Etapas da carcinogenese e resposta imune ao tumor

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1-Descrever as etapas da carcinogênese:
Obs: o que não está aqui esta escrito no que eu escrevi a mão, isso é uma continuação do que está escrito a mão.
Alvos Moleculares da Carcinógêneos Químicos:
Como a transformação maligna resulta de mutações, não é surpresa que a maioria das substâncias químicas iniciadoras sejam mutagênicas. Assim, o DNA é o alvo primário para os carcinógeneos químicos, mas não há alteração isolada ou única associada à iniciação da carcinogênese química. Apesar de qualquer gene poder se o alvo dos carcinógenos químicos, os oncogenes e genes supressores de tumor comumente mutados, como o RAS e o p53, são alvos particularmente importantes. 
Um exemplo ilustrativo de uma forma de carcinogênese química é a afl otoxina B1, um agente de ocorrência natural produzido por cepas de Aspergillus, um fungo micelial que cresce em grãos e castanhas armazenados de forma inadequada. Há uma forte correlação entre o nível desses alimentos contaminantes na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular em partes da África e Leste Asiático. Interessantemente, a aflotoxina B1 produz mutações no gene p53; 90% ou mais dessas mutações são uma transversão G:C T:A característica no códon 249 (denominada mutação 249(ser) em p53).151 Em contraste, as mutações em p53 são muito menos frequentes nos tumores de fígado de áreas onde a contaminação por aflatoxina dos alimentos não é um fator de risco, e a mutação 249(ser) é incomum. Assim, a detecção da “assinatura de mutação” dentro do gene p53 estabelece a aflatoxina como o agente causador. Essas associações estão provando ser ferramentas úteis em estudos epidemiológicos da carcinogênese química. Além disso, o cloreto de vinil, o arsênico, o níquel, o crômio, inseticidas, fungicidas e policloretos de bifenila são carcinógenos em potencial no ambiente de trabalho e doméstico. Finalmente, nitritos usados como preservantes de alimentos provocam preocupação, já que causam nitrosilação de aminas contidas nos alimentos. As nitrosaminas assim formadas são suspeitas de serem carcinogênicas.
Iniciação e Promoção da Carcinogênese Química
 Alterações não reparadas no DNA são os primeiros passos essenciais no processo de iniciação. Para que a alteração seja hereditária,o molde de DNA danificado deve ser replicado. Assim, para que a iniciação ocorra, as células alteradas pelo carcinógeno devem sofrer pelo menos um ciclo de proliferação de forma que as alterações no DNA se tornem fixas. No fígado, muitas substâncias químicas são ativadas para reativar eletrófilos, ainda que a maioria deles não produza tumores malignos, a menos que as células do fígado proliferem dentro de poucos dias da formação dos adutos de DNA. Nos tecidos que normalmente são quiescentes, o estímulo mitogênico pode ser provido pelo próprio carcinógeno, pois muitas células morrem em consequência dos efeitos tóxicos dos carcinógenos químicos, estimulando assim a regeneração das células sobreviventes. De forma alternativa, a proliferação celular pode ser induzida por exposição concomitante a agentes biológicos tais como vírus e parasitos, fatores alimentares ou influências hormonais. Os agentes que não provocam mutação, mas, em vez disso, estimulam a divisão de células mutadas, são conhecidos como promotores. 
A carcinogenicidade de alguns iniciadores é aumentada pela administração subsequente de promotores (tais como ésteres de forbol, hormônios, fenóis e drogas) que, por si sós, não são tumorigênicos. A aplicação de promotores leva à proliferação e à expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Essas células possuem exigência diminuída de fatores de crescimento e podem também ser menos responsivas a sinais inibitórios do crescimento em seu ambiente extracelular. Levadas à proliferação, as células do clone iniciado sofrem mutações adicionais, desenvolvendo-se, eventualmente, em um tumor maligno. Assim, o processo de promoção tumoral inclui múltiplas etapas: a proliferação de células pré-neoplásicas, a conversão maligna e eventualmente a progressão tumoral, que depende das alterações nas células tumorais e no estroma tumoral – o processo de carcinogênese em múltiplas etapas enfatizado anteriormente.
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO 
A energia de radiação, quer seja na forma de raios UV da luz solar ou sob a forma de ionização eletromagnética e radiação particulada, é um carcinógêno bem estabelecido. A luz UV está claramente envolvida na etiologia dos cânceres de pele, e a exposição à radiação ionizante devido à exposição médica ou ocupacional, acidentes de usinas nucleares e detonações de bombas atômicas produziu uma diversidade de cânceres. Apesar de a contribuição da radiação para o número total de cânceres ser provavelmente pequena, a bem conhecida latência do dano provocado por energia de radiação e o seu efeito cumulativo requerem períodos extremamente longos de observação e tornam difícil a averiguação de seu significado completo. Uma incidência crescente de câncer de mama se tornou aparente somente décadas depois entre as mulheres expostas durante a infância ao teste da bomba atômica. A incidência teve seu pico durante 1988 a 1992 e depois caiu. Além disso, os efeitos possivelmente aditivos ou sinérgicos da radiação com outras influências carcinogênicas potenciais acrescentam outra dimensão ao quadro.
Raios Ultravioleta :
Há ampla evidência advinda dos estudos epidemiológicos que os raios UV derivados do sol causam incidência aumentada de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e possivelmente de melanoma da pele. O grau de risco depende do tipo de raios UV, da intensidade da exposição e da quantidade do “manto protetor” que absorve luz, composto pela melanina da pele. Pessoas de origem europeia que possuem pele clara repetidamente exposta ao sol, mas que bravamente se recusam a ficar bronzeadas e que moram em locais que recebem muita luz solar (p. ex, Queensland, na Austrália, próximo ao equador) estão entre as incidências mais altas de câncer de pele (melanoma, carcinoma de células escamosas e carcinomas basocelulares) no mundo. Os cânceres de pele não melanoma estão associados a uma exposição total cumulativa à radiação UV, enquanto os melanomas estão associados à intensa exposição intermitente – como ocorre ao se pegar sol. A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes gamas de comprimento de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) e UVC (200 a 280 nm). Acredita-se que entre eles, o UVB seja responsável pela indução dos cânceres de pele. O UVC, apesar de ser um potente mutagênico, não é considerado significativo porque é filtrado pela camada de ozônio ao redor da Terra (daí a preocupação em torno da depleção do ozônio).
 A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída à indução da formação de dímeros de pirimidina no DNA. Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de excisão de nucleotídeos. Há cinco passos no reparo de excisão de nucleotídeos, e em células de mamíferos o processo pode envolver mais de 30 proteínas. É postulado que, com a exposição solar excessiva, a capacidade da via de reparo de excisão de nucleotídeos é superada e os mecanismos de reparo do DNA não moldado propensos a erros se tornam operantes, o que gera a sobrevivência da célula a custa de mutações genômicas, que em alguns casos, levam ao câncer. A importância da via de reparo de excisão de nucleotídeos do reparo de DNA é ilustrada mais graficamente pela alta frequência de cânceres nos indivíduos com a desordem hereditária denominada xeroderma pigmentoso (discutida anteriormente).
Radiação Ionizante
 As radiações eletromagnéticas (raios X e raios γ) e particuladas (partículas α e β, prótons e nêutrons) são todas carcinogênicas. A evidência é tão volumosa que bastam poucos exemplos. Muitos indivíduos pioneiros no uso dos raios X desenvolveram câncer de pele. Os mineiros de elementos radioativos na Europa central e na região das Montanhas Rochosas (Rocky Mountain) dos Estados Unidos apresentam um aumento de 10 vezes na incidência de cânceres de pulmão, quando comparados ao restoda população. Mais revelador é o acompanhamento dos sobreviventes da bomba atômica enviada a Hiroshima e Nagasaki. Inicialmente houve um aumento marcante na incidência de leucemias – principalmente nas leucemias mieloides crônica e aguda – após um período médio de latência de cerca de 7 anos. Subseqüentemente, a incidência de muitos tumores sólidos com períodos latentes mais longos (p. ex., mama, cólon, tireoide e pulmão) aumentou. 
Em humanos há uma vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos a cânceres induzidos por radiação. Os mais freqüentes são as leucemias mieloides aguda e crônica. O câncer da tiroide segue de perto, mas somente nos jovens. Na categoria intermediária estão as neoplasias malignas de mama, pulmões e glândulas salivares. Em contraste, a pele, ossos e trato gastrointestinal são relativamente resistentes a neoplasias induzidas por radiação, 
mesmo que as células epiteliais gastrointestinais sejam vulneráveis aos efeitos agudos de morte celular provocados pela radiação e a pele esteja no caminho de todas as radiações externas. Não obstante, o médico não deve esquecer: praticamente qualquer célula pode ser transformada em uma célula cancerosa se houver exposição suficiente à energia de radiação.
CARCINOGÊNESE MICROBIANA 
Foi provado que muitos vírus de RNA e DNA são oncogênicos em animais tão diferentes quanto sapos e primatas. Apesar de intensos estudos detalhados, contudo, somente poucos vírus foram associados ao câncer humano. Nossa discussão enfoca os vírus oncogênicos humanos, assim como no papel emergente da bactéria Helicobacter pylori no câncer gástrico.
Vírus Oncogênicos de RNA 
Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1. 
 Apesar de o estudo de retrovírus de animais ter provido incrível discernimento sobre as bases moleculares do câncer, somente um retrovírus humano, o vírus da leucemia de células T humanas Tipo 1 (HTLV-1) está firmemente envolvido na etiologia do câncer em humanos.
 O HTLV-1 provoca uma forma de linfoma/leucemia de células T que é endêmica em certas partes do Japão e na bacia Caribenha, mas é encontrado esporadicamente em outros lugares, incluindo os Estados Unidos. De forma similar ao vírus da imunodeficiência humana, que provoca a síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids), o HTLV-1 possui um tropismo para as células T CD4+ e, portanto, esse subconjunto de células T é o alvo principal da transformação neoplásica. A infecção humana requer a transmissão de células T infectadas através do ato sexual, de produtos do sangue, ou da amamentação materna. A leucemia se desenvolve em somente 3% a 5% dos indivíduos infectados após um período latente de 40 a 60 anos. 
 Há pouca dúvida de que a infecção dos linfócitos T por HTLV-1 é necessária para a leucemogênese, mas os mecanismos moleculares da transformação não são totalmente claros. Em contraste com diversos retrovírus murinos, o HTLV-1 não contém um oncogene e não foi descoberta uma integração consistente próxima a um proto-oncogene. Nas células leucêmicas, contudo, a integração viral mostra um padrão clonal. Em outras palavras, apesar de o sítio de integração viral nos cromossomos hospedeiros ser aleatório (o DNA viral é encontrado em diferentes localizações em cânceres diferentes), o sítio de integração é idêntico entre as células de um dado câncer. Isso não ocorreria se o HTLV-1 fosse meramente um passageiro que infecta as células após a transformação. O genoma do HTLV-1 contém as regiões gag, pol, env e regiões de repetições longas terminais típicas de outros retrovírus, mas, em contraste com outros vírus da leucemia, contém outra região, referida como tax. Parece que os segredos dessa atividade transformadora estão guardados no gene tax. O produto desse gene é essencial para a replicação viral, pois ele estimula a transcrição do mRNA viral através da ação na repetição terminal longa 5’. Agora está estabelecido que a proteína Tax também pode ativar a transcrição de diversos genes da célula hospedeira envolvidos na proliferação e na diferenciação das células T. Eles incluem o gene imediato precoce FOS, genes que codificam a interleucina-2 (IL-2) e seu receptor, e o gene para o fator de crescimento mieloide, o fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos. Além disso, a proteína Tax inativa o inibidor do ciclo celular p16/INK4a e melhora a ativação da ciclina D, desregulando assim o ciclo celular. A Tax também ativa
o NF-κb, um fator de transcrição que regula uma gama de genes, incluindo os genes pró-sobrevivência/antiapoptóticos. Outro mecanismo através do qual a Tax pode contribuir para a transformação maligna é por meio da instabilidade genômica. Dados recentes mostraram que a Tax interfere com as funções de reparo de DNA e inibe os pontos de checagem do ciclo celular mediados por ATM que são ativados por dano ao DNA.
 As principais etapas que levam ao desenvolvimento da leucemia/linfoma de células T no adulto podem ser resumidas como a seguir. A infecção por HTLV-1 provoca a expansão da população de células policlonais não malignas através de efeitos estimulatórios da Tax na proliferação celular. As células T em proliferação possuem risco aumentado de mutação e instabilidade genômica induzidas por Tax. Essa instabilidade permite o acúmulo de novas mutações e anomalias cromossômicas e eventualmente surge uma população neoplásica monoclonal de células T. As células malignas se replicam, independentemente da IL-2, e contêm anomalias moleculares e cromossômicas.
Vírus Oncogênicos de DNA:
Como ocorre com os vírus de RNA, diversos vírus oncogênicos de DNA que provocam tumores em animais foram identifi cados. Dos diversos vírus de DNA humano, quatro – HPV, vírus EpsteinBarr (EBV), vírus da hepatite B (HBV) e herpesvírus do sarcoma de Kaposi, também denominado herpesvírus 8 – foram implicados na etiologia do câncer humano. Um quinto vírus, o poliomavírus das células de Merkel, foi identifi cado nos carcinomas de células de Merkel e pode em breve se juntar à galeria dos vilões. O herpesvírus do sarcoma de Kaposi. Apesar de não ser um vírus de DNA, o HCV também está associado ao câncer e será brevemente discutido aqui.
Papilomavírus Humano. 
 Pelo menos 70 tipos geneticamente distintos de HPV foram identifi cados. Alguns tipos (p. ex., 1, 2, 4 e 7) provocam o papiloma escamoso benigno (verrugas) em humanos (Caps. 19 e 22). Por outro lado, HPV de alto risco (p. ex., tipos 16 e 18) foram envolvidos na gênese de diversos cânceres, principalmente do carcinoma de células escamosas do colo do útero e da região anogenital. Assim, o câncer do colo do útero é uma doença sexualmente transmitida, provocada pela transmissão do HPV. Além disso, pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão associados ao HPV. Em contraste com os cânceres de colo do útero, as verrugas genitais possuem baixo potencial maligno e estão associadas aos HPV de baixo risco, predominantemente o HPV-6 e HPV-11. Interessantemente, nas verrugas benignas o genoma do HPV é mantido em sua forma epissomal não integrada, enquanto em cânceres o genoma do HPV é integrado ao genoma do hospedeiro, sugerindo que a integração do DNA viral é importante para a transformação maligna. Assim como ocorre com o HTLV-1, o sítio de integração viral em cromossomos hospedeiros é aleatório, mas o padrão de integração é clonal. As células em que o genoma viral se integrou mostram significativamente mais instabilidade genômica. Em vez, uma vez que o sítio de integração é aleatório, não há associação consistente com um proto-oncogene do hospedeiro. Em vez disso, à integração interrompe o DNA viral dentro da fase de leitura aberta E1/E2, levando à perda do repressor viral E2 e à superexpressão das oncoproteínas E6 e E7. Na verdade, o potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado ao produto de dois genes virais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com uma variedade de proteínas reguladoras do crescimento codificadas por proto-oncogenes e por genes supressores de tumor (Fig. 7-43). A proteína E7 se liga à proteínaRB e desloca os fatores de transcrição E2F que normalmente estão sequestrados pela RB, promovendo a progressão através do ciclo celular. Merece atenção o fato de que a proteína E7 dos tipos de HPV de alto risco possui uma afinidade maior pela RB do que a E7 dos tipos de HPV de baixo risco. A E7 também inativa as CDKI p21 e p27. As proteínas E7 dos tipos de HPV de alto risco (tipos 16, 18 e 31) também se ligam e provavelmente ativam as ciclinas E e A. A proteína E6 possui efeitos complementares. Ela se liga a e medeia a degradação da p53 e da BAX, um membro pró-apoptótico da família BCL2, e ativa a telomerase. Como E7, a E6 dos tipos de HPV de alto risco possui maior afinidade pela p53 do que a E6 dos tipos de HPV de baixo risco. Interessantemente, a interação entre E6-p53 pode oferecer algumas pistas no que diz respeito ao polimorfismo e aos fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de colo de útero. O p53 humano é polimórfico no aminoácido 72, codificando ou um resíduo de prolina ou de arginina nessa posição. A variante p53 Arg72 é muito mais susceptível à degradação pelo E6. Não surpreendentemente, indivíduos infectados com o polimorfismo Arg72 são mais predispostos ao desenvolvimento de carcinomas cervicais.
 Para resumir, os tipos de HPV de alto risco expressam proteínas oncogênicas que inativam os supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem a apoptose e combatem a senescência celular. Assim, fica evidente que muitas das marcas registradas do câncer discutidas mais cedo são induzidas por proteínas do HPV. A preferência da infecção por HPV na etiologia do câncer de colo do útero é confirmada pela efetividade das vacinas anti-HPV na prevenção do câncer de colo do útero. Contudo, a infecção por HPV por si só não é suficiente para a carcinogênese. Por exemplo, quando os ceratinócitos humanos são transfectados com o DNA do HPV dos tipos 16, 18 e 31 in vitro, eles são imortalizados, mas não formam tumores em animais experimentais. A cotransfecção com um gene RAS mutado resulta na completa transformação maligna. Além desses cofatores genéticos, o HPV em todas as possibilidades também age em consonância com fatores ambientais (Cap. 22), que incluem o tabagismo, infecções microbianas coexistentes, deficiências nutricionais, e alterações hormonais, todas tendo sido implicadas na patogenia dos cânceres de colo de útero. Uma grande proporção de mulheres infectadas com o HPV ficam livres da infecção através de mecanismos imunológicos, mas algumas não, por razões desconhecidas.
Vírus Epstein-Barr
 O EBV, um membro da família herpes, está envolvido na patogenia de diversos tumores humanos: a forma africana do linfoma de Burkitt; os linfomas de células B em indivíduos imunossuprimidos (especialmente aqueles com infecção por HIV ou sob terapia imunossupressora após transplante de órgãos); um subconjunto de linfomas de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo e alguns carcinomas gástricos e formas raras de linfomas de células T e linfomas de células natural killers. Com exceção do carcinoma nasofaríngeo, todos os outros são tumores de células B. Esses neoplasmas são revisados em outras partes deste livro; portanto, somente sua associação com EBV será discutida aqui. O EBV infecta os linfócitos B e possivelmente as células epiteliais da orofaringe. O EBV usa o receptor do complemento CD21 para se ligar e para infectar as células B. A infecção das células B é latente; isto é, não há replicação viral e as células não são mortas, mas as células B infectadas latentemente com EBV são imortalizadas e adquirem a habilidade de se propagar indefinidamente in vitro. As bases moleculares das proliferações de células B induzidas por EBV é complexa, mas como ocorre com outros vírus, ela envolve a “usurpação” de diversas vias normais de sinalização.
 Um gene do EBV, a proteína de membrana latente-1 (LMP-1) age como um oncogene, ou seja, sua expressão em camundongos transgênicos induz a formação de linfomas de células B. A LMP-1 se comporta como um receptor de CD40 constitutivamente ativo, um receptor-chave dos sinais de células T auxiliares que estimula o crescimento das células B (Cap. 6). A LMP-1 ativa as vias de sinalização NF-κB e JAK/STAT e promove a sobrevivência das células B e sua proliferação, tudo ocorrendo de forma autônoma (p. ex., sem sinalização de células T ou outros sinais externos) em células B infectadas por EBV. Ao mesmo tempo, a LMP-1 evita a apoptose através da ativação do BCL2. Assim, o vírus “empresta” uma via normal de ativação da célula B para expandir o grupo de células infectadas latentemente. Outro gene do EBV, o EBNA-2, codifica uma proteína nuclear que mimetiza um receptor Notch constitutivamente ativo. A EBNA-2 provoca a transativação de diversos genes hospedeiros, incluindo a ciclina D e a família src de proto-oncogenes. Além disso, o genoma do EBV contém uma citocina viral , vIL-10, que foi usurpada do genoma hospedeiro. Essa citocina viral pode evitar que macrófagos e monócitos ativem as células T e é requerida para a transformação dependente de EBV das células B. Em indivíduos imunologicamente normais, a proliferação de células B policlonais induzida por EBV in vivo é rapidamente controlada, e o indivíduo pode permanecer assintomático ou desenvolver um episódio auto limitado de mononucleose infecciosa (Cap. 8). A evasão do sistema imune parece ser um passo-chave na oncogênese relacionada ao EBV. O linfoma de Burkitt é um neoplasma de linfócitos B que é o tumor da infância mais comum na África central e na Nova Guiné. Um linfoma morfologicamente idêntico ocorre esporadicamente por todo o mundo. A associação entre a forma endêmica do linfoma de Burkitt e o EBV é bastante forte (Fig. 7-44):
-Mais de 90% dos tumores africanos são portadores do genoma do EBV. 
-Cem por cento dos pacientes apresentam títulos elevados dos anticorpos contra os antígenos do capsídeo viral. 
-Os títulos séricos dos anticorpos contra os antígenos do capsídeo viral estão correlacionados ao risco de desenvolver o tumor.
Apesar de o EBV estar intimamente envolvido na etiologia do linfoma de Burkitt, diversas observações sugerem que fatores adicionais também devem estar envolvidos.
 (1) a infecção por EBV não é limitada a locais geográficos onde o linfoma de Burkitt é encontrado, mas é um vírus ubíquo que infecta assintomaticamente quase todos os humanos em todo o mundo.
 (2) O genoma do EBV é encontrado em somente 15% a 20% dos pacientes com linfoma de Burkitt fora da África. 
 (3) Há diferenças signifi cativas nos padrões de expressão gênica viral nas linhagens de células B transformadas por EBV (mas não tumorigênicas) e nas células do linfoma de Burkitt. Mais notável, as células do linfoma de Burkitt não expressam LMP-1, EBNA-2 e outras proteínas do EBV que induzem ao crescimento e à imortalização das células B. Com base nessas informações, como então o EBV contribui para a gênese do linfoma de Burkitt endêmico? Um cenário plausível é mostrado na Figura 7-44. Em regiões do mundo onde o linfoma de Burkitt é endêmico, infecções concomitantes, tais como a malária, prejudicam a competência do sistema imune, permitindo a manutenção da proliferação de células B. Eventualmente, contudo, a imunidade por células T dirigida contra os antígenos do EBV, tais como EBNA2 e LMP1, elimina a maioria das células B infectadas por EBV, mas um pequeno número de células diminui a expressão desses antígenos imunológicos. Essas células persistem indefinidamente, mesmo em face da imunidade normal. As células do linfoma podem emergir dessa população, somente após a aquisição de mutações específicas, mais notavelmente translocações que ativam o oncogene MYC. Deve ser notado que, em áreas não endêmicas, 80% dos tumores não possuem o genoma do EBV, mas todos os tumores possuem a translocação t(8;14) ou outras translocações que desregulam o c-MYC. Essa observação sugere que, apesar de os linfomas de Burkitt não africanos serem iniciados por mecanismos outros que não o EBV, eles se desenvolvem através de vias oncogênicas muito similares.Em resumo, no caso do linfoma de Burkitt, parece que o EBV não é diretamente oncogênico, mas ao agir como um mitógeno policlonal das células B, ele dita estágio para a aquisição da translocação t(8;14) e de outras mutações, que, em última análise, liberam as células da regulação normal do crescimento. Em indivíduos normais, a infecção por EBV é rapidamente controlada por respostas imunes efetivas dirigidas contra antígenos virais expressos nas membranas celulares. Assim, a vasta maioria de indivíduos infectados permanece assintomáticas ou desenvolve mononucleose infecciosa autolimitada. Em regiões da África onde o linfoma de Burkitt é endêmico, cofatores pouco compreendidos (p. ex., malária crônica) podem favorecer a aquisição de eventos genéticos (p. ex., a translocação t(8;14)) que levam à transformação. O EBV possui um papel mais direto nos linfomas de células B em pacientes imunossuprimidos. Algumas pessoas com Aids e aquelas que recebem terapia imunossupressora por longos períodos para evitar a rejeição de aloenxertos apresentam tumores multifocais de células B dentro do tecido linfoide ou no sistema nervoso central. Esses tumores são policlonais desde o início, mas podem desenvolver-se em neoplasmas monoclonais. Em contraste com o linfoma de Burkitt, os tumores em pacientes imunossuprimidos expressam uniformemente LMP-1 e EBNA2, que são reconhecidos pelas células T citotóxicas. Essas proliferações potencialmente letais podem ser subjugadas se o estado imunológico do hospedeiro melhora, como pode ocorrer com a retirada das drogas imunossupressoras em transplantados. O carcinoma nasofaríngeo também está associado à infecção por EBV. Esses tumores são endêmicos no sul da China, em algumas parte da África e na população esquimó (Inuíte) do Ártico. Em contraste com o linfoma de Burkitt, 100% dos carcinomas nasofaríngeos obtidos de todas as partes do mundo contêm o DNA do EBV. A integração viral nas células do hospedeiro é clonal, descartando assim a possibilidade de que a infecção por EBV tenha ocorrido após o desenvolvimento do tumor. Os títulos de anticorpos contra os antígenos do capsídeo viral estão grandemente elevados, e em áreas endêmicas os pacientes desenvolvem anticorpos IgA antes do aparecimento dos tumores. A correlação de 100% entre o EBV e o carcinoma nasofaríngeo sugere que o EBV110 tem um papel na gênese desse tumor, mas (assim como o tumor de Burkitt) a distribuição geográfi ca restrita indica que os cofatores genéticos ou ambientais, ou ambos, também contribuem para o desenvolvimento desse tumor. A LMP-1 também é expressa nas células epiteliais. Nessas células, assim como nas células B, a LMP-1 ativa a via da NF-κB. Além disso, a LMP-1 induz a expressão de fatores pró-angiogênicos tais como VEGF, FGF-2, MMP9 e COX2, que podem contribuir para a oncogênese. O relacionamento do EBV com a patogenia do linfoma de Hodgkin também é discutido no Capítulo 13. Vírus das Hepatites B e C. Estudos epidemiológicos sugerem fortemente uma associação próxima entre a infecção por HBV e a ocorrência de câncer de fígado (Cap. 8). Estima-se que 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devam à infecção com HBV ou HCV.
 O HBV é endêmico nos países do Leste da Ásia e da África; correspondentemente, essas áreas possuem a maior incidência de carcinoma hepatocelular. Apesar das evidências epidemiológicas e experimentais convincentes, o modo de ação desses vírus na tumorigênese do fígado não está completamente elucidado. Os genomas do HBV e do HCV não codificam nenhuma oncoproteína viral, e apesar de o DNA do HBV se integrar dentro do genoma humano, não há um padrão consistente de integração nas células hepáticas. De fato, os efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante parece ser a infl amação crônica mediada imunologicamente, com a morte dos hepatócitos levando à regeneração e dano genômico. Apesar de se acreditar geralmente que o sistema imune têm papel protetor, trabalhos recentes demonstraram que na situação de uma inflamação crônica não resolvida, como ocorre na hepatite viral ou na gastrite crônica por H. pylori (ver adiante), a resposta imune pode se tornar inadequada, promovendo a tumorigênese. Como em qualquer agente que provoca injúria hepatocelular, a infecção viral crônica leva à proliferação compensatória dos hepatócitos. Esse processo regenerativo atua em cooperação com uma pletora de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras substâncias bioativas que são produzidas por células imunes ativas e promovem a sobrevivência celular, o remodelamento tecidual e a angiogênese (Cap. 3). As células imunes ativadas também produzem outros mediadores, tais como espécies reativas de oxigênio, que são genotóxicos e mutagênicos. Uma etapa molecular-chave parece ser a ativação da via do NF-κB em hepatócitos em resposta aos mediadores derivados das células imunes ativadas. A ativação da via do NFκB dentro dos hepatócitos bloqueia a apoptose, permitindo que os hepatócitos em divisão incorram em estresse genotóxico e acumulem mutações. Embora isso pareça ser mecanismo dominante na patogenia do carcinoma hepatocelular induzido por vírus, tanto o HBV quanto o HCV também contêm proteínas dentro dos seus genomas que podem promover mais diretamente o desenvolvimento do câncer. 
 O genoma do HBV contém um gene conhecido como HBx que pode ativar direta ou indiretamente uma diversidade de fatores de transcrição e diversas vias sinais de transdução. Além disso, a integração viral pode provocar rearranjos secundários dos cromossomos, incluindo múltiplas deleções que podem abrigar genes supressores de tumor desconhecidos. Apesar de não ser um vírus de DNA, o HCV também está fortemente ligado à patogenia do câncer de fígado. Os mecanismos moleculares usados pelo HCV são menos bem definidos do que aqueles do HBV. Além da injúria celular crônica ao fígado e da regeneração compensatória, os componentes do genoma do HCV, tais como a proteína central do HCV, podem ter um efeito direto na tumorigênese, possivelmente pela ativação de uma variedade de vias de transdução de sinal promotoras do crescimento.
2-Descrever o câncer cervical gerado pelo HPV:
Apresentam tropismo celular, devido à presença de receptores específicos, cuja replicação é limitada a células de tecidos em diferenciação. A infecção se inicia na camada basal da epiderme, em decorrência da abrasão e micro lesões da pele ou mucosa. Na camada proliferativa o vírus pode se replicar e expressar suas proteínas precoces. No entanto, a replicação vegetativa do DNA, ou seja, a síntese de proteínas do capsídeo e a montagem de partículas virais, só têm lugar nas células mais diferenciadas .
 Todos os tipos de HPVs são replicados exclusivamente no núcleo da célula hospedeira. Em lesões de pele benignas, associadas ao HPV, o genoma viral encontra-se separado do DNA celular e surge como um plasmídio extra-cromossômico (corpo epissomal). Nas lesões malignas, que não fazem parte da história natural do HPV, o DNA viral se integra aos cromossomos hospedeiros . 
 Para integrar-se ao DNA celular, é necessário que haja uma quebra no genoma viral. Esta separação não ocorre de forma aleatória, pois a maioria ocorre nas regiões E1 e E2 do vírus. O resultado dessa quebra é uma perda de função desses dois genes, acompanhada de uma desregulação dos genes E6 e E7, resultando em transformação da célula hospedeira . 
 Existe uma série de proteínas que regulam e controlam o ciclo celular. O gene supressor de tumor p53 codifica uma proteína que é essencial para o controle do ciclo celular. A proteína p53 atua no ciclo celular nos pontos de controle G1/S e G2/M, levando a uma parada nesses pontos e permitindo o reparo de possíveis danos no DNA. Dessa forma, é evitada a replicação de DNA contendo alterações genéticas. A parada no ciclo celular em G1, após a ativação da p53, envolve a transcrição do gene codificante da proteína p21/WAF inibidora de quinases dependentes de ciclinas (CDKs) . Outro gene supressorde tumor é o pRb. Várias proteínas inibidoras auxiliam no controle do ciclo celular. Entre elas a p15 e p16, que atuam bloqueando componentes essenciais para progressão do ciclo celular, como CDK e ciclinas, impedindo o avanço do ciclo da fase G1 para S. As CDKs fosforilam a proteína Rb, provocando uma alteração estrutural que leva à liberação da Rb do complexo E2F. Outros inibidores são p21, associado ao proto-oncogene ras, e p53, que monitoram a saúde celular, a integridade de seus cromossomos e a execução correta das diferentes fases do ciclo .
 A oncoproteína E7 é uma pequena fosfoproteína nuclear constituída por três regiões conservadas (CR1, CR2 e CR3) 25. O gene do retinoblastoma é um importante gene supressor tumoral que está deletado ou mutado em muitas linhagens celulares tumorais. A pRb que normalmente previne a célula da entrada no ciclo celular e regula a transição G1/S, quando ligada à E7, deixa a proteína E2F livre para comandar a divisão celular. Esta proteína pertence a uma importante família de fatores de transcrição, permitindo a ativação de complexos ciclina-CDK que levam à progressão irrestrita da fase G1 para S do ciclo celular, resultando em proliferação celular anormal 2. 
 A atividade supressora tumoral de p53, que normalmente levaria a célula alterada à apoptose, é perdida quando há a ligação da oncoproteína E6. Esta proteína forma um complexo com a proteína E6-AP (E6 associated protein ligase), um membro da família E3 de ubiquitinas ligases, que somente liga-se à p53 quando esta está associada à E6. O complexo E6/E6-AP leva p53 à degradação proteolítica através da via da ubiquitina, diminuindo os níveis de p53 nas células infectadas . 
 A E6 induz também, de forma independente, a atividade da telomerase, ativando o promotor da telomerase transcriptase reversa . A imortalização das células, que ocorre quando existe a ativação da telomerase, é mais um importante fator no desenvolvimento de tumores malignos, incluindo o câncer cervical .
 O modo de ação de pRb e p53 na regulação do ciclo celular sugere que a inativação ou modulação da atividade destas duas proteínas podem resultar na proliferação celular das células basais, alterando a sua diferenciação, permitindo então a expansão de um pool e células epiteliais para a replicação de partículas virais.
Os mecanismos de defesa envolvidos na regressão da infecção pelo HPV envolvem a resposta imune mediada por células, sendo necessária uma apresentação adequada aos linfócitos, mediada pelas proteínas HLA (Human Leukocytes Antigens). Falhas nesse processo podem ser responsáveis pela susceptibilidade às doenças. Diversos estudos demonstraram associações entre os alelos ou haplótipos HLA e a infecção pelo HPV. As moléculas HLA de classe II têm um importante papel na resposta imune. Associações entre HLA e câncer cervical ou infecção por HPV têm sido demonstradas em diferentes populações.
Prevalência da infecção pelo HPV
 Aproximadamente 40% das mulheres sexualmente ativas são infectadas pelo HPV . A curva da prevalência está relacionada, na maioria das regiões, com a idade. A baixa prevalência em mulheres mais velhas comparada com as jovens é independente dos hábitos sexuais. Um estudo de coorte observou que 36% das infecções estavam presentes antes dos 25 anos e apenas 2,8% acima dos 45 anos . Outro estudo encontrou um pico máximo entre 20-24 anos . 
 Na Costa Rica, foi encontrada uma curva bimodal na prevalência de qualquer tipo de HPV estimada por idade. A explicação poderia ser uma reativação de infecções latentes e a possibilidade de alguma falha no sistema imunológico das mulheres mais velhas e também a presença de infecção pelo HIV. Resultados semelhantes foram encontrados na Espanha e na Colômbia .
 Outro estudo corrobora esses achados, indicando um segundo pico de infecção pelo HPV em mulheres hispânicas .
 Recente revisão realizada na América do Sul, África, Europa e Ásia, em 11 diferentes países, compreendendo 15.613 mulheres entre 15 a 74 anos, concluiu que a prevalência (com idade padronizada) de HPV variou de 1,4 na Espanha a 25,6 na Nigéria, sendo que na África (25,6%) a prevalência foi cinco vezes maior que na Europa (5,2%), com prevalência intermediária na América do Sul (14,3%) e na Ásia (8,7%) . 
 No Brasil, o HPV16 é o tipo predominante nos cânceres cervicais invasivos nas regiões Sul, Centro-Oeste, Nordeste, Norte e Sudeste, com prevalências de 52%, 57%, 59%, 43,5% e 52%, respectivamente. Em relação a outros tipos de HPV (18, 31 e 33), observam-se variações regionais, sendo que na maioria das regiões o segundo mais prevalente é o HPV18, com exceção da Região Centro-Oeste, em que predomina o HPV33, e na Região Nordeste, onde o HPV31 é o segundo em prevalência.
3- Discutir as vias de transmissão do HPV:
 A aquisição da infecção cervical pelo HPV é o principal precursor de uma série de eventos que leva ao câncer cervical e tem sido exaustivamente documentado por estudos epidemiológicos e experimentais durante os últimos 15 anos. 
 Apenas a infecção pelo HPV não é capaz de levar a uma transformação maligna, sendo que a história natural das mulheres com diagnóstico de lesões precursoras de baixo grau é caracterizada por regressão espontânea, e apenas pequena percentagem persiste e evolui para câncer .
 Estudos epidemiológicos indicam consistentemente que o risco da aquisição é fortemente influenciado por número de parceiros sexuais, idade em que ocorre a primeira relação sexual e comportamento sexual dos parceiros masculinos .
 O HPV pode ser transmitido por contato direto dos órgãos genitais durante a prática sexual, por relações anais que podem resultar em infecções virais e neoplasias anais e, ocasionalmente, pelo sexo oral.
Persistência e cura
Devem ser levados em conta os fatores relacionados ao hospedeiro e ao vírus. Sabe-se que os HPVs oncogênicos são importantes na persistência e na progressão da infecção, especialmente o HPV16, seguido pelo HPV18 . 
 Alguns estudos têm demonstrado associação entre a carga viral e aumento de freqüência de câncer cervical . 
 A história natural do HPV é a cura. A integração do DNA do HPV no genoma da célula hospedeira usualmente é observada em carcinomas invasivos e em linhagens celulares de carcinoma cervical, mas as lesões benignas e pré-malignas o DNA do HPV usualmente são extracromossômicos. Nos casos que evoluem para câncer, os genomas que estão mantidos de forma epissomal passam, em algum momento, a integrar o genoma da célula do hospedeiro, causando alterações morfológicas da célula, alterando seu controle do ciclo celular e levando a lesões precursoras .
 Permanece ainda obscuro o porquê de somente em algumas pacientes haver a integração viral, situação necessária para a transformação maligna das células epiteliais, que se tornam imortais . Outra questão que ainda precisa ser entendida é quanto tempo o vírus pode ficar no estado de latência.
 A persistência de infecção pode ser definida como a detecção de um mesmo tipo de HPV duas ou mais vezes em certo período, não havendo consenso de quanto tempo seria esse período . A média seria de 6-12 meses, sendo que o HPV oncogênico tipo 16 persiste por um período maior 53,54. A regressão da infecção pelo HPV parece estar relacionada a mecanismos imunológicos humorais e celulares . Fatores nutricionais também parecem estar relacionados ao tempo de cura. Altas concentrações de trans e cis-licopeno parecem reduzir significativamente o tempo de cura da infecção pelo HPV oncogênico.
 A persistência da infecção é um preditor para o desenvolvimento de neoplasia intra-epitelial cervical (NIC), particularmente pelos HPVs tipo 16 e 18 .
 Uma coorte com 1.425 mulheres em São Paulo mostrou mediana da persistência de positividade do HPV de 4,8 meses para os HPVs não oncogênicos e de 8,1 para os oncogênicos . A média de idade não alterou a média de duração de persistência dos tipos oncogênicos, porém, os não oncogênicos persistiram por maior tempo nas mulherescom menos de 35 anos .
 Coorte de 331 mulheres do Arizona, Estados Unidos, encontrou a mediana de regressão da infecção pelo HPV de 9,8 meses para os tipos oncogênicos e 4,3 meses para os tipos não oncogênicos .
Progressão para câncer cervical
Mulheres com lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau e câncer cervical geralmente possuem infecção por HPVs oncogênicos . Aproximadamente 70% dos cânceres cervicais são causados pelo HPV16 ou 18  e 90% das verrugas vulvares são causadas pelos HPVs tipo 6 ou 11 .
 Num estudo em que foram arroladas 20.810 mulheres, foram calculadas as taxas de incidência cumulativa no intervalo de 122 meses para o risco de NIC III ou mais, concluindo-se que a distinção entre HPV16 e 18 de outros tipos poderia identificar as mulheres com alto risco para desenvolver lesões de alto grau ou câncer. 
 A regressão da NIC I é de 60%, e a sua progresssão para câncer invasor é baixa (1%), enquanto que a NIC II e NIC III tem um risco de 5% e 12%, respectivamente, de evoluir para carcinoma invasor.
Artigo- Papilomavírus humano e neoplasia cervical- Maria Inês rosa etal- Caderno de atenção a saúde do rio de janeiro- 2009.