farmacologia anti dislipidemico

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FÁRMACO
 ANTI-DISLIPÊMICOS
	
HIPERLIPIDEMIA:
Aumento da gordura na corrente sanguínea tanto pelo colesterol e pelo triglicerídeo.
Principal causa de Aterosclerose: diminuição do calibre as artérias devido ao acumulo de colesterol.
Alem disso tbm é uma das principais causas de DOENÇAS SECUNDÁRIAS INDUZIDAS como: Caronariopátia e doenças cardiovasculares, doença vascular encefálica isquêmica e doença vascular periférica.
Alta causa de mortalidade e morbidade em adultos de meia idade. Responsáveis pela morte de 1/3 dos adultos nessa faixa etária.
Pelos fatores citados acima, é importante manter a taxa de lipídeos estáveis no sangue.
DISLIPIDEMIA:
São alterações das gorduras (lipídeos) no sangue.
Hipertrigliceridemia -> aumento do triglicerídeo no sangue.
Hipercolesterolemia -> aumento do colesterol no sangue.
Dislipidemia mista -> aumento de colesterol e triglicerídeo no sangue.
OBS: o colesterol é uma gordura essencial existente em nosso organismo, que tem 2 origens: uma que é produzida no nosso organismo em particular no fígado e outra obtida através da nossa alimentação, em particular pela ingestão de produtos animais, como carne, ovos e os produtos lácteos. O organismo precisa do colesterol para produzir as membranas celulares, hormônios, vitamina D e ácidos biliares. No entanto, o nosso organismo necessita de apenas uma pequena quantidade de colesterol para satisfazer as suas necessidades. Quando o colesterol está em excesso, deposita-se nas paredes arteriais, constituindo placas que reduzem o calibre dos vasos, dificultando o afluxo de sangue aos órgãos e tecidos do organismo.
O colesterol circula no sangue ligado a uma proteína:
COLESTEROL + PROTEINA= LIPOPROTEINA 
	
As lipoproteínas são classificadas como alta, baixa ou muito baixa densidade. Essa classificação é dada de acordo com a proporção de proteína e gordura de cada uma, o que determina a densidade.
LDL: Lipoproteína de baixa densidade, vulgarmente conhecidas como colesterol ruim, pois eles depositam na parede das artérias causando artérosclerose. Quanto mais alto for a quantidade de LDL no sangue maior o risco de ter doenças cardiovasculares.
HDL: Lipoproteína de alta densidade, vulgarmente conhecida como colesterol bom, que tem como papel de fazer a limpeza das artérias (retirar o LDL depositado nas artérias). Quanto mais alto for a quantidade de HDL mais baixo é chance de desenvolver doenças cardiovasculares.
VLDL: Lipoproteína de muita baixa densidade, são semelhantes as LDL, mas contendo mais gordura e menor proteína.
TRIGLICERÍDEOS: são um outro tipo de gordura que circula no sangue ligada às VLDL. Uma alimentação excessivamente rica em calorias, açúcares ou álcool eleva os triglicérides, aumentando o risco cardiovascular.
Risco aterogênico: diretamente ligado aos hábito alimentares, obesidade e o tipo de alimento consumido- hábito de vida. Para diminuir esse risco deve haver a mudança do habito de vida, como mudança da dieta alimentar, pratica de exercício físico e diminuição do peso.
TERAPIA FARMACOLÓGICA:
ESTATINA- inibidores da enzima HMG-CoA redutase:
Essa enzima está relacionada com a transformação do colesterol endógeno. 
70% do colesterol presente no nosso corpo é produzido no fígado os outros 30% é adquirido na alimentação.
O fígado utiliza uma complexa cascata de reação para formação do colesterol que utiliza como base o isopreno, ele utiliza diversas enzima para realização dessa cascata, uma dessas enzimas é a Hidroximetilglutaril CoA redutase e há uma substância chamada estatina que inibe essa enzima, diminuindo a síntese de colesterol, conseqüentemente diminuindo o colesterol sanguíneo.
OBS: 
A síntese de colesterol é feita a partir de uma da acetil-CoA.
A biossíntese de colesterol se dá por 4 fases:
1
ª 
FASE
:
 
Conversão de
 
 
ACETIL-CoA
 --> MEVALONATO
 
acontece em 3 etapas:
Condensação de 
2
 moléculas de 
Acetil
- 
CoA
 pela enzima 
tiolase
, formando 
acetoacetil-CoA
. 
 
ACETIL-CoA
 +
ACETIL-CoA
 -----------> 
ACETOACETIL-CoA
Condensa outra molécula de 
Acetil
- 
CoA
 com a molécula de 
ACETOACETIL-CoA
 para formar 
HMG-CoA
 através da 
enzima 
HMG-CoA
 
sintetase
.
 
ACETOACETIL-CoA
 
+ 
ACETIL-CoA
----------> 
HMG-CoA
HMG-CoA
 é reduzido a 
mevalonato
 pela enzima 
HMG-CoA
 
redutase
 
HMG-CoA
 -------------> 
mevalonato
2
ª 
FASE
:
 
Conversão de 
MEVALONATO
----------> ISOPRENOIDE
3
ª
FASE
:
 
Forma-se 
esqualeno
 (C-30) através da condensação de 
6
 moléculas de 
isoprenoide
.
 
6
 ISOPRENOIDE --------------->
 ESQUALENO
4ªFASE:
 
ciclizacão
 do 
esqualeno
 para formar os quatro anéis do núcleo esteróide do colesterol.
 
ESQUALENO ----------> COLESTEROL
	
	
RESINAS DE LIGAÇÃO COM SAIS BILIARES: 
Os sais biliares são formados no fígado a partir no colesterol advindos do HDL liberam no intestino esses sais biliares, esses sais biliares se ligam a essas resinas e são eliminados. E quando os sais biliares são eliminados o fígado converte mais colesterol em sais biliares para eles serem eliminados novamente, portanto quanto mais sais biliares são eliminados automaticamente mais colesterol é eliminado pois mais colesterol é convertido em sais biliares para ser eliminado.
Sais biliares: Os sais biliares são esteróides que a partir do colesterol são sintetizados no fígado, através dos hepatócitos. Através de algumas reações que ocorrem no interior dos hepatócitos, o colesterol é convertido em ácido biliar. O sais biliares são classificados em 3 grupos: Primários, conjugados e Terciários.Primários – são produzidos diretamente no fígado. Nos seres humanos os mais importantes são o ácido colido, sintetizado a partir da colina e o acido quenodesoxicólico, que juntos representa 80% de todos os sais biliares. Conjugados – denominação dada aos sais biliares com maior capacidade emulsificante. Os sais biliares podem se conjugar com: glicina e taurina. Outra função da conjunção é diminuir a toxidade dos ácidos biliares primários;Terciário -   denominação dada aos sais biliares primários que não foram absorvidos no intestino delgado e sofreram alguma alteração por atuação das bactérias intestinais.Representam 20% dos de todos os ácidos biliares.
ÁCIDO NICOTÍNICO: 
Aumenta a perda calórica, aumentando a lipólise, diminuindo os triglicerídeos.
DERIVADOS DO ÁCIDO FIBRICO:
Estimulam uma cascata de transcrição chama DE PP PARS (não sei se o nome esta correto), que aumenta a lipólise do individuo.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL:
Atua nos enterócitos do intestino impedindo a absorção de colesterol oriundo da alimentação.
FATORES DE RISCO:
Doenças coronarianas: Fumo; HAS; HDL-C (< 40mg/dl); historia familiar de arteriosclerose prematura; idade (homem >45 anos, mulher > 55 anos).
COLESTEROL:
É uma gordura que se encontra na forma livre e na forma estratificada.
Está presente na Forma livre nas membranas celulares e superfície de lipoproteínas.
Lipoproteína: são responsáveis por transportar o colesterol pelo sangue.
Está presente na forma estratificada armazenada no interior das células ou lipoproteínas.
70% é sintetizado pelo fígado.
Funções: Sais biliares; Hormônios esteróides; Vitamina D.
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO COLESTEROL:
É regulado pelo próprio hepatócito
da quantidade de colesterol: hepatócitos armazenam esse colesterol, inibindo a HMG-CoA redutase impedindo a síntese de mais colesterol, e inibe síntese de receptores de LDL(diminuindo assim a captação de colesterol LDL no sangue).
 quantidade de colesterol: aumenta a sintese de receptores LDL aumentando a captação de colesterol do sangue.
TRIGLICERÍDEOS:
Reserva energética do nosso organismo. Ácidos graxos são esterificados formando o triglicerídeos que são armazenados no tecido adiposo.
Quando entramos em um período de jejum esses triglicerídeos são quebrados e transformadosnovamente em ácidos graxos e esses ácidos graxos são transformados em ATP no fígado nas células musculares, etc.
Excesso de triglicerídeos nos adipócitos e no sangue circulante é prejudicial.
É responsável pelo isolamento térmico.
É um componente das lipoproteínas.
FORMAÇÃO DO TRIGLICERÍDEO:
AC. GRAXO +
 
 
GLICERO
L 3 FOSFATADO-------> ÁC LISOFOSFOFATIDICO
ÁC LISOFOSFOFATIDICO + ÁC GRAXO----------> ÁC FOSFÁTIDICO
ÁC FOSFÁTIDICO ----------> DIACILGLICEROL
DIACILGLICEROL + ÁC GRAXO--------> TRIGLICEROL 
	
ANABOLÍSMO:
Triglicerídeos alimentação
 ----------> 
adipócitos
-------->
Ác
 graxos livres-------> célula-----> triglicerídeosTriglicerídeos são transportados do intestino através dos quilomicrons, que são apolipoproteinas, que carreiam os triglicerídeos da alimentação até o adipócito, no adipócito os triglicerídeos são quebrados em ácidos graxos livres e apenas esses ácidos graxos livres conseguem atravessar a membrana e dentro da célula ele é reesterificado em triglicerídeo, esse processo é chamado de ANABOLISMO e depende diretamente da presença de insulina. Indivíduos que são diabéticos e apresentam déficits de insulina tem o triglicerídeo elevado, pois a insulina faz o transporte do acido graxo livre para dentro da célula para ser transformado em triglicerídeo dentro dela.
Individuo entro em processo de jejum, eles passam pelo processo de CATABOLISMO, onde os triglicerídeos são quebrados em ÁC GRAXOS que são transportados para a corrente sanguínea onde ele será convertido em ATP através da -oxidação.
CANABOLÍSMO:
Triglicerídeos 
adipócitos
----------> 
Ác
 graxo livre------->
Sangue-------> ATP
COMO AS GORDURAS SÃO TRANSPORTADA NO SANGUE?
Através das lipoproteínas.
Quilomicrons são responsáveis por transportar as gorduras da alimentação, as gorduras presentes nos quilomicrons nos enterócitos são transportados até o fígado.
No fígado esse quilomicrons são transformados em VLDL que estão presentes os triglicerídeos e o colesterol. Esses VLDL liberam os triglicerídeos para os adipócitos e ficam com a maior parte do colesterol que é chamado de LDL que vai distribuir o colesterol para toda as células do nosso corpo (porem o excesso desse LDL é depositado nas artérias obstruindo-as) e o HDL vai ser responsável por capturar o colesterol em excesso presente no nos tecidos e levados novamente ao fígado para formar a bile.
COLESTEROL TOTAL: deve está sempre abaixo de 200mg/dl; entre 200 e 239 mg/dl é considerado um valor de colesterol total intermediário e acima de 239 mg/dl é considerado um valor ruim.
COLESTEROL LDL: deve está abaixo de 130 mg/dl
COLESTEROL HDL: deve está acima de 60 mg/dl
TRIGLICERÍDEOS: deve está abaixo de 150 mg/dl
Um estudo que correlaciona o colesterol com a taxa de mortalidade vascular diz que: com o aumento do colesterol total, coleterol LDL e triglicerídeos aumenta a chance de mortalidade vascular, agora com o aumento do HDL esse risco diminui.
Síndrome metabólica é quando presença de 3 dos 5 critérios abaixo:
Obesidade abdominal dependente da etnia (ex: cintura > 94cm homens e >80 em mulheres)
Triglicérides 150mg/dl
HDL-C < 40mg/dl nos homens e <50 mg/dl nas mulheres.
Pressão arterial 130/85 mmHg
Glicemia 100mg/dl
Arteriosclerose:
Excesso de LDL entra na camada intima do endotélio e lá dentro ele acaba se oxidando pelo processo de oxidação pelo excesso de radicais livres e o macrófago acaba o englobando, porem o macrófago não tem a capacidade de eliminar o colesterol, então seu citoplasma fica lotado de colesterol formando a célula espumosa, e essa células espumosas acumuladas (arteriosclerose) por sua vez acabam liberando imediadores inflamatórios, esses imediadores inflamatórios acabam lesionando essas células e liberando fatores de ativação plaquetários que vão formando os trombos e a arteriosclerose vai se formando através do acumulo dessas células espumosas.
Esse acumulo de células espumosas acaba diminuindo, obstruindo o calibre dessas artérias, formando trombos e esses trombos podem se rompe e formar uma doença cardiovascular.
MEDICAMENTOS:
ESTATINAS:
É a droga de 1ªescolha.
Diminuem a formação do colesterol, diminuindo o nível do mesmo.
Inibidor seletivo da HMG-CoA redutase impedindo a formação do colesterol.
Inibe a agregação plaquetaria pois ativa a NOX 2 impedindo a formação dos tombos.
Tbm impede o processo inflamatório, a formação dos tromboxanos.
Adjuvante no tratamento de hiperdislipidemia primaria causada pela elevação de LDL em pacientes com risco significante de doença arterial coronariana que não respondem a dieta.
Contra-indicações em: Hipersensibilidade, doença hepática ativa, lactação, gravidez, crianças <10 anos.
Precauções: levar em consideração risco benefício- alcoolismo, grande cirurgia, convulsões, distúrbios metabólicos endócrinos, doenças hepáticas, hipotensão, transplante de órgãos, trauma.
EFEITOS ADVERSOS: mialgia, cefaléia, diarréia, constipação, tontura, flatulência, náuseas, exantema, dor de estômago, azia, alteração da AST, ALT.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ciclosporina, eritromicina, genfibrozila, amiodarona, verapamil, imunosupressores, podem aumentar o risco de insuficiência aguda renal.
MODO DE USAR: geralmente a noite, pois o colesterol endógeno é mais sintetizado entre as 00h e 2h.
Principal representante da classe é a SINVASTATINA que é um derivado sintético da lovastatina; Doses- 20mg a 80mg de noite; doses não podem ser superiores a 10mg junto com genfibrozila; melhor custo benefício.
ATORVASTATINA: não alteram os níveis de HDL-C; já é um composto ativo; Dose- inicio 10mg podendo chegar a 80mg; Usados em pacientes acima de 10 anos; é excretado pela bile.
FLUVASTATINA: totalmente sintético; 98% de ligação com proteínas plasmáticas; Dose noturna de 40mg podendo chegar a 80mg; utilizado em pacientes acima de 18 anos.
LOVASTATINA: é o primeiro fármaco produzido através do isolamento do fungos Aspegillus terreus; torna-se ativo após a biotransformação em que a lactona se rompe dando origem ao -hidroacido, que é estruturalmente semelhante ao acido mevalônico; Dose- 20mg de noite; efeitos adversos- impotência e insônia.
PRAVASTATINA: por apresentar um -hidroacido já exposto não precisa ser biotransformado; meia vida de 1,3 a 2,7h;Dose-20 a 40mg de noite; seguro a partir dos 8 anos.
ROSUVASTATINA: composto sintético, hepatosseletor; melhor estatina para melhorar perfil aterogênico; 40mg/dia reduz em 55% a LDL-C; meia vida de 20h; Dose diária- 10 a 40 mg/dia.
FIBRATOS (derivado do ácido fíbrico):
Ativam a via da PPAR , diminuindo a secreção do VLDL, diminuindo a síntese dos triglicerídeos, aumenta a oxidação dos triglicerídeos, diminuindo a síntese de ácidos graxos, diminuindo assim a síntese de triglicerídeos.
BEZAFIBRATOS: antilipêmico; meia-vida de cerca de 2h; Dose- 200mg 3x ao dia; potencializa efeitos anticoagulantes.
CIPROFIBRATOS: melhor representante da classe; excreção biliar; meia- vida de 2 a 3h; hiperlipidemia, hipercolesterolemia,hipertrigliceridemia; Dose- de 100mg ao dia; Potencializa o efeito da varfarina.
FENOFIBRATO: apresenta melhor eficácia para reduzir o LDL-C que a genfibrozila; antilipêmico; dose- 250mg ao dia; pode potencializar efeito de hipoglicemiantes orais.
GENFIBROZILA:pode estimulara síntese de Apo-A-1, a principal apolipoproteina do HDL-C; antilipêmico; meia vida de 1,5h; contra indicado com estatinas; pode ser associado a colestiramina.
RESINA:
COLETIRAMINA: resina perfuradora de ânions, atuam seqüestrando os sais biliares, fazendo com que o HDL capte mais colesterol do sangue e leve para o fígado produzir mais sais biliares; ligam-se aos ácidos biliares do intestino delgado, impedindo a reabsorção destes e produzindo um complexo insolúvel, que é excretado nas fezes, portanto seu efeito é local atuando da luz intestinal; resulta em retirada continua, porem parcial, dos ácidos biliares a circulação entero-hepática, por intermédio da sua absorção; aumento da perda fecal dos sais biliares, resulta no aumentoda oxidação de colesterol sistêmico, para repor estes perdidos; Boa opção para se associar as estatinas; seu inicio de ação demora 24h e dura de 2 a 4 semana; Fármaco de escolha para hiperlipidemia primária; 4g dissolvido em água 2x ao dia; Inibitores da HMG-CoA redutase, possuem efeitos aditivos.
ENZETIMIBE: Inibe a absorção do colesterol no intestino, diminuindo assim o colesterol sistêmico; pode ser associado a uma estatina; Inibidores seletivos do colesterol; Atua na borda escova da superfície apical dos enterócitos relacionados com o sistema de transporte de Na; Inibe a absorção no intestino delgado mas sem inibir a sintese hepática de colesterol; 10mg ao dia; ação sistêmica; Efeitos sinérgicos com genfibrozila, e estatina.
ÁCIDO NICOTÍNICO NIACINNA(B3):
Aumenta a mobilização dos ácidos graxos livres, aumentando a queima e o consumo de colesterol;
É a vitamina B3
FARMACOS ALTERNATIVOS:
ORLISTAT: inibe a lípase intestinal-------> degradação dos triglicerídeos--------> sua absorção.
OMEGA 3: diminui o processo inflamatório sendo interessante na arteriosclerose;
SILDENAFIL: importante arteriosclerose, pois é um bom agente anti-oxidantes.
RESVERATROL: anti-oxidante do coração, impede a obstrução coronariana.
COENZIMA Q10: melhora a beta-oxidação
ARGININA: vasodilatador, melhorando a circulação;
ÁCIDO LIPÓICO: melhora a queima de triglicerídeos
TAURINA: potente antioxidante do coração;