente eletrondensa devido ao depósito de material denso de composição desconhecida na própria MBG. O C3 está presente em focos irregulares granulares ou lineares nas membranas basais em ambos os lados, mas não nos depósitos densos. O C3 também está presente no mesângio em agregados circulares característicos (anéis mesangiais). A IgG geralmente está ausente, assim como os componentes do de ação inicial do complemento (C1q e C4).
	Aspectos Clínicos. A maioria dos pacientes se apresenta na adolescência ou no início da vida adulta com síndrome nefrótica e um componente nefrítico, manifestado por hematúria ou, mais insidiosamente, como proteinúria branda. Poucas remissões ocorrem espontaneamente em ambos os tipos e a doença segue um curso lentamente progressivo, mas ininterrupto. Alguns pacientes desenvolvem numerosos crescentes e um quadro clínico de GNPR. Cerca de 50% desenvolvem falência renal crônica dentro de 10 anos. Os tratamentos com esteroides, agentes imunossupressivos e drogas antiplaquetárias não foram comprovadas como sendo materialmente efetivas. Há uma alta incidência de recorrência nos receptores transplantados, particularmente na doença do depósito denso; os depósitos densos podem recorrer em 90% destes pacientes, embora a falência renal nos aloenxertos seja muito menos comum.
	A GNMP secundária (invariavelmente o tipo I) é mais comum em adultos e surge nas seguintes condições: Distúrbios crônicos dos complexos imunológicos, como LES; infecção da hepatite B; infecção da hepatite C, geralmente com crioglobulinemia; endocardite; desvios ventrículoatriais infectados; abscessos viscerais crônicos; infecção por HIV; e esquistossomose. Deficiência de α1-antitripsina. Doenças malignas (leucemia linfocítica crônica e linfoma). Deficiências hereditárias das proteínas regulatórias do complemento.
ANORMALIDADES URINÁRIAS ISOLADAS
Nefropatia por IgA (Doença de Berger)
	Esta forma de glomerulonefrite é caracterizada pela presença de depósitos de IgA proeminentes nas regiões mesangiais, detectadas por microscopia de imunofluorescência. Pode-se suspeitar da doença pelo exame por microscopia óptica, mas o diagnóstico é feito somente por técnicas imunocitoquímicas. É causa frequente de hematúria recorrente macroscópica ou microscópica e provavelmente é o tipo mais comum de glomerulonefrite pelo mundo. Uma proteinúria branda geralmente está presente e a síndrome nefrótica pode se desenvolver ocasionalmente. Raramente, os pacientes se apresentam com GNPR crescente.
	Patogenia. a IgA polimérica plasmática está aumentada e os complexos imunológicos circulantes que contêm IgA estão presentes em alguns pacientes. No entanto, está claro que a produção aumentada de IgA não pode ser, por si só, a causadora desta doença. Embora haja duas subclasses de molécula de IgA em humanos (IgA1 e IgA2), somente a IgA1 forma os depósitos nefritogênicos da nefropatia por IgA. A deposição mesangial proeminente de IgA sugere um aprisionamento de complexos imunológicos de IgA no mesângio e a presença de C3 combinado com a ausência de C1q e C4 nos glomérulos aponta para a ativação da via alternativa do complemento. Uma influência genética é sugerida pela ocorrência desta condição em famílias. Juntas, estas pistas sugerem uma anormalidade, genética ou adquirida, da regulação imunológica levando à síntese aumentada de IgA em resposta à exposição respiratória ou gastrointestinal a agentes ambientais (p. ex., vírus, bactérias e proteínas alimentares). A IgA1 e os complexos imunológicos que contêm IgA1 são então aprisionados no mesângio, onde eles ativam a via alternativa do complemento e iniciam a injúria glomerular. Em apoio a este cenário, a nefropatia por IgA ocorre com frequência aumentada em indivíduos com enteropatia do glúten (doença celíaca), na qual os defeitos da mucosa intestinal são bem definidos e com doença hepática na qual há uma eliminação hepatobiliar defeituosa dos complexos de IgA (nefropatia por IgA secundária). 
	Morfologia. No exame histológico as lesões variam consideravelmente. Os glomérulos podem ser normais ou podem apresentar uma ampliação mesangial e uma proliferação endocapilar (glomerulonefrite mesangioproliferativa), uma proliferação segmentada confinada a alguns glomérulos (glomerulonefrite proliferativa focal) ou raramente, uma glomerulonefrite crescêntica patente. A presença de leucócitos nos capilares glomerulares é uma característica variável. O aumento mesangial pode ser o resultado da proliferação celular, do acúmulo de matriz, dos depósitos imunológicos ou alguma combinação destas anormalidades. A cura da lesão proliferativa focal pode levar à esclerose segmentar focal. O quadro imunofluorescente característico é de deposição mesangial de IgA, frequentemente com C3 e properdina e quantidades menores de IgG e IgM. Os componentes iniciais do complemento geralmente estão ausentes. Microscopia eletrônica confirma a presença de depósitos eletrondensos no mesângio.
	Aspectos Clínicos. A doença afeta pessoas em qualquer idade, mas crianças mais velhas e adultos jovens são mais comumente afetados. Muitos pacientes apresentam hematúria macroscópica após uma infecção do trato respiratório ou, menos comumente, do trato gastrointestinal ou urinário; 30% a 40% têm apenas hematúria microscópica, com ou sem proteinúria; e 5% a 10% desenvolvem uma típica síndrome nefrítica aguda. A hematúria tipicamente dura por vários dias e então cede, somente para retornar em poucos meses. O curso subsequente é altamente variável. Muitos pacientes mantêm uma função renal normal por décadas. A progressão lenta para a falência renal crônica ocorre em 15% a 40% dos casos ao longo de um período de 20 anos. O início na idade adulta tardia, a proteinúria pesada, a hipertensão e a extensão da glomerulosclerose na biópsia são pistas para um risco aumentado de progressão. A recorrência dos depósitos de IgA em rins transplantados é frequente. 
GLOMERULONEFRITE CRÔNICA
	A glomerulonefrite crônica é mais bem considerada como um conjunto de doenças glomerulares terminais alimentadas por diversas correntes de tipos específicos de glomerulonefrites (Fig. 20-21). A glomerulonefrite pós-estreptocócica é um antecedente raro da glomerulonefrite crônica, exceto em adultos. Os pacientes com glomerulonefrite crescente, se eles sobrevivem ao episódio agudo, geralmente progridem para a glomerulonefrite crônica. A nefropatia membranosa, a GNMP, a nefropatia por IgA e a GESF podem progredir para a falência renal crônica. Apesar disso, em qualquer série de indivíduos com glomerulonefrite crônica, um percentual variável de casos surgem misteriosamente sem nenhum histórico antecedente de qualquer uma das formas bem reconhecidas de glomerulonefrite aguda. Estes casos devem representar o resultado final das formas relativamente assintomáticas de glomerulonefrite, tanto conhecidas como desconhecidas, que progridem para a uremia. 
	Morfologia. Os rins são simetricamente contraídos e apresentam superfícies corticais difusamente granulares. Em corte, o córtex é reduzido e há um aumento na gordura peripélvica. A histologia glomerular depende do estágio da doença. Nos casos iniciais, os glomérulos podem até apresentar