Fases da Divisão Celular por Mitose

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Laura Bancow Terribile 
1 UC1 – Proliferação celular 
1. Descrever as fases do processo de divisão celular por 
mitose, identificando os pontos e os mecanismos de regu-
lação. 
É o mecanismo no qual uma célula se reproduz realizando uma se-
quência ordenada de eventos nos quais ela duplica seu conteúdo e 
então se divide em duas. Ao fim, teremos duas células filhas idênticas 
à mãe – para isso, os cromossomos devem ser replicados fielmente 
e distribuídos os segregados dentro das células filhas. Além disso, as 
outras macromoléculas e organelas também precisam ser duplicadas 
para que as células-filhas, após a divisão, possuam o mesmo tamanho 
da célula original. A realização desse ciclo necessita da ocorrência de 
uma série de eventos bem definidos, bem como da regulação deles 
por proteínas específicas. 
O ciclo celular da maioria das células eucarióticas passa por uma se-
quência comum de eventos: 
 
1. Crescimento celular e Replicação do material genético 
(DNA); 
2. Distribuição do material genético para as células-filhas; 
3. Divisão celular. 
(aprox 23h, 95% do ciclo) 
Quando a célula está se dividindo (crescendo), alta atividade metabó-
lica, produção proteica em grande escala, reorganização do citoes-
queleto 
Fase G1: recebe este nome por representar um intervalo (em inglês, 
gap), entre a fase S e a fase M. 
 Se as condições extracelulares forem desfavoráveis, por 
exemplo, as células retardam a progressão a G1 e podem 
entrar em um estado de repouso especializado conhecido 
como G0 (G zero), no qual podem permanecer por dias, 
semanas ou mesmo até que elas ou o organismo morram. 
Fase S: duplicação do material genético 
Fase G2: recebe este nome por representar um intervalo (em inglês, 
gap), entre a fase S e a fase mitose. 
*A maioria das células requer muito mais tempo para crescer e du-
plicar sua massa de proteínas e organelas do que o necessário para 
duplicar seus cromossomos e se dividir. A fim de reservar, em parte, 
tempo para o crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases 
de intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2, 
entre a fase S e mitose. 
* As duas fases de intervalo são mais do que um simples retardo de 
tempo que garante o crescimento celular. Elas também dão tempo 
para que a célula monitore o ambiente interno e externo a fim de se 
assegurar de que as condições são adequadas e os preparativos es-
tejam completos, antes que a célula se comprometa com as princi-
pais transformações da fase S e da mitose. 
 
 
A duplicação dos 
cromossomos 
ocorre durante a 
fase S (S de síntese 
de DNA), que requer 
de 10 a 12 horas e 
ocupa cerca de me-
tade do tempo do ci-
clo celular de uma 
célula típica de ma-
mífero. Após a fase 
S, a segregação dos 
cromossomos e a di-
visão celular ocor-
rem na fase M (M 
de mitose), que re-
quer muito menos 
tempo (menos de 1 
 
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2 UC1 – Proliferação celular 
hora em uma célula de mamífero). 
A fase M compreende dois eventos principais: a divisão nuclear, ou 
mitose, durante a qual os cromossomos copiados são distribuídos em 
um par de núcleos-filhos; e a divisão citoplasmática, ou citocinese, 
quando a própria célula se divide em duas. (forma dois novos conjun-
tos cromossômicos e separa o citoplasma). 
 Células somáticas e 2n 
PRÓFASE 
Formação do fuso mitótico (o centrossomo faz a projeção dos mi-
crotúbulos e eles crescem em direção aos cromossomos) e conden-
samento dos cromossomos 
PRÓ- METÁFASE 
Desintegração do envelope nuclear e conexão do fuso aos cromos-
somos através do cinetócoro (complexo de proteínas especializadas, 
o qual se reúne nos cromossomos condensados durante o final da 
prófase) dos cromossomos 
METÁFASE 
Os cromossomos se alinham no centro da célula (polo equatorial). A 
ligação aos polos opostos, chamada de biorientação, gera tensão so-
bre os cinetócoros, que estão sendo puxados para direções opostas. 
Essa tensão sinaliza para os cinetócoros irmãos de que eles estão 
ligados de forma correta e estão prontos para serem separados. O 
sistema de controle do ciclo celular monitora essa tensão para asse-
gurar a ligação correta dos cromossomos, constituindo o terceiro 
ponto de verificação do ciclo celular. Depois deste ponto de checa-
gem, só prossegue se todos os cromossomos estão ligados ao fuso. 
ANÁFASE 
Separação das cromátides irmãs para polos opostos, já preparando 
para a formação de 2 novos núcleos. A liberação das cromátides-
irmãs, que permite sua segregação, decorre da degradação da coe-
sina centromérica por uma protease chamada separase. Acredita-
se que um grupo de proteínas motoras atua nos longos microtúbulos 
interpolares em sobreposição que formam o próprio fuso; essas pro-
teínas deslizam os microtúbulos interpolares dos polos opostos uns 
pelos outros no equador do fuso, afastando os polos dos fusos. O 
outro grupo atua nos microtúbulos astrais que se estendem dos polos 
do fuso em direção à periferia da célula. Nesse caso, as proteínas 
motoras encontram-se associadas à membrana plasmática da célula 
e puxam cada polo em direção a elas, para longe do outro polo. 
TELÓFASE 
Cromossomos chegam ao polo do fuso e forma-se de 2 novos nú-
cleos. Desaparecimento dos microtúbulos do cinetócoro e a deses-
truturação do fuso mitótico. Ocorrem, então, a reconstituição dos 
núcleos e a divisão citoplasmática, levando à formação das células-
filhas. Formação do anel contrátil, estrutura que dá início à citocinese 
(cordão de actina e miosina que faz o estrangulamento da membrana 
plasmática no centro da célula promovendo a divisão dessa célula em 
duas). 
 
Separação do citoplasma em duas partes, originando duas células- 
filhas. O sulco de clivagem vai sendo estrangulado até que a célula se 
divida em duas. A participação dos filamentos de actina e dos mi-
crotúbulos é essencial para a reorganização e reestruturação do 
citoesqueleto para que haja a duplicação do constituinte cromossô-
mico e citoplasmático. Já começa no final da anáfase, prossegue du-
rante a telófase e se encerra ao fim da fase M. 
“Pontos de checagem” 
O sistema de controle do ciclo celular opera de forma muito seme-
lhante a um cronômetro que aciona os eventos do ciclo celular em 
uma sequência determinada. 
Esse sistema consiste em uma rede complexa de proteínas regula-
doras, que garante que os eventos do ciclo celular ocorram em uma 
sequência determinada e que cada processo tenha sido completado 
antes que o próximo inicie. Para isso, o próprio sistema de controle 
é regulado em determinados pontos críticos do ciclo por retroalimen-
tação a partir dos processos que estão sendo realizados. Desse 
modo, se algum mau funcionamento impede a conclusão bem-suce-
dida da síntese de DNA, por exemplo, sinais são enviados ao sistema 
de controle para retardar a progressão da fase M. Tais atrasos 
fornecem tempo para a maquinaria ser reparada e também previ-
nem o desastre que poderia resultar se o ciclo seguisse prematura-
mente ao próximo estágio. 
 
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3 UC1 – Proliferação celular 
 
Transição G1 => S. Principal ponto de decisão para uma célula – ou 
seja, o primeiro ponto em que deve-se escolher entre dividir ou não. 
Uma vez que a célula passa o ponto de checagem G1 e entra na fase 
S, ela se torna irreversivelmente comprometida com a divisão. Ou 
seja, excetuando-se problemas inesperados, tais como dano no DNA 
ou erros de replicação, uma célula que passa pelo ponto de checagem 
G1 continuará pelo resto do caminho através do ciclo celular e pro-
duzirá duas células filhas. 
 
No ponto de checagem G1, a célula checa se as condições internas e 
externas são favoráveis para a divisão. Aqui estão alguns dos fatores 
que uma célula pode avaliar: 
 Tamanho. A célula tem tamanho suficiente para se dividir? 
 Nutrientes. A célula possui reserva de energia suficiente 
ou nutrientes disponíveis para se dividir? 
 Sinais moleculares. A célula está recebendo sinaispositivos 
(como fatores de crescimento) das suas vizinhas? 
 Integridade do DNA. Há algum DNA danificado? 
Esses não são os únicos fatores que podem afetar a progressão 
através do ponto de checagem G1 e quais fatores são mais 
importantes dependem do tipo da célula. Por exemplo, algumas células 
também precisam de sinais mecânicos (tais como estarem anexadas 
a uma rede de suporte chamada matriz extracelular) para se dividir. 
A passagem através desse ponto, nas células animais, é regulada 
principalmente por fatores de crescimentos extracelulares que 
sinalizam a proliferação celular e pela disponibilidade suficiente de 
nutrientes. Uma vez que tenham passado do ponto de restrição, as 
células estão comprometidas a entrar na fase S e prosseguir o resto 
do ciclo celular. Por outro lado, se os fatores de crescimento 
apropriados não estão disponíveis em G1, o ciclo celular é 
interrompido. Estas células bloqueadas entram em um estágio 
quiescente chamado de G0, no qual permanecem por longos períodos 
sem proliferação – dias, semanas ou até mesmo por todo o tempo 
de vida do organismo. Algumas células permanecem em G0, enquanto 
outras voltam à divisão se as condições melhoram. As células em G0 
são metabolicamente ativas, embora parem de crescer e reduzam 
seus níveis de síntese de proteína. 
Transição G2 => M. Para certificar-se de que a divisão celular ocorra 
bem (para que produza células filhas saudáveis com DNA completo e 
sem danos), a célula possui um ponto de checagem adicional antes da 
fase M, chamado de ponto de checagem G2. Nesta fase, a célula irá 
checar: 
 Integridade do DNA. Há algum DNA danificado? 
 Replicação do DNA. O 
DNA foi completamente 
copiado durante a fase 
S? 
Se erros ou danos são detecta-
dos, a célula irá pausar no ponto 
de checagem G2 para permitir 
reparos. Se os mecanismos do 
ponto de checagem detectam 
problemas com o DNA, o ciclo ce-
lular é interrompido e a célula 
tenta completar a sua replicação 
de DNA ou reparar o DNA danifi-
cado 
O sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva 
ao alinhamento de cromossomos no eixo mitótico na metáfase. Esse 
ponto assegura que as células não entrem em mitose até que um 
DNA danificado possa ser reparado e a replicação de DNA esteja 
completa. 
Se o dano for irreparável a célula pode sofrer apoptose. Este me-
canismo de autodestruição assegura que o DNA danificado não seja 
repassado para as células filhas e é importante na prevenção do 
câncer. 
Transição da metáfase para a anáfase. A célula examina se todas as 
cromátides irmãs estão corretamente ligadas aos microtúbulos do 
fuso. Como a separação das cromátides irmãs durante a anáfase é 
um passo irreversível, o ciclo não irá continuar até que todos os 
cromossomos estejam firmemente ligados a pelo menos dois filamen-
tos do fuso em lados opostos da célula.
Como este ponto de checagem funciona? Parece que as células na 
realidade não examinam a placa metafásica para confirmar que todos 
 
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4 UC1 – Proliferação celular 
os cromossomos estão lá. 
Ao invés disso, elas procu-
ram por cromossomos "re-
tardatários" que estão no 
lugar errado (por exemplo, 
flutuando ao redor do cito-
plasma). Se um cromossomo 
está no lugar errado, a cé-
lula irá pausar a mitose, 
permitindo que o fuso capture o cromossomo perdido. 
As CDKs são componentes centrais do sistema de controle do ciclo 
celular. Apesar de estarem 
presentes nas células em 
proliferação durante todo o 
ciclo celular, essas proteínas 
são ativadas apenas em de-
terminados momentos no ci-
clo, depois do qual elas são 
rapidamente desativadas de 
novo. Assim, a atividade de 
cada uma dessas cinases au-
menta e diminui de maneira 
cíclica, levando a mudanças na fosforilação de proteínas intracelula-
res que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. Uma 
Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tor-
nando-a uma enzima funcional e permitindo que ela modifique prote-
ínas alvo dentro da célula. 
Como isso funciona? Cdks são quinases, enzimas que fosforilam (ligam 
grupos fosfato a) proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado 
age como um interruptor, tornando a proteína alvo mais ou menos 
ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, isto tem dois efeitos 
importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona 
a Cdk para um conjunto específico de proteínas alvo, adequadas para 
o período do ciclo celular controlado pela ciclina. Por exemplo, Ciclinas 
G1/S enviam Cdks para alvos da fase S (promovendo, por ex., a re-
plicação do DNA), enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase 
M (fazendo a membrana nuclear se romper). 
Em geral, os níveis de Cdk permanecem relativamente constantes 
por todo o ciclo celular, mas a atividade das Cdk e as proteínas-alvo 
mudam à medida que os níveis das várias ciclinas aumentam e dimi-
nuem. Além de precisar de uma parceira ciclina, as Cdks também 
devem ser fosforiladas em um local específico para serem ativadas, 
e também podem ser reguladas negativamente pela fosforilação de 
outros locais. 
 
A Cdk inativa não fosforilada contém uma região flexível, chamada 
de alça T, que impede o acesso dos substratos proteicos ao sítio ativo 
onde está ligado o ATP. Quando essa Cdk não fosforilada está ligada 
a uma de suas ciclinas, as interações entre a ciclina e a alça T pro-
vocam alteração drástica na posição dessa região, de modo a expor 
o sítio ativo da Cdk, que apresenta uma atividade cinásica mínima. A 
partir disso, a fosforilação de ativação na alça T, pela cinase ativa-
dora de Cdk (CAK), provoca alterações adicionais na conformação do 
complexo ciclina-Cdk que aumentam imensamente a afinidade pelos 
complexos proteicos. Como resultado, a atividade cinásica do com-
plexo fosforilado é cem vezes maior do que aquela do complexo não 
fosforilado, fazendo com que a proteína ativada avance o ciclo celular 
e sinalize a proteína alvo. 
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do 
ciclo celularno qual se ligam às Cdks e em que atuam. Todas as células 
eucarióticas necessitam de três dessas classes. 
 G1/S-ciclinas: No início, a síntese de ciclina G1/S vai ativar 
o complexo ciclina (CDK), que vai ser responsável pelo início 
do ciclo celular em G1. A medida que G1 prossegue, a quan-
tidade de ciclina G1/S vai diminuindo a atividade, ao passo 
que a ciclina S vai aumentando a sua atividade 
 S – ciclinas: Nessa transição, temos a ativação da ciclina S 
e a formação do complexo CDK S que vai regular os even-
tos tanto da fase S quanto da fase G2. Entre S e G2 inicia-
se a síntese da ciclina M, que terá o seu pico de atividade 
na fase M 
 M – ciclinas: A Ciclina M ativa o complexo ciclina M CDK e 
vai regular a segregação cromossômica e a citocinese. A 
M-Cdk aciona a condensação dos cromossomos replicados 
em estruturas semelhantes a bastões compactos prepa-
rando-os para segregação, e ela induz também a monta-
gem do fuso mitótico que separará os cromossomos con-
densados e os segregará para suas células-filhas. Em célu-
las animais, a M-Cdk também promove a desintegração do 
envelope nuclear e rearranjos do citoesqueleto de actina e 
do aparelho de Golgi. Os complexos M-Cdk são formados 
ainda inativos, e sua ativação súbita no final de G2 é acio-
nada pela ativação de uma proteína-fosfatase (Cdc25) que 
remove as fosfatases inibidoras que mantêm a atividade 
das Cdks bloqueada. Uma vez ativada, cada complexo M-
Cdk pode ativar indiretamente mais M-C- dk, ao fosforilar 
mais Cdc25. 
 G1-ciclinas: na maioria das células, elas ajudam a regular as 
atividades das G1/S-ciclinas. No fim do processo, todas as 
 
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ciclinas estão em níveis basais, sem atividade das CDKs e 
as células filhas entram em G1 novamente 
 
Complexos de ciclina-Cdk do sistema de controle do ciclo celular. As 
concentrações dos três principaistipos de ciclinas oscilam durante o 
ciclo celular, enquanto as concentrações das Cdks (não mostrado) 
não mudam e superam as quantidades de ciclinas. Na fase G1 níveis 
crescentes de G1 tardia, /S-ciclina levam à formação de complexos 
G1 /S-Cdk que promovem a progressão através da transição de Iní-
cio. Os complexos S-Cdk se formam no início da fase S e desenca-
deiam a replicação do DNA, assim como alguns eventos mitóticos ini-
ciais. Os complexos M-Cdk se formam durante G2, mas são mantidos 
em um estado inativo; eles são ativados no fim de G2 mitose na tran-
sição G2 e desencadeiam a entrada na /M. Um complexo proteico 
separado, o APC/C, inicia a transição metáfase-anáfase 
 
 
A MPF é um bom exemplo de como ciclinas e Cdks podem trabalhar 
juntas para conduzir uma transição no ciclo celular. Como uma ciclina 
típica, a ciclina M mantém-se em níveis baixos durante a maior parte 
do ciclo celular, porém acumula-se assim que a célula se aproxima da 
transição G2/ M. Conforme a ciclina M se acumula, ela se liga a Cdks 
já presentes na célula, formando complexos que estão preparados 
para ativar a fase M. Assim que esses complexos recebem um sinal 
adicional (essencialmente, um tudo-ok confirmando que o DNA da cé-
lula está intacto), eles se tornam ativos e iniciam a fase M). 
Os complexos MPF adicionam marcações de fosfato a várias prote-
ínas diferentes no envelope nuclear, resultando em seu rompimento 
(um evento chave do início da fase M) e também ativam alvos que 
promovem a condensação cromossômica e outros eventos da fase 
M. 
A concentração de cada tipo de ciclina aumenta gradualmente e de-
pois diminui bastante em um determinado momento no ciclo celular, 
devido à sua degradação. Complexos enzimáticos específicos adicio-
nam cadeias de ubiquitina ao “alvo”, que seria a ciclina apropriada, que 
então é direcionada ao proteassomo (protease dependente de ATP 
usada para destruir proteínas danificadas ou proteínas com erros 
de síntese, as quais são marcadas para degradação através da liga-
ção de cadeias de ubiquitina em série, que serão reconhecidas para 
que o processo se inicie) para ser destruída. Essa eliminação rápida 
de ciclina faz com que a cinase retorne para seu estado inativo. As 
ciclinas são degradadas pela ação de duas ligases de ubiquitina dife-
rentes, o complexo promotor da anáfase, ou ciclossomo (APC/C) e a 
SCF. 
 SCF: Controla a transição entre as fases G1 e S pela de-
gradação das ciclinas G1/S e proteínas que inibem as Cdks 
(CKIs) 
 APC/C: Degrada as ciclinas de fase S e mitóticas, promo-
vendo o término da mitose. Isso acontece pois ele liga um 
marcador de ubiquitina à ciclinas M, fazendo com que elas 
sejam trituradas pelo proteassomo e permitindo que as re-
cém-formadas células filhas entrem na fase G1. Também 
usa marcação com ubiquitina para provocar a separação 
de cromátides irmãs durante a mitose. Se o APC/C recebe 
os sinais certos durante a metáfase ele inicia uma cadeia 
de eventos que destrói a coesina, a proteína cola que man-
tém as cromátides irmãs juntas O APC/C primeiro adiciona 
uma marcação de ubiquitina a uma proteína chamada se-
curina, mandando-a para a reciclagem. A securina normal-
mente se liga a uma proteína chamada separase, inati-
vando-a. Quando a securina é enviada para a reciclagem, a 
separase torna-se ativa e pode realizar sua função. A se-
parase corta a coesina que mantém as cromátides irmãs 
juntas, permitindo que se separem. 
 
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Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transições do 
ciclo celular, mas não estão sempre no assento do motorista. Em vez 
disso, eles respondem a pistas que vêm de dentro e de fora da célula. 
Essas pistas influenciam a atividade dos principais reguladores para 
determinar se a célula avança ou não no ciclo celular. Pistas positivas, 
como fatores de crescimento, normalmente aumentam a atividade 
de Cdks e ciclinas, enquanto as negativas, como danos ao DNA, nor-
malmente diminuem ou bloqueiam a atividade. 
Como exemplo, vamos examinar como um dano ao DNA interrompe 
o ciclo celular em G1. Danos ao DNA podem acontecer, e acontecem 
em várias células do corpo durante a vida de uma pessoa (por exem-
plo devido aos raios UV emitidos pelo sol). As células devem ser capa-
zes de lidar com esse dano, corrigindo-o, se possível, e impedindo a 
divisão celular se não for possível corrigir. A chave para a resposta 
ao dano ao DNA é uma proteína chamada p53, um famoso supressor 
tumoral comumente descrito como "o guardião do genoma. 
A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não 
transmitam seu DNA danificado através da divisão celular. Primeiro, 
ela para o ciclo celular no ponto de checagem G1 desencadeando a 
produção de proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas CKI se 
ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade, ganhando 
tempo para o reparo do DNA. A segunda função da p53 é ativar as 
enzimas de reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a 
p53 vai desempenhar sua terceira e última função: ativar a morte 
celular programada para que o DNA danificado não seja transmitido 
 
Ao garantir que as células não se dividam quando há dano em seu 
DNA, a proteína p53 previne que mutações (mudanças no DNA) se-
jam passadas às células filhas. Quando a p53 está defeituosa ou 
faltando, as mutações podem se acumular rapidamente, potencial-
mente levando ao câncer. Normalmente, os genes que codificam es-
ses CKIs estão mutados em cânceres humanos. A deleção da p53 
pode ser chamada também de p17. 
 
2. Identificar os fatores que interferem na regulagem da di-
visão celular e por que? 
 
 
Diferentes tipos de radiações e vários compostos químicos podem 
acarretar danos ao DNA. Radiações que possuem comprimentos de 
onda inferiores a 400nm podem causar dano indiretamente ou dire-
tamente ao ácido nucleico. Estas ondas podem ser agrupadas em 
ondas ionizantes e não ionizantes, dependendo do grau de energia. 
Os raios X e os raios gama são exemplos de radiações ionizantes 
capazes de penetrar facilmente nos tecidos celulares. Ao atravessar 
a matéria orgânica, essas radiações colidem com átomos, liberam os 
elétrons das moléculas e dão origem a radicais livres e íons reativos. 
Esses compostos apresentam a capacidade de ocasionar alterações 
estruturais em outros componentes celulares, em particular no có-
digo genéticos. 
Os principais efeitos das radiações ionizantes no DNA são danos nos 
anéis de purinas e pirimidinas, perda de bases nitrogenadas ou que-
bra de uma ou ambas as fitas de DNA.As radiações não ionizantes 
não apresentam energia suficiente para promover a liberação de 
elétrons e seu poder de penetração celular é reduzido em seres 
pluricelulares. No entanto, apresentam poder deletério à molécula de 
DNA e principalmente por atuarem na radiólise da água, o que gera 
os radicais hidroxila extremamente reativos (OH). 
Os raios ultravioletas (UV) são capazes de afetar indiretamente o 
DNA, ocasionando quebras na estrutura molecular ou provocando al-
terações de bases nitrogenadas. Os fotoprodutos mais comuns da 
excitação de pirimidinas, que são originados pela radiação UV, são os 
hidratos de pirimidinas e os dímeros formados de pirimidinas adja-
centes. Dentre essas possíveis alterações, os dímeros formados en-
tre adeninas adjacentes apresentam maior implicação mutagênica, 
impedindo o emparelhamento das bases nitrogenadas subsequentes, 
perturbando assim a estrutura das duplas hélices, o que interfere 
na precisão da duplicação do DNA. 
O genoma celular está sujeito a várias alterações espontâneas que 
ocorrem comumente durante a replicação celular. Os erros mais cor-
riqueiros consistem na formação de nucleotídeos na forma tauto-
mérica não usual na fita de DNA sintetizada, ou mesmo a presença 
desses nucleotídeos na fita molde no momento em que a fita dupla 
está sendo emparelhada com um novo nucleotídeo. 
A tautomérica é um caso particularde isomeria funcional caracte-
rístico das bases nitrogenadas. A citosina e a adenina apresentam 
 
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duas formas estruturais possíveis: um arranjo molecular amino, es-
trutura molecular mais resistente, comumente encontrado na fita 
de DNA, e outro arranjo molecular menos corriqueiro, imino, que pro-
porciona uma estrutura conformacional instável. Este é passível de 
produzir pontes de hidrogênio com outras bases nitrogenadas dife-
rente das contrapartes guanina e timina, respectivamente. A guanina 
e timina também apresentam formas tautoméricas, sendo a estru-
tura mais usual a conformação ceto e a forma menos usual a con-
formação enol. A conformação amino e ceto são as formas tauto-
méricas mais estáveis das bases nitrogenadas e dão origem ao em-
parelhamento convencional das bases nitrogenadas comumente en-
contradas, adenina, guanina, citosina e timina, comportamento que 
não é observado nas formas tautomérica enol e imino. A citosina 
imino se emparelha por meio de pontes de hidrogênio com a adenina 
na forma tautomérica amino; porém, quando a conformação imino da 
citosina retorna à sua conformação amino normal, as ligações por 
pontes de hidrogênio se desfazem, promovendo um erro no sequen-
ciamento. Este emparelhamento indevido pode ser corrigido pela pró-
pria DNA polimerase ao reconhecer a ligação equivocada. As muta-
ções geradas por erros causados pelos envolvimentos de bases tau-
toméricas não usuais no momento da replicação do DNA são corrigi-
das por substituições entre as purinas e pirimidinas. Tais substitui-
ções também podem ser chamadas de transversões, enquanto as 
substituições entre purinas ou entre pirimidinas são chamadas de 
transições. 
Quando respiramos fornecemos a todas as células do nosso corpo 
oxigênio necessário para produzir energia através de um processo 
conhecido como metabolismo oxidativo. Em suma, o oxigênio é reduzido 
e as ligações covalentes da glicose são quebradas liberando gás car-
bônico, água e energia. A principal organela celular envolvida é a mi-
tocôndria, onde atuam diversas enzimas responsáveis por catalisar 
as etapas desse processo. Em cada uma dessas etapas há a forma-
ção de subprodutos que, em sua maioria, são benéficos. No entanto, 
aproximadamente 5% podem ser tóxicos para a célula quando em 
altas concentrações. 
O oxigênio, por exemplo, durante o transporte de elétrons na mito-
côndria pode ser reduzido parcialmente gerando espécies reativas 
de oxigênio (EROs), tais como ânion superóxido (O2), peróxido de hi-
drogênio (H2O2) e radical hidroxila (OH‐). Quando ocorre a perda do 
equilíbrio entre produção e eliminação de EROs, o que é chamado de 
estresse oxidativo, podem ocorrer danos ao DNA, RNA, lipídios e 
proteínas. Além de fragmentação do DNA, as EROs podem causar o 
mal funcionamento do sistema de reparo do DNA, contribuindo para 
o desenvolvimento de doenças, como o câncer. 
Processos que envolvem adesão celular, como embriogênese, dife-
renciação, reparo e cicatrização. A apoptose, que regula o tempo de 
vida de células normais, pode ser induzida por danos ao DNA causados 
por EROs. Esses são apenas alguns dos exemplos em que a presença 
de concentrações adequadas de EROs pode ser importante para a 
manutenção de estados celulares normais. 
A célula conta com um arsenal de antioxidantes para a manutenção 
da homeostasia oxidativa. Eles fazem parte do sistema de defesa e 
podem ser produzidos pela própria célula (glutationa ou GSH, ácido 
alfa‐lipoico, coenzima Q, ferritina, ácido úrico, bilirrubina, etc) ou ob-
tidos pela dieta (ácido ascórbico ou vitamina C, tocofenol ou vitamina 
E, betacaroteno ou vitamina A, etc). Existem ainda os antioxidantes 
enzimáticos que atuam na produção ou eliminação das EROs. 
 
 Qualidade dos alimentos ingeridos: A ingestão de frutas e 
vegetais, ricos em vitaminas, aumenta o potencial antioxi-
dante, principalmente no sangue. A vitamina C é um dos 
principais antioxidantes oriundos da dieta 
 Prática de exercícios físicos: Relacionada ao aumento e ati-
vação de enzimas antioxidantes, por exemplo, a SOD, le-
vando à redução dos níveis de EROs. Já foi mostrado que a 
prática regular de exercícios físicos pode atuar retardando 
o envelhecimento e reduzindo o risco de doenças cardio-
vasculares. 
 Poluição do ar: As partículas inaladas geram resposta infla-
matória nos alvéolos, podendo até mesmo causar inflama-
ção sistêmica com efeitos cardiovasculares. Partículas ge-
radas por reações de combustão são altamente oxidantes 
e causam grandes danos ao serem inaladas por seres hu-
manos e animais. 
 Obesidade: Se, por um lado, o aumento de EROs pode ser 
um pré fator para a obesidade, por outro as citocinas in-
flamatórias geradas pela própria doença também levam ao 
aumento de EROs, criando um círculo vicioso. O estresse 
oxidativo estabelecido pode também contribuir com o de-
senvolvimento de outras doenças crônicas, como resistên-
cia à insulina e síndrome metabólica. 
 Estresse psicológico crônico: Como tentativa para recupe-
rar o balanço homeostático, o sistema nervoso autônomo, 
sistema renina‐angiotensina e eixo hipotálamo‐hipófise‐
adrenal são estimulados. A ativação prolongada dessas vias 
 
 Laura Bancow Terribile 
8 UC1 – Proliferação celular 
pode resultar em disfunção imune crônica e no aumento 
da produção de EROs, com consequentes danos ao DNA. 
Tais processos podem contribuir, por exemplo, para o en-
velhecimento precoce da pele. 
 Idade: A maioria dos tipos de câncer ocorre em indivíduos 
com idade superior a 55 anos; esta é a principal causa de 
morte em mulheres com idade entre 40 e 79 anos e em 
homens com idade entre 60 e 79 anos. Atribui-se a inci-
dência crescente com o aumento da idade ao acúmulo de 
mutações somáticas e declínio na vigilância imunológica. 
 Estados de Imunodeficiência: O comprometimento imune – 
particularmente quando relacionado com deficiência na imu-
nidade das células T – aumenta o risco para neoplasias ma-
lignas, especialmente aquelas provocadas por vírus onco-
gênicos. 
 Predisposição Genética: Mutações nas linhagens germinati-
vas que aumentam o risco para o câncer – com frequência 
em genes supressores de tumor – acontecem sim. É im-
portante ressaltar que a presença de um componente 
herdado não necessariamente condena o indivíduo afetado 
ao câncer, tampouco a falta de uma história familiar exclui 
uma mutação hereditária, particularmente quando o desen-
volvimento do tumor depende da interação de múltiplos ge-
nes ou requer fatores ambientais adicionais 
 Genes reguladores normais alvos de dano genético: Proto-
oncongenes promotores de crescimento.; Genes supresso-
res inibidores de crescimento tumoral.;Genes que regulam 
a apoptose; Genes que regulam o reparo do DNA; o reparo 
defeituoso de DNA predispõe a mutações genômicas 
Nessa perspectiva, o envelhecimento é definido como o acúmulo de 
diversas alterações danosas que ocorrem em células e tecidos com 
o avançar da idade, que são responsáveis pelo aumento do risco de 
doença e morte, constituindo um padrão de modificações multifato-
riais e não um processo unilateral. O problema central em estudos 
de envelhecimento é compreender como as células acumulam lesões 
através do tempo e como as alterações a nível celular produzem 
disfunções relacionadas à idade e doença dentro dos tecidos e ór-
gãos. Todas as células sofrem alterações causadas pelo envelheci-
mento. Elas se tornam maiores e perdem a capacidade de se dividi-
rem e se reproduzirem. Entre outras alterações, pode-se citar o 
aumento dos pigmentos, como a lipofuscina, conhecida como pig-
mento de desgaste ou da senescência. Este pigmento está associado 
à atrofia celular e tecidual. 
 
3. Relacionar a perda do controle da multiplicação celular com 
o aparecimento de neoplasias. 
 
Nas múltiplas etapas que constituem o processo de carcinogênese 
cada modificação genética adquirida confere àscélulas tumorais um 
tipo de vantagem, constituindo assim os hallmarks (características) 
do câncer. Essas capacidades adquiridas pelas células tumorais du-
rante o desenvolvimento tumoral favorecem sua manutenção e são 
comuns a todos os tipos de cânceres. Dentre elas podemos destacar 
a sustentação do sinal de proliferação, a evasão dos supressores de 
crescimento, resistência à morte celular, imortalidade replicativa, in-
dução da angiogênse, ativação de mecanismos de invasão e metás-
tases. 
 
A sustentação do sinal de proliferação e a consequente perda do 
controle do ciclo celular são características fundamentais e deter-
minantes na formação do tumor. Os pontos de controle ou checagem 
do ciclo celular têm uma função importante na manutenção da fide-
lidade e integridade da replicação e reparação do genoma. 
A maioria das células tumorais apresenta perda do controle do ciclo 
celular devido a mutações em genes responsáveis pelo controle de 
checagem, permitindo assim que as células cancerígenas atravessem 
os pontos de restrição e dividam-se, mesmo que as condições re-
queridas para o processo de divisão celular não sejam cumpridas. As 
células normais ao sofrerem um dano no DNA se mantêm na fase 
G1 do ciclo a fim de reparar o dano antes de prosseguirem nas eta-
pas posteriores do ciclo. No entanto, as células cancerosas ignoram 
os sinais de alarme e continuam o ciclo duplicando o DNA danificado, 
conduzindo assim a acumulação de mutações. A aquisição de resis-
tência da morte por apoptose é considerado um evento crítico na 
carcinogênese e na progressão tumoral maligna. Assim, as mutações 
sofridas pelas células tumorais as levam a ignorar os sinais de morte 
e continuar proliferando, aumentando a chance de novas mutações. 
Desta forma, as células transformadas adquirem habilidade replica-
tiva imortal podendo viver indefinidamente, enquanto que as células 
humanas sadias quando cultivadas in vitro podem se duplicar de 50 a 
60 vezes, desde que seja assegurada a provisão de nutrientes e 
fatores de crescimento. 
 
 Laura Bancow Terribile 
9 UC1 – Proliferação celular 
 
A expectativa de vida de uma célula é muito dependente do encur-
tamento dos extremos dos cromossomas, denominados telômeros, 
que ocorre a cada vez que as células se dividem. Os telômeros mar-
cam o número de divisões celulares, e no momento apropriado, 
quando se alcança um comprimento limite do telômero, iniciam a se-
nescência e morte celular. A enzima telomerase, cuja função é im-
pedir o encurtamento dos telômeros, encontra-se ativa nas células 
germinativas e tumorais. Já nas células somáticas, a telomerase en-
contra-se inativa e sua ativação induz à imortalização celular, evento 
indispensável para a carcinogênese. 
 
Nos estágios iniciais do desenvolvimento de um tumor, quando nor-
malmente tem menos de dois milímetros de diâmetro, a nutrição da 
massa tumoral ocorre essencialmente por difusão a partir dos teci-
dos vizinhos. Com o aumento do tumor a nutrição passa a depender 
de vasos sanguíneos próprios para que não entrem em degeneração 
e necrose. Desta forma, as células tumorais induzem a produção de 
fatores angiogênicos para estimular a formação de novos vasos san-
guíneos a fim de suprir suas necessidades de nutrientes e oxigênio. 
A angiogênese é essencial no processo de desenvolvimento e disse-
minação de tumores e está diretamente relacionada com a metás-
tase tumoral, pois os novos vasos formados servem como vias de 
disseminação das células malignas para outros focos de colonização. 
Ao longo do processo de progressão tumoral algumas células adqui-
rem um fenótipo mais agressivo, o que lhes permite invadir tecidos 
adjacentes e até mesmo de formar metástase à distância. Essas 
células mais agressivas são denominadas metastáticas e frequente-
mente apresentam moléculas diferentemente expressas qualitativa 
e/ou quantitativa comparadas as células ditas não metastáticas. Es-
sas moléculas são fundamentais na disseminação metastática dos tu-
mores e algumas delas tem sua expressão diminuída ou até mesmo 
abolida nas células metastáticas. A identificação de genes e moléculas 
que estão associados ao processo de metástase é fundamental para 
o diagnóstico precoce e a elucidação de novas estratégicas terapêu-
ticas. 
As capacidades adquiridas pelas células cancerosas refletem as ca-
racterísticas de toda a população de um dado tumor, já que as alte-
rações genéticas indutoras do processo de malignização devem estar 
presentes na maioria das células tumorais. No entanto, na fase de 
progressão tumoral, onde se acumulam as alterações genéticas, uma 
subpopulação celular pode surgir e apresentar uma determinada al-
teração distinta do restante da massa celular tumoral. 
Logo, a população celular tumoral é heterogênea e não são necessa-
riamente todas as células que compartilham as mesmas caracterís-
ticas. Assim, por exemplo, as células que apresentam capacidade de 
autorrenovação não são necessariamente as mesmas que apresen-
tam a capacidade de crescimento autônomo sustentado (e que são 
alvo da quimioterapia convencional); ou, por exemplo, a célula que 
apresenta capacidade de crescimento autônomo necessariamente 
não é a mesma célula que tem a capacidade de invadir os tecidos 
vizinhos. 
As células possuem diversos mecanismos para restringir a divisão 
celular, consertar danos no DNA e impedir o desenvolvimento de 
câncer. Por causa disso, considera-se que o câncer se desenvolve 
por um processo com múltiplas etapas, no qual vários mecanismos 
devem falhar antes que uma massa crítica seja atingida e as células 
tornem-se cancerosas. Especificamente, a maioria dos cânceres 
surge quando células adquirem uma série de mutações (alterações 
no DNA) que fazem com que se dividam mais rapidamente, escapem 
dos controles internos e externos da divisão e evitem a morte celular 
programada. 
Como funcionaria esse processo? Em um exemplo hipotético, uma 
célula pode, primeiramente, perder a atividade de um inibidor do ciclo 
celular, um evento que faria as descendentes da célula se dividirem 
um pouco mais rapidamente. É improvável que sejam cancerosas, 
mas podem formar um tumor benigno, uma massa de células que se 
dividem em excesso, mas não têm o potencial para invadir outros 
tecidos (desenvolver metástases). Ao longo do tempo, pode ocorrer 
uma mutação em uma das células descendentes, causando o aumento 
da atividade de um regulador positivo do ciclo celular. A mutação, por 
si só, não pode causar câncer também, mas os descendentes dessa 
célula se dividiriam ainda mais rápido, criando uma maior concentração 
de células na qual poderia ocorrer uma terceira mutação. Finalmente, 
uma célula pode conseguir mutações suficientes para assumir as ca-
racterísticas de uma célula cancerosa e dar origem a um tumor ma-
ligno, um grupo de células que se divide excessivamente e pode invadir 
outros tecidos. 
 
 Laura Bancow Terribile 
10 UC1 – Proliferação celular 
 
À medida que o tumor progride, normalmente aumentam cada vez 
mais as mutações de suas células. Cânceres em estágio avançado 
podem apresentar alterações importantes em seus genomas, inclu-
sive mutações de grande escala como a perda ou duplicação de cro-
mossomos inteiros. Como é que surgem essas alterações? Em alguns 
casos, ao menos, parece que elas ocorrem por causa das mutações 
inativadas nos próprios genes que mantêm o genoma estável (os ge-
nes que impedem a ocorrência de mutações ou sua transmissão). 
Alteração morfológica e funcional da célula em resposta a um estí-
mulo, que determina um novo estado de equilíbrio celular, preser-
vando sua viabilidade e modulando sua função. 
Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tama-
nho do órgão. Fisiológica ou patológica EX: Durante a gravidez, o au-
mento fisiológico do útero. 
Diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular = 
função diminuída. EX: redução do timo e órgãos linfóides na puberdadeAumento do número de células devido à proliferação de células dife-
renciadas e substituição por células-tronco do tecido. Fisiológica ou 
patológica. EX: proliferação do epitélio glandular da mama. 
Deficiência na formação. Órgão menor e com função reduzida. Iniciou-
se o desenvolvimento, porém não o completou. 
EX: Micrognatia, hipoplasia renal, cerebelar, testicular e ovariana 
 
4. Defina o que é protooncogene, epigenética e gene supres-
sor e sua relação na gênese do câncer. 
 
É um gene envolvido no crescimento celular normal. Mutações (mu-
danças) em um proto-oncogene podem fazer com que ele se torne 
um oncogene, o que pode causar o crescimento de células cancero-
sas. 
Os proto-oncogenes podem ter múltiplas funções, mas todas elas 
participam em algum nível nas vias de sinalização que levam à proli-
feração. Portanto, os proto-oncogenes de pró-crescimento podem 
codificar fatores de crescimento, receptores do fator de cresci-
mento, transdutores de sinal, fatores de transcrição ou componen-
tes do ciclo celular. Os oncogenes correspondentes geralmente co-
dificam oncoproteínas que servem funções semelhantes às suas 
contrapartes normais, com a importante diferença de que elas nor-
malmente são constitutivamente ativas. Como resultado desta ativi-
dade constitutiva, as oncoproteínas de pró-crescimento favorecem 
células com a autossuficiência em crescimento. 
Reguladores positivos do ciclo celular podem estar superativados no 
câncer. Por exemplo, um receptor de fator de crescimento pode 
enviar sinais mesmo quando fatores de crescimento não estão pre-
sentes, ou uma ciclina pode ser expressada em níveis anormalmente 
elevados. As formas muito ativas (promotoras de câncer) desses 
genes são chamadas de oncogenes, enquanto as formas normais, 
ainda não mutadas, são chamadas de proto-oncogenes (cada gene é 
formado por uma sequência específica de ácidos nucléicos). Um 
proto-oncogene normal pode se transformar em um oncogene se 
ele sofrer mudanças na estrutura do gene ou mudanças na regulação 
da expressão do gene. 
Mutações que transformam proto-oncogenes em oncogenes podem 
ter diferentes formas. Algumas mudam a sequência de aminoácidos 
da proteína, alterando seu formato e prendendo-a em um estado 
"sempre ligado". Outras envolvem amplificação, na qual uma célula 
ganha cópias extras de um gene e, assim, começa a fabricar prote-
ínas demais. Ainda em outros casos, um erro na reparação do DNA 
pode conectar um proto-oncogene a parte de um gene diferente, 
produzindo uma proteína "combo" com atividade desregulada 
 
Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator de crescimento 
são codificadas por proto-oncogenes. Normalmente, essas proteínas 
 
 Laura Bancow Terribile 
11 UC1 – Proliferação celular 
dirigem a progressão do ciclo celular apenas quando fatores de cres-
cimento estão disponíveis. Entretanto, se uma das proteínas se torna 
hiperativa devido à mutação, ela pode transmitir sinais mesmo quando 
não há fator de crescimento presente. No diagrama acima, o recep-
tor do fator de crescimento, a proteína Ras, e a enzima de sinaliza-
ção Raf, são todos codificados por proto-oncogenes. 
Formas hiperativas dessas proteínas são comumente encontradas 
em células de câncer. Por exemplo, mutações oncogênicas da Ras 
são encontradas em aproximadamente 90% dos cânceres pancreá-
ticos. Ras é uma proteína G, significando que ela alterna entre uma 
forma inativa (ligada a uma pequena molécula de GDP, difosfato de 
guanosina) e uma forma ativa (ligada a uma molécula parecida, GTP, 
trifosfato de guanosina, que difere do ATP apenas por conter a 
guanina como base nitrogenada ao invés da adenina). Mutações can-
cerígenas frequentemente mudam a estrutura da Ras de modo que 
ela não mais possa mudar para a forma inativa, ou então o faz muito 
lentamente, deixando a proteína presa em um estado "ligado". 
Os tumores podem adquirir a habilidade de produzir fatores de 
crescimento a que eles também são responsivos – levando a uma 
alça de estimulação autócrina; na maior parte dos casos, o gene do 
fator de crescimento não está mutado. A divisão celular coordenada 
pelo fator de crescimento não é, por si só, suficiente para a 
transformação neoplásica, mas aumenta o risco de adquirir 
mutações durante a proliferação aumentada. 
Diversos oncogenes codificam receptores de fator de crescimento; 
mutações nesses receptores podem levar à transformação maligna 
por resultar em ativação constitutiva: 
 Ativação na ausência da conexão com o ligante (p. ex., 
mutações pontuais no ERBB1, que codifica o receptor do 
fator de crescimento epidérmico, ocorrem em um 
subconjunto dos adenocarcinomas de pulmão). 
 Superexpressão que resulta em células mais sensitivas a 
quantidades menores de fator de crescimento (p. ex., 
ERBB2, que codifica os receptores da tirosina-quinase 
HER2 no câncer de mama). 
 Rearranjos gênicos que ativam os receptores tirosina 
quinases (como a proteína semelhante associada a 
microtúbulo equinodermo 4 EML4 que se fusiona com a 
quinase do linfoma anaplásico ALK e um subconjunto de 
adenocarcinomas de pulmão). 
O bloqueio por anticorpos dos receptores superexpressos ou a 
inibição por pequenas moléculas dos receptores constitutivamente 
ativos permitem a terapia alvo de tumores. 
A ativação do receptor de tirosina quinase estimula o RAS, que, por 
sua vez, inicia a cascata da quinase da proteína ativada por mitógenos 
(MAP) e as vias da fosfatidilinositol quinase (PI3K)-AKT. As mutações, 
com ganho de função nessas proteínas a jusantes na cascata, po-
dem mediar o crescimento celular independente das interações en-
tre o receptor quinase e seu ligante. 
A RAS é uma família de proteínas que se liga à guanosina trifosfato 
(GTP) (proteínas G); as proteínas mutadas pelo RAS estão presentes 
em 15% a 20% de todos os tumores humanos, apesar de a fre-
quência ser muito maior (até 90% dos carcinomas pancreáticos e 
colangiocarcinomas e 50% dos cânceres colorretais, endometriais e 
tireoidianos); a maioria difere de suas contrapartes normais por mu-
tações pontuais. As proteínas normais do RAS se alternam entre o 
estado ativado (ligado ao GTP), que transmite sinal, e inativado (ligado 
à guanosina difosfato GDP), que está quiescente. A conversão da RAS 
ativa para a forma inativa é mediada pela atividade intrínseca da 
GTPase e pode ser aumentada por proteínas ativadoras da GTPase 
(GAPs). As proteínas RAS mutantes não possuem a atividade de 
GTPase e, portanto, estão cristalizadas na forma transmissora de 
sinal, ligada ao GTP; o RAS ativado, por sua vez, ativa a via da MAP 
quinase, levando à proliferação celular. Mutações nas GAPs ou em 
membros mais à frente na cascata de sinalização do RAS (p. ex., RAF 
ou MAP quinase) levam a um fenótipo proliferativo similar. 
O B-RAF (um membro da família RAF) é uma quinase protéica do tipo 
serino-treonina que está a montante na via de diversas MAP quina-
ses; mutações nesse gene são observadas em quase 100% das leu-
cemias de céulas cabeludas (tricoleucemias), 80% dos nevos benignos 
e 60% dos melanomas. 
O PI3K é um heterodímero (com uma subunidade reguladora e uma 
catalítica) que pode ativar quinases serino-treoninas, incluindo a AKT 
(que, por sua vez, pode ativar proteínas que estimulam a síntese de 
proteínas e lipídios ou inibem a apoptose). A PI3K é regulada negati-
vamente pelo gene supressor de tumor homólogo à fosfatase e ten-
sina (PTEN); assim, a ativação de mutações na PI3K ou a inativação 
de mutações no PTEN possuem efeitos pró-tumorais similares. 
A atividade dessas tirosinas quinases influencia a proliferação celular. 
Assim, o c-ABL codifica uma tirosina quinase cuja atividade normal-
mente é bem regulada; contudo, na leucemia mieloide crônica (LMC), 
a translocação do c-ABL com a fusão ao gene BCR produz uma pro-
teína híbrida que se associa a si mesma através de parte do recep-
tor do BCR e exibe atividade potente e desregulada de tirosina qui-
nase. Os inibidores dasquinases BCR-ABL, então, possuem alta efi-
cácia terapêutica no tragamento da LMC. Outros exemplos incluem 
a ativação de mutações pontuais na tirosina quinase JAK2; essas 
 
 Laura Bancow Terribile 
12 UC1 – Proliferação celular 
formas mutantes ativam constitutivamente os fatores de transcri-
ção STAT e estão associadas à policitemia vera e mielofibrose pri-
mária. 
A autonomia de crescimento também pode acontecer através de 
mutações nos fatores de transcrição nucleares (como os oncogenes 
MYC, JUN, FOS, REL e MYB), que regulam a expressão de genes 
relacionados com o crescimento. 
O oncogene MYC participa mais comumente da carcinogênese em 
tumores humanos; o proto-oncogene é rapidamente induzido quando 
as células quiescentes recebem a sinalização para se dividir ou para 
realizar funções semelhantes, por meio da ativação de genes envol-
vidos na proliferação. Estes incluem a ciclina D, genes que conduzem 
a síntese de ribossomas, proteínas envolvidas na alternância meta-
bólica e na expressão da telomerase. A superexpressão de MYC (p. 
ex., devido à amplificação gênica, translocação gênica ou regulação 
pós- translacional alterada) leva à malignidade. 
A perda do controle do ciclo celular é um ponto central para a trans-
formação maligna. O crescimento autônomo pode ser conduzido por 
uma superexpressão ou mutação (com aumento da atividade) de ci-
clinas ou de quinases dependentes de ciclinas (CDKs), ou por mutação 
(com perda de atividade) de inibidores da CDK; de fato, a desregulação 
da ciclina D, CDK 4, Rb ou do inibidor de CDK p16/INK4a é observada 
na vasta maioria de cânceres humanos (ver Cap 1, com relação à 
regulação do ciclo celular). A transição G1/S (onde o dano ao DNA 
deve ser identificado e reparado antes da replicação) e a transição 
entre G2/M (onde a fidelidade da síntese de DNA deve ser verifi-
cada antes da mitose) são pontos de checagem críticos no ciclo ce-
lular; mutações nos sensores de dano ou nos mecanismos de reparo 
são uma fonte principal de instabilidade nas células cancerosas 
 
Os reguladores negativos do ciclo celular podem estar menos ativos 
(ou mesmo não funcionais) em células cancerosas. Por exemplo, uma 
proteína que interrompe a progressão do ciclo celular em resposta 
a danos no DNA pode não mais perceber o dano ou desencadear uma 
resposta. Os genes que normalmente bloqueiam a progressão do ciclo 
celular são conhecidos como supressores de tumor. Os supressores 
de tumor previnem a formação de tumores cancerosos quando es-
tão funcionando corretamente, e tumores podem se formar quando 
eles sofrem mutações de modo que não funcionem mais. 
P53: Um dos mais importantes supressores de tumor é a proteína 
p53, que desempenha um papel-chave na resposta celular ao dano 
no DNA. 
 
A p53 age primeiramente ao final de G1 (controlando a transição de 
G1 para S), onde ela bloqueia a progressão do ciclo celular em res-
posta a um DNA danificado e a outras condições desfavoráveis. 
Quando o DNA de uma célula é danificado, uma proteína sensora ativa 
a p53, que interrompe o ciclo celular no final de G1 desencadeando a 
produção de um inibidor do ciclo celular. Essa pausa dá tempo para o 
reparo do DNA, que também depende da p53, cuja segunda função 
é ativar enzimas de reparação do DNA. Se o dano for consertado, a 
p53 irá liberar a célula, permitindo que ela continue através do ciclo 
celular. Se o dano não for passível de conserto, a p53 irá desempe-
nhar seu terceiro e último papel: desencadear a apoptose de modo 
que o DNA danificado não seja passado adiante. 
O p53 ativa a transcrição dos genes: p16 (diminui a divisão celular), 
BAX (regulador apoptótico), GADD45 (proteína de parada do cresci-
mento e induzível a danos no DNA). 
Em células cancerosas, a p53 geralmente está ausente, não funcio-
nal ou menos ativa que o normal. Por exemplo, muitos tumores can-
cerosos têm uma forma mutante da p53 que não consegue mais se 
ligar ao DNA. Como a p53 age ligando-se a genes-alvo e ativando sua 
transcrição, a proteína mutante não-ligante é incapaz de realizar o 
seu trabalho. 
Quando a p53 está deficiente, uma célula com DNA danificado pode 
proceder com a divisão celular. As células-filha de tal divisão prova-
velmente irão herdar mutações devido ao DNA não reparado da cé-
lula-mãe. Ao longo de gerações, células com a p53 defeituosa tendem 
a acumular mutações, algumas das quais podem transformar proto-
oncogenes em oncogenes ou inativar outros supressores de tumor. 
A proteína p53 é o gene mais comumente mutado nos cânceres 
humanos, e células cancerosas sem mutações na p53 provavelmente 
inativam a p53 por meio de outros mecanismos (ex, atividade aumen-
tada de proteínas que causam a reciclagem da p53). 
Algumas formas de câncer estão ligadas a tipos específicos de vírus. 
Por exemplo, a infecção com HPV pode levar ao câncer cervical. Este 
vírus codifica a proteína chamada E6, que se liga à proteína p53. A 
E6 marca a p53 para sofrer degradação. 
 
 Laura Bancow Terribile 
13 UC1 – Proliferação celular 
 
Rb: regulador da proliferação. Dentre outras atividades, seu produto 
gênico regula o avanço das células através do ponto de checagem 
entre G1/S. Passando a sequestrar o E2F menos eficientemente, as 
mutações no Rb levam ao aumento da atividade de fator de trans-
crição do E2F e as células podem continuar no ciclo na ausência de 
um estímulo do crescimento. 
Polipose Adenomatosa Colônica (APC): Os genes da polipose 
adenomatosa colônica (APC) são uma classe de supressores de tumor 
que diminuem os sinais promotores do crescimento na via de sinali-
zação WNT 
WT1: A inativação por mutações do WT1 (quer seja germinativa ou 
somática) está associada ao desenvolvimento de tumores de Wilms. 
A proteína WT1 é um ativador transcricional dos genes envolvidos na 
diferenciação renal e gonadal; a função tumorigênica da deficiência 
de WT1 está relacionada com o seu papel na diferenciação genitou-
rinária. 
NF1: gene supressor de tumor que codifica a neurofibromina; a 
proteína possui uma atividade de GTPase que regula a transdução de 
sinal através do RAS. A LOH do NF1 impede a conversão da RAS ativa 
(ligada ao GTP) para a forma inativa (ligada ao GDP); as células se 
tornam, então, continuamente estimuladas a se dividir. A herança 
germinativa de um alelo mutante do NF1 predispõe ao desenvolvi-
mento de numerosos neurofibromas benignos quando o segundo 
gene da NF1 é perdido ou mutado (neurofibromatose tipo 1); algumas 
evoluem para uma neoplasia maligna. 
NF2: codifica a neurobromina 2 ou merlina, uma proteína relacio-
nada com a proteína de eritrócitos 4.1 e a família de proteínas rela-
cionadas com a membrana e o cioesqueleto: ezrina, radixina e moe-
sina. As células que não possuem merlina não são capazes de esta-
belecer junções célula-células estáveis e se tornam insensíveis aos 
sinais de parada de crescimento normais gerados pelo contato célula-
célula. 
O termo foi criado há aproximadamente 70 anos na tentativa de 
explicar os múltiplos fenótipos celulares oriundos de um mesmo ge-
nótipo. O conceito clássico define epigenética como mudanças quími-
cas na cromatina que não envolvem mudanças na sequência de nu-
cleotídeos do DNA. Hoje o termo tomou proporções maiores e com-
preende diversos mecanismos que participam da regulação de ex-
pressão gênica, tais como metilação de DNA, modificações pós‐ tra-
ducionais em histonas, RNAs não codificadores, entre outros. Um 
fato que desperta muito interesse nos cientistas é que os processos 
epigenéticos são potencialmente reversíveis, diferente de alterações 
genéticas, e são consequentemente passíveis de tratamento. 
Adição de um grupamento metila no carbono 5 de citosinas adjacen-
tes a guaninas (dinucleotídeos‐ CpG). A metilação em promotores está 
associada ao silenciamento gênico. Diversas regiões gênicas que se 
encontram silenciadas por metilação em células normais, como por 
exemplo transposons, tornam‐se frequentemente desmetiladasno 
câncer. 
Os promotores gênicos, regiões regulatórias localizadas próximas ao 
sítio de início de transcrição, servem como sítio de ligação para fa-
tores transcricionais e para a RNA polimerase. Aproximadamente 
60% dos genes humanos apresentam alta concentração de dinucle-
otídeos CpG, ilhas de CpGs, em seus promotores. Nessas regiões, a 
metilação do DNA tem papel importante, já que define o status de 
transcrição gênica. De maneira geral, promotores contendo ilha de 
CpGs não metilada são passíveis de transcrição, enquanto que pro-
motores metilados são transcricionalmente inativos. Em células tumo-
rais, muitos promotores de genes supressores tumorais tornam‐se 
metilados, resultando em seu silenciamento e contribuindo com a 
perda do controle celular. 
Ocorre um padrão aberrante de metilação nos tumores em relação 
aos tecidos normais. Os genes supressores tumorais atuam normal-
mente reprimindo o crescimento celular e metilações nestes genes 
levam ao seu silenciamento e, por conseguinte, a sua perda de fun-
ção. Os genes conhecidos como protooncogenes atuam favorecendo 
o crescimento celular de forma ordenada. A hipometilação nesses 
genes promove o crescimento desordenado da célula e a formação 
de tumores. 
Fatores ambientais podem regular diretamente mecanismos epige-
néticos. O folato, importante substrato para reações de metilação 
(incluindo a do DNA), deve ser adquirido pela alimentação, já que nos-
sas células não o sintetizam. Outro cofator fundamental é a S‐ade-
nosilmetionina (SAM), também essencial para a manutenção dos pa-
drões de metilação das células. Tanto o folato quanto a SAM partici-
pam do ciclo da metionina e este está intimamente relacionado com 
o estado oxidativo da célula. A produção de glutationa (GSH), antioxi-
dante mencionado anteriormente, está conectada bioquimicamente a 
essa via. A homocisteína é o subproduto gerado pela metilação de 
DNA e está relacionada com aumento de estresse oxidativo. 
O DNA nuclear encontra-se associado às proteínas histonas. Ambos 
encontram-se sob a forma da estrutura básica de condensação do 
DNA, o nucleossomo. Este é a unidade básica da cromatina e é com-
posto por dois complexos idênticos, cada um constituído de 4 prote-
ínas histonas, que formam um octâmero. As proteínas histonas pre-
sentes em cada nucleossomo são: a H2A, H2B, H3 e H4. Duas voltas 
da molécula de DNA incorporam-se a esta estrutura, que tem tam-
bém a proteína histona H1 associada ao DNA, contribuindo para sua 
condensação. 
 
 Laura Bancow Terribile 
14 UC1 – Proliferação celular 
As modificações das histonas regulam as funções da cromatina al-
terando a acessibilidade do DNA aos diferentes fatores que atuam 
em trans, como as enzimas de transcrição, ou pelo recrutamento de 
proteínas específicas que reconhecem as modificações ocorridas 
nas histonas. 
Acredita-se que a acetilação das histonas H3 e H4 nas caudas N-
terminais seja um sinal predominante para a ativação da cromatina, 
aumentando a acessibilidade da maquinaria de transcrição. Esse sinal 
é removido pela ação das desacetilases de histonas (HDAC), que pro-
movem a condensação da cromatina. 
O aumento anormal da atividade da HDAC pode resultar na inativação 
de transcrição de genes supressores tumorais, provocando a inibição 
de sua transcrição devido a desacetilação das histonas seguida da 
metilação do DNA, inativando o gene. 
 
5. Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura. 
Os termos neoplasia (literalmente “crescimento novo”) e tumor são 
usados de forma intercambiável; se referem a massas anormais de 
tecido, cujo crescimento é virtualmente autônomo e excede àquele 
dos tecidos normais. Uma definição mais moderna inclui o novo critério 
de que o crescimento tumoral é dirigido por mutações adquiridas que 
conferem uma vantagem proliferativa e são passadas à sua prole 
de maneira clonal, a partir de uma única célula maligna inicial. 
Neoplasia é uma proliferação desordenada de células no organismo, 
formando, assim, uma massa anormal de tecido. Pode ser classificada 
como benigna ou maligna. 
Benigna Malígna 
Pequeno Grande 
Bem demarcado Mal demarcado 
Encapsulado Não encapsulado 
Crescimento lento Crescimento rápido (com he-
morragia e necrose) 
Não metástico Metástico 
Bem diferenciado Indiferenciado ou mal diferenci-
ado 
Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e 
penetração do tecido circundante. Não desenvolvem cápsulas bem 
definidas. Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade lo-
cal é a característica mais confiável que distingue os tumores malig-
nos dos benignos. 
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes bási-
cos: o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transfor-
madas, e o estroma, constituído por tecido conectivo, vasos sanguí-
neos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. 
O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em 
geral dá-se lentamente, podendo levar vários anos para que uma 
célula cancerosa origine um tumor detectável. Os fatores que pro-
movem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados de 
carcinógenos. O fumo por exemplo, é um agente carcinógeno com-
pleto, pois possui componentes que atua nos três estágios da carci-
nogênese. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar 
ao tumor: 
 
É o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o 
efeito de um agente carcinogênico (agente oncoiniciador) que provoca 
modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células encon-
tram-se geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se 
detectar um tumor clinicamente. 
Exemplos de substâncias químicas carcinógenas: sulfato de dimetila, 
metilnitrossuréia, cloreto de vinila, aflatoxinas, dimetilnitrosoamina e 
benzopireno. 
As células geneticamente alteradas sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é 
transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que 
ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado con-
tato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato 
muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. 
É o terceiro e último estágio e caracteriza-se pela multiplicação des-
controlada, sendo um processo irreversível. O câncer já está insta-
lado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas 
da doença. 
 
 Laura Bancow Terribile 
15 UC1 – Proliferação celular 
 
 
O tipo de neoplasia é determinado com base nas características de 
seu parênquima. 
Todos os tumores apresentam dois componentes básicos: 
 As expansões clonais de células neoplásicas constituindo o 
parênquima tumoral. 
 O estroma de suporte, composto por tecido conjuntivo não 
neoplásico e vasos sanguíneos; o estroma colagênico abun-
dante é denominado desmoplasia, e tais tumores são rígidos 
como pedras ou cirrosos 
Os tumores são geralmente classificados com base em seu compor-
tamento clínico em: 
Benignos estes com um comportamento “inocente” caracterizado 
por uma lesão localizada, que não se dissemina para outros locais e é 
passível de ressecção cirúrgica; o paciente, normalmente, sobrevive 
— apesar de haver exceções. 
 Adenomas: tumores epiteliais que surgem em glândulas ou 
que formam padrões glandulares. 
 Cistadenomas: adenomas que produzem espaços císticos 
grandes, comuns no ovário. 
 Papilomas: tumores epiteliais que formam projeções digiti-
formes macro ou microscópicas. 
 Pólipo: tumor que se projeta macroscopicamente além da 
mucosa (p. ex., um pólipo no colo intestinal). 
Malignos estes são denominados câncer, com comportamento agres-
sivo, incluindo invasão e destruição dos tecidos adjacentes, e capaci-
dade de se disseminar para outros locais (metástase). 
 Carcinomas: quando derivados de células epiteliais. 
 Sarcomas: quando de origem nas células mesenquimais. 
 Leucemia: Tumores mesenquimais advindos das células que 
formam o sangue Linfomas: tumores de linfócitos ou de seus precursores 
 Mieloma: malignidade nas células plasmáticas da medula ós-
sea que produzem anticorpos Melanoma: originam-se de 
células da pele que produzem pigmentos, os melanócitos 
 Gliomas: originam-se a partir do tecido de suporte cerebral 
ou da medula espinhal. 
A nomenclatura para alguns tumores malignos específicos baseia-se 
em sua aparência e/ou célula da origem presumida. Os tumores epi-
teliais malignos que lembram o epitélio escamoso estratificado são 
denominados carcinoma de células escamosas, enquanto aqueles com 
padrão de crescimento glandular são denominados adenocarcinomas. 
Os sarcomas são designados pelo prefixo celular apropriado (p. ex., 
as neoplasias malignas de músculo liso são os leiomiossarcomas). Não 
é infrequente que as neoplasias compostas por células pouco dife-
renciadas, praticamente irreconhecíveis, possam ser descritas ape-
nas como tumores malignos indiferenciados. 
Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de célula parenquima-
tosa: 
 Tumores mistos são derivados de um clone neoplásico que 
tem origem em uma única camada de células germinativas 
que se diferencia em mais de um tipo celular (p. ex., tumo-
res mistos de glândula salivar contendo células epiteliais e 
estroma mixoide). 
 Teratomas são compostos por vários tipos de células pa-
renquimatosas que representam mais de uma linhagem de 
 
 Laura Bancow Terribile 
16 UC1 – Proliferação celular 
células germinativas. Eles surgem de células totipotentes 
capazes de formar tecidos endodérmicos, ectodérmicos e 
mesodérmicos (mesenquimais) e podem se apresentar 
tanto sob a forma benigna quanto maligna. Tais tumores 
ocorrem tipicamente nos testículos ou ovários ou, rara-
mente, em restos embrionários da linha média. 
Lesões não noeplásicas que não devem ser confundidas com neopla-
sias malignas: 
 Coristomas: restos ectópicos de tecidos não transforma-
dos (p. ex., células pancreáticas sob a mucosa do intestino 
delgado). 
 Hamartomas: Massas de tecido desorganizado perten-
cente a um local em particular (ou seja, hematomas pulmo-
nares exibem cartilagem, brônquio e vasos sanguíneos); 
muitos são clonais com anomalias cromossômicas adquiridas. 
 
6. Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV e a relação 
deste com o desenvolvimento das lesões neoplásicas do 
colo do útero. 
O HPV (sigla em inglês para Papilomavírus Humano) é um ví-
rus que infecta a pele ou mucosas (oral, genital ou anal) das 
pessoas, provocando verrugas anogenitais (na região genital e 
ânus) e câncer, a depender do tipo de vírus. A infecção 
pelo HPV é uma Infecção Sexualmente Transmissível (IST). 
Muitas pessoas com HPV não desenvolvem nenhum 
sintoma, mas ainda podem infectar outros indivíduos pelo contato 
sexual. Os sintomas podem incluir verrugas nos órgãos genitais ou na 
pele circundante. 
Não há cura para o vírus, e as verrugas podem desaparcer por 
conta própria. O tratamento visa eliminar as verrugas. Uma vacina 
que previne os variados tipos de HPV com maior probabilidade de 
causar verrugas genitais e câncer cervical é recemendada para me-
ninos e meninas. 
O papilomavírus humano é um vírus de DNA dupla-hélice simples 
com um capsídeo proteico. O HPV infecta principalmente as células 
epiteliais escamosas ou metaplásicas humanas. Os tipos e subtipos de 
HPV são classificados em função do grau de homologia genética. Fo-
ram identificados aproximadamente 130 tipos de HPV geneticamente 
distintos. Desses tipos, 30 a 40 infectam principalmente o trato 
anogenital inferior. 
O HPV é um vírus com ciclo não lítico e, portanto, a capacidade 
de infecção depende de descamação normal de células infectadas. 
Uma nova infecção ocorre quando proteínas dos capsídeos L1 e L2 
se ligam à membrana basal epitelial e/ou às células basais, permitindo 
a entrada de partículas virais do HPV em novas células hospedeiras 
Tipos de HPV 
Clinicamente, os tipos de HPV são classificados como de alto risco 
e de baixo risco com base em sua oncogenicidade e força de associ-
ação ao câncer de colo uterino. 
Os tipos de HPV de baixo risco 6 e 11 causam quase todas as 
verrugas genitais e uma pequena parcela das infecções subclínicas 
por HPV. As infecções por HPV de baixo risco, raramente, são onco-
gênicas. Em contrapartida, a infecção persistente por HPV de alto 
risco é exigência para o desenvolvimento de câncer do colo uterino. 
Os HPV de alto risco, incluindo os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45 e 58, 
assim como outros menos comuns, respondem por aproximadamente 
95% dos casos de câncer de colo uterino no mundo 
O HPV 16 é o mais carcinogênico, provavelmente em razão de 
sua maior tendência à persistência em comparação com outros tipos. 
Ele é responsável pela maior porcentagem de lesões NIC 3 (45%) e 
de cânceres do colo uterino (55%) em todo o mundo, e por cânceres 
relacionados com HPV e localizados fora do trato anogenital e na 
orofaringe 
A prevalência do HPV 18 é bem menor que a do HPV 16 na 
população geral. Contudo, ele é encontrado em 13% dos carcinomas 
de células escamosas e em proporção ainda maior dos adenocarci-
nomas e carcinomas adenoescamosos do colo uterino 
Os tipos de HPV mais encontrados nos cânceres de colo uterino 
(tipos 16, 18, 45 e 31) são também os mais prevalentes na população 
geral. O HPV 16 é o tipo mais comumente descrito nas lesões de baixo 
grau e nas mulheres sem neoplasia 
Fatores de risco para infecção por HPV 
Os fatores de risco mais importantes para infecção genital por 
HPV são número de parceiros sexuais durante toda a vida e recentes 
e primeira relação sexual em idade precoce 
Transmissão do HPV 
A transmissão do HPV genital ocorre por contato direto, nor-
malmente contato sexual com pele ou mucosas genitais ou com líqui-
dos corporais de um parceiro com verrugas ou infecção subclínica 
por HPV 
Pouco se sabe sobre a infectividade do HPV subclínico, mas pre-
sume-se que seja alta, especialmente na presença de carga viral 
elevada. Em geral, aceita-se que o HPV tenha acesso a camada de 
células basais e à membrana basal por meio de microabrasões do 
epitélio genital durante o contato sexual. Uma vez infectadas, as cé-
lulas basais tornam-se um reservatório do vírus 
Mecanismo de Infecção 
Em sua maioria, as infecções por HPV resultam de contato se-
xual. A infecção do colo uterino por HPV de alto risco em geral é 
limitada às mulheres que tenham tido contato sexual com penetração. 
Algumas mulheres sexualmente inativas ocasionalmente apresentam 
resultados positivos para tipos não oncogênicos em vulva ou vagina, 
talvez em razão de uso de tampão vaginal ou penetração com os 
dedos. . Recentemente foi publicado que mulheres antes da primeira 
relação sexual foram infectadas por tipos virais de alto risco, mas 
esse fato é raro. . O papel da transmissão não sexual de HPV não foi 
determinado e requer pesquisas adicionais. 
 
 Laura Bancow Terribile 
17 UC1 – Proliferação celular 
As transmissões oral-genital e manual-genital são possíveis, mas 
parecem ser bem menos comuns que a genital-genital, em particular 
o contato pênis-vagina com penetração 
 Mulheres que fazem sexo com outras mulheres em geral 
relatam experiências sexuais anteriores com homens. Esse subgrupo 
de mulheres apresenta taxas de positividade para HPV de alto risco, 
achados citológicos anormais e neoplasia cervical de alto grau seme-
lhantes àqueles observados em mulheres heterossexuais, mas fa-
zem exame de rastreamento de câncer de colo uterino com menor 
frequência 
A infecção inicial por HPV requer acesso de partículas virais 
às células da camada proliferativa basal do epitélio escamoso do colo 
uterino. Após a infecção, acredita-se que o vírus mantenha seu ge-
noma com um baixo número de cópias sob a forma epissomal nas 
células da camada basal. Nesta fase, há um baixo nível de expressão 
dos genes E6, E7, E1 e E2, suficiente para a manutenção genômica 
do vírus19 
O ciclo normal da infecçãopelo HPV passa por cinco etapas 
consecutivas: 1) infecção, 2) manutenção do genoma, 3) fase proli-
ferativa, 4) amplificação genômica e 5) síntese e liberação de novas 
partículas virais. 
Infecção congênita por HPV 
Independentemente da alta prevalência de infecção genital por 
HPV, a transmissão vertical (mãe para feto ou recém nato) além da 
colonização transitória da pele é rara. As verrugas conjuntivais, la-
ríngeas, vulvares ou perianais presentes ao nascimento ou que sur-
jam no período de 1 a 3 anos após o nascimento provavelmente 
decorrem de exposição perinatal ao HPV materno. A infecção não 
está relacionada com presença de verrugas genitais maternas ou 
com a via do parto. Por isso, a cesariana em geral não está indicada 
por infecção materna por HPV. Podem ser considerados exceções 
os casos com verrugas genitais volumosas que poderiam obstruir o 
parto ou sofrer avulsão e sangramento com a dilatação do colo ute-
rino ou com o parto vaginal. 
*A presença de verrugas genitais em crianças após a primeira in-
fância é sempre motivo para se considerar a possibilidade de abuso 
sexual. Todavia, a infecção por contato não sexual, autoinoculação ou 
fômite parece ser possível 
A infecção por HPV genital pode evoluir de várias formas. A 
infecção pode ser latente ou evidente. A expressão pode ser tanto 
produtiva, levando à formação de novos vírus, ou neoplásica, cau-
sando doença pré-invasiva ou maligna. A maioria das infecções proli-
ferativas e neoplásicas é subclínica, sem as manifestações clínicas 
características como verrugas genitais ou doença maligna evidente. 
Finalmente, a infecção por HPV pode ser transitória ou persistente, 
com ou sem desenvolvimento de neoplasia (displasia ou câncer). A 
neoplasia é o resultado menos comum da infecção genital por HPV. 
Infecção latente por HPV 
Diz-se que há infecção latente quando as células estão infecta-
das, mas o HPV permanece quiescente. O genoma viral permanece 
na forma epissomal, ou seja, intacto e sem integrar-se ao genoma 
da célula hospedeira. Não há efeito detectável nos tecidos, já que não 
há reprodução viral. Pouco se sabe sobre incidência, história natural 
ou significância da infecção latente por HPV, uma vez que o vírus 
está presente em níveis indetectáveis. 
Infecção por HPV proliferativa 
Essas infecções caracterizam-se pela ocorrência do ciclo de 
vida completo do vírus e por aumento da população de partículas 
virais infecciosas. Conforme descrito, a produção viral é finalizada 
em sincronia com a diferenciação final das células escamosas, que 
termina com morte celular programada das células escamosas e sua 
descamação do epitélio superficial. Assim, essas infecções têm pouco 
ou nenhum potencial de malignidade. 
Tanto no trato genital feminino como no masculino, as infecções 
proliferativas por HPV causam verrugas genitais visíveis, denomina-
das condilomas acuminados ou, muito mais comumente, infecções 
subclínicas. As infecções subclínicas podem ser identificadas indire-
tamente por citologia na forma de lesões intraepiteliais escamosas 
de baixo grau (LIEBGs), por anormalidades colposcópicas e, histologi-
camente, por identificação de condiloma plano ou NIC 1. Entretanto, 
esses diagnósticos são indiretos e nem sempre refletem de forma 
acurada a presença ou a ausência de HPV 
Infecção neoplásica por HPV 
Nas lesões NIC 3 ou cancerosas, o genoma circular do HPV sofre 
uma quebra e integra-se linearmente em locais aleatórios no cro-
mossomo do hospedeiro. Segue-se transcrição ilimitada dos oncoge-
nes E6 e E7. Os produtos, as oncoproteínas E6 e E7, interferem 
com a função e aceleram a degradação de p53 e pRB, proteínas 
importantes de supressão tumoral no hospedeiro. Com isso, a célula 
infectada torna-se vulnerável à transformação maligna em razão de 
perda de controle sobre o ciclo celular, proliferação celular e acúmulo 
de mutações no DNA ao longo do tempo 
 
 Laura Bancow Terribile 
18 UC1 – Proliferação celular 
 
Espectro das lesões intraepiteliais escamosas (LIE). Epitélio esca-
moso normal para comparação; LIEBG com atipia coilocitótica; LIEAG 
com atipia progressiva em todas as camadas do epitélio; e LIEAG 
com atipia difusa e perda de maturação 
 
Características citológicas da lesão intraepitelial escamosa (LIE) em 
exame de Papanicolaou. As células escamosas superficiais podem 
se corar em vermelho ou azul. (A) Células epiteliais escamosas su-
perficiais normais que foram esfoliadas. (B) Lesão intraepitelial es-
camosa de baixo grau (LIEBG). (C e D) Ambas são lesões intraepiteli-
ais escamosas de alto grau (LIEAGs). Observe a redução do cito-
plasma e o aumento da razão núcleo-citoplasma à medida que o 
grau da lesão aumenta. Essa observação reflete a perda progres-
siva da diferenciação celular na superfície das lesões do colo do 
útero de onde essas células foram esfoliadas 
 
Lesões cutâneas benignas 
 Verrugas Cutâneas 
As verrugas são as manifestações clínicas mais comuns e ca-
racterísticas da infecção pelo HPV. São tumores induzidos por vírus 
pleomórficos, que acometem diversas localizações, principalmente a 
pele de extremidades, mucosa, pele genital e mucosas oral e laríngea. 
 Verruga Vulgar 
A verruga vulgar (VV) consiste em pápulas ou nódulos individua-
lizados, com superfície áspera. As lesões podem ser únicas ou múlti-
plas, de tamanhos variados, e habitualmente são assintomáticas. A 
confluência das lesões pode formar grandes massas. Ocorrem em 
qualquer parte do tegumento, porém são mais comuns no dorso das 
mãos e dos dedos. Em crianças, uma localização frequente é o joelho. 
Os tipos de HPV mais envolvidos nas lesões de VV são: HPV 2,5,21 
HPV 27, HPV 57. 
 Verruga Plantar 
A verruga plantar é a verruga viral que ocorre na região plantar. 
Pode ser profunda e, nessa forma de apresentação, é conhecida 
como mirmécia. É comumente dolorosa e causada pelo HPV 1. Quando 
se desenvolve mais superficialmente, formando placas hipercerató-
ticas, denomina-se verruga em mosaico, que é menos dolorosa e ha-
bitualmente causada pelo HPV 2. 
 Verruga Plana 
As verrugas planas são levemente elevadas, da cor da pele ou 
pigmentadas (acastanhadas, levemente amareladas), com superfície 
plana, lisa ou ligeiramente áspera. São arredondadas ou poligonais e o 
seu tamanho varia de 1mm a 5mm de diâmetro ou mais. A face e o 
dorso das mãos são as localizações mais comuns. A quantidade de 
verrugas pode ser numerosa. Observa-se com frequência distribui-
ção linear das lesões, correspondendo a lesão escoriada ou outro 
trauma (fenômeno de Koebner). A regressão espontânea é comum, 
geralmente precedida de inflamação das lesões. Os tipos de HPV mais 
detectados nas lesões de verrugas planas são o HPV 3 e o HPV 10. 
 Verruga Filiforme 
A verruga filiforme consiste em lesões pedunculadas, espicula-
das, de crescimento perpendicular ou oblíquo à superfície da pele. 
Apresenta-se como lesões isoladas ou múltiplas, acometendo, princi-
palmente, a face e o pescoço. É uma variante morfológica distinta 
da verruga vulgar e os tipos de HPV encontrados parecem ser os 
mesmos detectados nas lesões de verruga vulgar, em especial, o HPV 
2. 
 Verruga Pigmentada 
Clinicamente, as verrugas pigmentadas apresentam coloração 
que varia de cinza a castanho-enegrecida e, histopatologicamente, 
apresentam corpos de inclusão citoplasmáticos homogêneos especí-
ficos. Os tipos de HPV detectados nessas lesões são HPV 4, 60 e 65 
 
Lesões cutâneas malignas 
 Doença de Bowen (DB) 
A doença de Bowen (DB) é um carcinoma espinocelular in situ 
que evolui, ocasionalmente, para carcinoma invasivo. O encontro do 
HPV, particularmente dos tipos mucosos de alto risco, nas lesões de 
doença de Bowen extragenital (DBEG) localizadas, sobretudo, na re-
gião periungueal, nas mãos e, mais raramente, nos pés. 
 Carcinomas Espinocelular e Basocelular 
O papel exato do HPV no desenvolvimento do câncer de pele não 
melanoma (CPNM) – carcinoma espinocelular (CEC)