FARMACOLOGIA DOS HIPOLIPEMIANTES

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
HIPOLIPEMIANTES
· COLESTEROL
-Pode ser originado a partir de produção endógena (fígado) ou consumo exógeno (alimentos de origem animal)
-SÍNTESE ENDÓGENA: Fígado é o principal órgão
	-Todos os tecidos podem produzir (intestino e 	gônadas)
	-Retículo endoplasmático e citoplasma das 	células
	-Maior proporção que exógena (≠TG que tem + 	proporção exógena)
-Biossíntese: 
-Função: Composição de membranas lipídicas, síntese de sais biliares, lipoproteínas sanguíneas e hormônios esteroidais
· LIPÍDIOS
-Macronutriente com função importante no organismo Colesterol é uma molécula lipídica
	-Função energética, termogênese, transdução 	de sinal, surfactante, hormonal, antioxidante, 	proliferação e diferenciação celular, 	isolamento térmico, metabolismo do cálcio e 	coagulação sanguínea
	-Transportados no plasma por proteínas 	carreadoras (polaridade diferente do sangue)
-TRIGLICERÍDEOS: principais moléculas lipídicas representantes das gorduras no corpo
-LIPOPROTEÍNAS: Moléculas responsáveis pelo transporte de lipídios no plasma sanguíneo (colesterol e triglicerídeos)
	-Quilomícro: transportador de triglicerídeos, 	principalmente, os da dieta (transporta dos 	capilares intestinais ao fígado)
	-Lipoproteína de muito baixa densidade 	(VLDL): transportadora de triglicerídeos 	endógenos
	-Lipoproteína de densidade intermediária 	(IDL): formada na transição entre VLDL e LDL 	(tecidos não absorvem)
	-Lipoproteína de baixa densidade (LDL): 	composta principalmente de lipídios (pouca 	proteína) – principal transportadora de 	colesterol 
	-Lipoproteínas de alta densidade (HDL): 	composta por poucos lipídeos e mais proteínas 	– atua tirando colesterol da circulação 
OBS: Densidade proporcional à quantidade de proteínas (inversamente proporcional à quantidade de lipídios)
-As lipoproteínas são compostas, principalmente, pelas moléculas que elas transportam (LDL- Colesterol) 
-APOLIPOPROTEÍNAS: Proteínas das lipoproteínas
	-Sinalizadoras do metabolismo lipídico
· METABOLISMO LIPÍDICO
-VIA EXÓGENA (gorduras absorvidas no TGI): gorduras da dieta + ácidos biliares + colesterol liberado no lúmen 
	-Absorvidos no TGI e transportados no sangue 	pelos QUILOMÍCRONS
	-Caem no sistema porta
	-Sofrem ação da enzima Lipase Lipoproteica 	(LPL) que transforma em ácidos graxos livres
	-AGLs serão armazenados por tecidos (adiposo, 	muscular)
	-Colesterol que não foi metabolizado pela LPL 	continuam no sistema porta – QUILOMICRONS 	REMANESCENTES 
	-Quilomícrons remanescentes vão para o 	fígado, onde sofrem 	metabolização/armazenamento
-VIA ENDÓGENA
	-Após ser metabolizado/armazenado/digerido 	no fígado, colesterol volta à circulação 	sistêmica como VLDL (presença de 	apolipoproteínas diferentes dos quilomícrons)
	-VLDL sofre ação da LPL que libera AGL que 	serão armazenados em tecido adiposo e 	músculo e libera também IDL
	-IDL (intermediário entre VLDL e LDL), ainda no 	plasma, vira LDL
	-LDL pode ser absorvido pelo fígado para 	metabolizar o colesterol ou pode ser 	armazenado em tecidos extra-hepáticos em 	forma de gordura
	-Essa gordura armazenada em tecidos extra-	hepáticos pode ser liberada em forma de HDL 	que transportará o colesterol de volta ao 	fígado
· DISLIPIDEMIAS
-Alterações metabólicas lipídicas causadas por distúrbios em quaisquer fases do metabolismo de lipídios, podendo ocasionar alterações no nível sérico de lipoproteínas ou triglicérides
-Sinônimo de dislipoproteinemias e hiperlipidemias
-CAUSAS: aumento de produção, deficiência em metabolização e na captura celular ou remoção inadequada 
	-Secundárias: sedentarismo, doença hepática, 	insuficiência renal, diabetes e hipotireoidismo
· TRATAMENTO
1. MUDANÇA NO ESTILO DE VIDA (MEV)
-Primeira estratégia de tratamento
-Quando não suficientes, início de tratamento farmacológico
-Pode haver diferenças de acordo com paciente (presença de fatores de risco)
-Importante analisar níveis séricos de lipoproteínas (diferenciar colesterol total, colesterol em frações)
	-CT: Soma do colesterol em todas as 	lipoproteínas, inclusive HDL (benéfica)
-Há direcionamento para diferentes tipos de dislipidemias
-Terapia nutricional (dieta para hipercolesterolemia e dieta para hipertrigliceridemia)
-Exercício físico
-Tabagismo
2. TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
-Empregados sempre que MEV não fizer efeito ou quando há riscos que não permitam aguardar efeitos da MEV
-A escolha do medicamento depende do tipo de dislipidemia
HIPERCOLESTEROLEMIA
-Tratamento, principalmente, com ESTATINAS que pode associar-se com EZETIMIBAS ou COLESTIRAMINA
	-Podem ser associados com 	hipotrigliceridemiantes (fibratos e ácido 	nicotínico)
-ESTATINAS (INIBIDORES DA HMG-CoA REDUTASE): 
-Agem sobre enzima HMG-CoA Redutase (enzima importante na síntese de colesterol)
-Administradas ao deitar-se (momento que ocorre pico de síntese de colesterol endógeno)
-Inibe a síntese intracelular de colesterol Aumento dos receptores de LDL nos hepatócitos para compensar queda de colesterol intracelular Mais ligação de LDL e absorção nos hepatócitos Remoção de VLDL, IDL e LDL da circulação para repor colesterol intracelular
-Baixa concentração de colesterol intracelular diminui síntese e liberação de VLDL
-Em resumo, inibem síntese endógena de colesterol e induzem retirada de colesterol do sangue
OBS: A prática de exercícios físicos induz a expressam de receptores de LDL nas células, induzindo a captação do colesterol do plasma
-EXEMPLOS: MEVASTATINA, LOVASTATINA, SINVASTATINA, PRAVASTATINA, ATORVASTATINA
-Analisar eficácia, interações medicamentosas, custo, presença de efeitos adversos, presença de comorbidades ou fatores de riscos
-Sinvastatina é fornecida pela SUS
-Estatinas no geral tendem a reduzir LDL-C de 15 a 55% em adultos, TG de 7 a 28% e elevar HDL-C de 2 a 10%
-Relação DOSE-EFEITO bem definida: 1ª dose (10mg de uma estatina qualquer) redução de até 35% e a cada vez que dobra a dose reduz +6%
-Lovastatina e Sinvastatina são pro-fármacos
-EFEITOS ADVERSOS: Insuficiência hepática, miopatia (há relatos de rabdomiólise) e má formação fetal
-EZETIMIBA
-Inibidor de absorção de colesterol
-Atua na borda em escova dos enterócitos, inibindo a ação de proteínas transportadoras do colesterol (NPC1L1)
	-Se liga à proteína transmembrana NPCL1 que 	permite a entrada de colesterol na célula e 	bloqueia a passagem desse colesterol
	-Proteína é específica para colesterol
-Reduz até 20% do LDL-C (quando usada sozinha)
-Empregado em associação com estatinas, geralmente
	-Pois isolado possui porcentagem de redução 	baixa
	-Reduz síntese por estatina e reduz absorção 	por ezetimiba Potencializa redução
-Pode ser administrada em qualquer hora do dia (com ou sem alimentação) – bloqueio da proteína é forte – não é desfeito facilmente
	-Não interfere absorção de outras gorduras 	(especificidade da proteína) e nem de 	vitaminas lipossolúveis
-COLESTIRAMINA (RESINAS DE TROCA IÔNICA):
-Fisiologicamente, sais biliares são produzidos no fígado a partir do colesterol exógeno e endógeno
	-Liberado no TGI para atuar na emulsificação 	de gorduras (digestão de alimentos)
	-Maior parte é reabsorvida e cai na circulação 	êntero-hepática Volta para o fígado e é 	reciclada
-Interagem quimicamente com sais biliares, dificultando sua reabsorção no TGI
	-Formam complexo insolúvel com ácidos e sais 	biliares que não são reabsorvidos e são 	eliminados nas fezes
-Redução da absorção, interrompe circulação êntero-hepática de sais biliares Não há reciclagem de sais biliares Necessidade de produção de mais sais Necessidade de consumo de mais colesterol Reduz o colesterol intracelular no hepatócito Aumenta expressão de receptores de LDL Aumenta retirada de LDL plasmático
	-Mecanismo final semelhante às estatinas
-Não reduz absorção de triglicerídeos
-Reduzem em média 20% do LDL
-É potencializado pelo uso de estatinas (associados)
-Pode promover elevação de HDL 
-Pode ser utilizado em crianças
-Único que pode ser usado por mulheres em período reprodutivo (gestantes)
-EXEMPLOS: COLESEVELAM, COLESTIPOL
-Usados como alternativaquando estatinas não estão sendo suficientes
-Administrada antes das refeições
	-Momento de maior liberação de sais biliares 	no intestino
-Podem aumentar a síntese de TG, como consequência do aumento da síntese de sais biliares
	-Não usar em pacientes com 	hipertrigliceridemia
 HIPERTRIGLICERIDEMIA
-Quando isolada, é indicado uso prioritário de FIBRATOS e depois ÁCIDO NICOTÍNICO (podem ser usados em associação) 
	-Uso de ácido graxo ômega-3 é controverso 	(pode ser usado isoladamente ou em 	associação para redução do TG e aumento do 	HDL)
-Quando mista, analisar níveis de TG
	-Acima 50mg/dL: priorizar tratamento de 	hipertrigliceridemia Iniciar uso de FIBRATO 	(se necessário, associar ácido nicotínico e/ou 	ômega3)
	-Abaixo de 500mg/dL: priorizar tratamento de 	hipercolesterolemia – meta de LDL Iniciar 	uso de ESTATINA (se necessário, associar 	ezetimiba)
		-Estatina pode atuar também na 		redução de TG
-FIBRATOS
-Fármacos derivados do ácido fíbrico
-Age estimulando receptores nucleares – PPAR-alfa (Receptores Alfa Ativados por Proliferação dos Peroxissomas)
	-Esses receptores localizam-se na membrana e 	quando ativados são translocados ao núcleo 	para estimular transcrições
-Estímulo de transcrição gênica expressa diversas ações
	-Aumento da produção e ação da enzima lipase 	lipoproteica (LPL) Aumento da quebra de TG 	em AGLs no lúmen dos vasos
	-Reduz a Apolipoproteína ApoC3 que seria 	responsável por inibir LPL (induz ação de LPL)
	-Nos hepatócitos, induz expressão de ApoA1 e 	ApoA2 Induz síntese de HDL
-EXEMPLOS: BEZAFIBRATO, CIPROFIBRATO, ETOFIBRATO, FENOFIBRATO E GENFIBROZIL
-Ação no LDL é variável (pode aumentar, reduzir ou não alterar)
-ÁCIDO NICOTÍNICO
-Reduz ação da lipase tecidual nos adipócitos
-Enzima lipase tecidual é responsável por quebrar gordura dos adipócitos em AGL e liberá-los para corrente sanguínea AGL seriam usados para síntese de TG no fígado
-Reduz síntese de TG a partir de AGL no fígado
	-Consequentemente, reduz VLDL LDL 	Chegada de colesterol nas células extra-	hepáticas
-Atua também no aumento do HDL
	-Diminui metabolização de ApoA1 (presente no 	HDL) Mais ApoA1 Mais formação de HDL
-Reduz LDL em 5 a 25%
-Aumenta HDL em 15 a 35% (melhor fármaco indicado para isso)
-Diminui TG em 35 a 50% (tão efetivo quanto os fibratos)
-ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3
-Os mais importantes são EPA (eicosapentaenoico) e DHA (docosahexaenoico)
-Em doses altas (4 a 10g/dia) reduzem TG
	-Reduzem a síntese hepática dos TG 	Redução de VLDL
-Há controvérsia
-Aumentam HDL de maneira bem discreta
-Podem aumentar LDL (malefício)
-São derivados de óleos oriundos de peixes de águas frias e profundas (salmão, truta maior concentração desses ácidos graxo)
-Possui atividade antitrombótica (maior risco de hemorragia quando usado com anticoagulante)
	-Inibe agregação plaquetária
	-Em pacientes hígidos, pode ser benéfico 	(dificulta tromboses – cardioprotetor) 
-ORLISTAT
-Inibidor das lipases intestinais
	-Enzimas responsáveis por quebrar gorduras 	para serem absorvidas
-Atua ligando-se aos sítios catalíticos das enzimas lipases gástrica e pancreática
-Diminui absorção de até 30% do TG exógeno ingerido
	-Redução de formação de quilomícrons
-Dose recomendada: 360 mg/dia
-Não se sabe definitivamente ação na prevenção de aterosclerose