Câncer Colo de Útero

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SP 1.1 “Eu sempre fui só de você”
Compreender o ciclo celular (mitose, fases, regulação, proliferação e diferenciação);
A maioria das células requer muito mais tempo para crescer e duplicar sua massa de proteínas e organelas do
que o necessário para duplicar seus cromossomos e se dividir. A fim de reservar, em parte, tempo para o
crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases de intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a
fase G2 entre a fase S e a mitose. Assim, o ciclo celular eucariótico é tradicionalmente dividido em quatro fases
sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 são, em conjunto, chamadas de interfase. Em uma célula
humana típica se proliferando em cultura, a interfase pode ocupar 23 horas de um ciclo celular de 24 horas,
com 1 hora de fase M. O crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto durante a mitose. As duas
fases de intervalo são mais do que um simples retardo de tempo que garante o crescimento celular. Elas
também dão tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo a fim de se assegurar de que as
condições são adequadas e os preparativos estejam completos, antes que a célula se comprometa com as
principais transformações da fase S e da mitose. Nesse sentido, a fase G1 é especialmente importante. Sua
duração pode variar imensamente, dependendo das condições externas e de sinais extracelulares de outras
células. Se as condições extracelulares forem desfavoráveis, por exemplo, as células retardam a progressão a G1
e podem entrar em um estado de repouso especializado conhecido como G0 (G zero), no qual podem
permanecer por dias, semanas ou mesmo anos antes que a proliferação seja retomada. Na verdade, muitas
células ficam permanentemente em G0 até que elas ou o organismo morram. Se as condições extracelulares
são favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão presentes, as células no início de G1 ou G0 avançam até
um ponto de comprometimento próximo ao fim de G1 conhecido como Início (em leveduras) ou ponto de
restrição (em células de mamíferos). Usaremos o termo Início tanto para células de leveduras como para
células de animais. Uma vez passado esse ponto, as células se comprometem com a replicação do DNA, mesmo
que os sinais extracelulares que estimulam o crescimento e a divisão celular sejam removidos.
Pontos de Checagem:
O ponto de checagem é um estágio no ciclo celular eucarionte em que a célula examina sinais internos e
externos e "decide" se irá continuar ou não a divisão celular.
Existem vários de pontos de checagem, mas os três mais importantes são:
● O ponto de checagem G1 na transição G1/S - é o principal ponto de decisão para uma célula, o primeiro
ponto em que deve-se escolher entre dividir ou não.
Tamanho. A célula tem tamanho suficiente para se dividir?
Nutrientes. A célula possui reserva de energia suficiente ou nutrientes disponíveis para se dividir?
Sinais moleculares. A célula está recebendo sinais positivos (como fatores de crescimento) das suas vizinhas?
Integridade do DNA. Há algum DNA danificado
● O ponto de checagem G2 na transição G2/M - Nesta fase, a célula irá checar:
Integridade do DNA. Há algum DNA danificado?
Replicação do DNA. O DNA foi completamente copiado durante a fase S?
Se erros ou danos são detectados, a célula irá pausar no ponto de checagem G2 para permitir reparos. Se os
mecanismos do ponto de checagem detectam problemas com o DNA, o ciclo celular é interrompido e a célula
tenta completar a sua replicação de DNA ou reparar o DNA danificado.
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Se o dano é irreparável, a célula pode sofrer apoptose, ou morte celular programada. Este mecanismo de
autodestruição assegura que o DNA danificado não é repassado para as células filhas e é importante para
prevenir o câncer.
● O ponto de checagem do fuso, na transição da metáfase para anáfase - O ponto de checagem M é
também conhecido como ponto de checagem do fuso: aqui, a célula examina se todas as cromátides irmãs
estão corretamente ligadas aos microtúbulos do fuso. Como a separação das cromátides irmãs durante a
anáfase é um passo irreversível, o ciclo não irá continuar até que todos os cromossomos estejam firmemente
ligados a pelo menos dois filamentos do fuso em lados opostos da célula. Como este ponto de checagem
funciona? Parece que as células na realidade não examinam a placa metafásica para confirmar que todos os
cromossomos estão lá. Ao invés disso, elas procuram por cromossomos "retardatários" que estão no lugar
errado (por exemplo, flutuando ao redor do citoplasma. Se um cromossomo está no lugar errado, a célula irá
pausar a mitose, permitindo que o fuso capture o cromossomo perdido.
Na maioria das células eucarióticas, o sistema de controle do ciclo celular controla a progressão do ciclo celular
em três principais pontos de transição reguladora. O primeiro é o Início (ou ponto de restrição) no final de G1,
onde a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à duplicação dos cromossomos. O segundo é a
transição de G2/M, onde o sistema de controle dispara um evento mitótico precoce que leva ao alinhamento de
cromossomos no eixo mitótico na metáfase. O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema
de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. Se
detecta problemas dentro ou fora da célula, o sistema de controle impede a progressão através de cada uma
dessas transições. Se o sistema de controle identifica problemas na realização da replicação de DNA, por
exemplo, isso manterá a célula na transição G2/M até que esses problemas sejam resolvidos. Similarmente, se
as condições extracelulares não são apropriadas à proliferação celular, o sistema de controle bloqueia a
progressão ao Início, impedindo dessa forma a divisão celular até que as condições se tornem favoráveis.
O sistema de controle do ciclo celular desencadeia eventos do ciclo celular e assegura que eles sejam
apropriados e coordenados. O sistema de controle responde a vários sinais intracelulares e extracelulares e
interrompe o ciclo quando a célula falha em completar um processo essencial do ciclo celular ou encontra
condições ambientais ou intracelulares desfavoráveis.
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de uma família de cinases
conhecidas como cinases dependentes de ciclinas (Cdks; do inglês, cyclin-dependent kinases). As atividades
dessas cinases aumentam e diminuem à medida que a célula avança no ciclo, levando a mudanças cíclicas na
fosforilação de proteínas intracelulares que iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. Um
aumento na atividade de Cdk na transição G2/M, por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas que
controlam a condensação de cromossomos, o rompimento do envelope nuclear, agrupamento no eixo e outros
eventos que ocorrem nas etapas iniciais da mitose.
As modificações cíclicas nos níveis das proteínas ciclinas resultam no agrupamento e ativação cíclicos dos
complexos ciclina-Cdk nos estágios específicos do ciclo celular. Existem quatro classes de ciclinas, cada uma
definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e em que atuam. Todas as células eucarióticas
necessitam de três dessas classes:
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início,
resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S.
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos
cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem
para o controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis de M-ciclinas
diminuem na metade da mitose.
Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas,ajuda a regular as atividades das
G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao Início.
Em células de vertebrados, existem quatro Cdks. Duas interagem com ciclinas G1, uma com ciclistas G1/S e S, e
uma com ciclinas S e M. Neste capítulo, referir-nos-emos simplesmente aos diferentes complexos de ciclina-
-Cdk como G1-Cdk, G1/S-Cdk, S-Cdk e M-Cdk.
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Estudos estruturais em três dimensões de proteínas Cdk e ciclinas têm revelado que, na ausência de ciclinas, o
sítio ativo na proteína Cdk é parcialmente obstruído por uma alça proteica, como uma pedra bloqueia a
entrada de uma caverna. A ciclina ligada faz a alça se mover do sítio ativo, resultando em uma ativação parcial
da enzima Cdk. A ativação total do complexo de ciclina-Cdk ocorre, então, quando uma outra cinase, a cinase
ativadora de Cdk (CAK; do inglês, Cdk-activating kinase), fosforila um aminoácido próximo à entrada do sítio
ativo da Cdk. Isso causa uma pequena mudança conformacional que aumenta ainda mais a atividade da Cdk,
permitindo que a cinase fosforile de maneira eficiente suas proteínas-alvo e, desse modo, induza eventos
específicos do ciclo celular.
O sistema de controle do ciclo celular também depende decisivamente de dois complexos enzimáticos
adicionais, o APC/C e as ubiquitinas-ligase SCF, que catalisam a ubiquitinação e a consequente degradacão de
proteínas reguladoras específicas que controlam eventos críticos do ciclo.
INÍCIO:
Quando as condições para a proliferação celular são adequadas, vários sinais externos e internos estimulam a
ativação de G1-Cdk, que por sua vez estimula a expressão de genes que codificam G1/S-ciclinas e S-ciclinas.
Então, a ativação resultante de G1/S-Cdk controla a progressão através do Início da transição. Por meio de
mecanismos que discutiremos posteriormente, as G1/S-Cdks desencadeiam uma onda de atividade das S-Cdks,
que inicia a duplicação dos cromossomos na fase S e também contribui para alguns eventos iniciais da mitose.
FASE S:
A duplicação dos cromossomos na fase S envolve a replicação exata de toda a molécula de DNA em cada
cromossomo, assim como a duplicação das proteínas da cromatina que se associam ao DNA e controlam vários
aspectos da função dos cromossomos.
No início da fase S, S-Cdk desencadeia a ativação da origem pela fosforilação específica de proteínas
iniciadoras, as quais promovem a formação de um grande complexo proteico que ativa a helicase de DNA e
recruta a maquinaria para síntese de DNA. Outra proteína-cinase chamada DDK também é ativada na fase S e
ajuda a desencadear a ativação da origem pela fosforilação específica de subunidades da helicase de DNA.
Uma vez ativada uma origem de replicação, a S-Cdk também inibe proteínas necessárias para que a origem
inicie novamente a replicação do DNA. Assim, cada origem de replicação é ativada uma vez e somente uma vez
em cada fase S, não podendo ser reutilizada até o próximo ciclo celular.
A produção de proteínas da cromatina aumenta durante a fase S, a fim de que sejam fornecidas as
matérias-primas necessárias para empacotar o DNA recém-sintetizado. Mais do que isso: as S-Cdks estimulam
um grande aumento da síntese das quatro subunidades de histonas que formam os octâmeros de histonas no
núcleo de cada nucleossomo.
No final da fase S, cada cromossomo replicado consiste em um par de cromátides-irmãs idênticas, ligadas uma
à outra ao longo de sua extensão. Essa coesão de cromátides-irmãs monta o palco para uma mitose
bem-sucedida, pois facilita bastante a ligação das duas cromátides-irmãs a polos opostos do fuso mitótico
A coesão de cromátides-irmãs depende de um grande complexo de proteínas chamado coesina, que se liga a
diversos locais ao longo do comprimento de cada cromátide-irmã assim que o DNA é replicado na fase S.
Fase M:
Atividade de Cdk pode ser suprimida pela fosforilação inibitória e por proteínas inibidoras Cdk
(CKIs)
O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os determinantes primordiais da atividade das Cdks
durante o ciclo celular. Contudo, vários mecanismos adicionais ajudam a controlar a atividade das Cdks em
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estágios específicos do ciclo. A fosforilação de um par de aminoácidos na cavidade do sítio ativo da cinase inibe
a atividade de um complexo de ciclina-Cdk. A fosforilação desses sítios por uma cinase conhecida como Wee1
inibe a atividade das Cdks, enquanto a desfosforilação desses sítios por uma fosfatase conhecida como Cdc25
aumenta a atividade das Cdks. Veremos posteriormente que esse mecanismo regulador é particularmente
importante no controle da atividade das M-Cdks no início da mitose. A ligação de proteínas inibidoras Cdk
(CKIs) inativam complexos ciclina-Cdk. A estrutura tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela
que a ligação de CKI estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo. As
células usam as CKIs primordialmente para auxiliá-las na regulação das atividades de G1/S-Cdks e S-Cdks no
início do ciclo celular.
Ciclinas e Cinases
Dependentes de Ciclinas Conforme mencionado no Capítulo 1, os fatores de crescimento traduzem sinais que
estimulam a progressão ordenada das células pelas várias fases do ciclo celular, processo pelo qual as células
replicam seu DNA em preparação para a divisão celular. Você lembrará que a progressão das células através do
ciclo celular é orquestrada por cinases dependentes ciclinas (CDKs), que são ativadas pela ligação às ciclinas,
assim chamadas devido à natureza cíclica de sua produção e degradação. Os complexos CDK-ciclina fosforilam
proteínas-alvo cruciais que conduzem as células adiante pelo ciclo celular. Enquanto as ciclinas estimulam as
CDKs, os inibidores de CDK (CDKIs), dos quais há muitos, silenciam as CDKs e exercem controle negativo
sobre o ciclo celular. A expressão desses inibidores é infrarregulada pelas vias de sinalização mitogênica,
promovendo assim a progressão do ciclo celular.
Existem dois pontos de controle principais do ciclo celular, um na transição G1/S e o outro na transição G2/M,
sendo cada um deles rigorosamente regulado por um equilíbrio entre fatores promotores do crescimento e
fatores de supressão do crescimento, bem como por sensores de danos ao DNA (Cap. 1). Se forem ativados,
esses sensores de dano ao DNA transmitem sinais que detêm a progressão pelo ciclo celular e, se o dano celular
não puder ser reparado, iniciam a apoptose. Uma vez que as células passam pelo ponto de controle G1/S, elas
estão empenhadas em passar pela divisão celular. É compreensível, então, que os defeitos no ponto de controle
G1 /S sejam particularmente importantes no câncer, pois eles direcionam de forma direta ao aumento da
divisão celular. Na verdade, todos os tipos de câncer parecem ter lesões que desativam o ponto de controle G1
/S, fazendo com que as células entrem de forma contínua na fase S. Por razões pouco claras, as lesões variam
amplamente em frequência nos tipos de tumores, mas eles se enquadram em duas categorias principais.
• Mutações de ganho de função envolvendo as ciclinas D e CDK4. Os eventos que aumentam a expressão da
ciclina D ou de CDK4 são eventos comuns na transformação neoplásica. Os genes da ciclina D são
superexpressos em muitos tipos de câncer, incluindo aqueles que afetam a mama, o esôfago, o fígado e um
subconjunto de linfomas e tumores plasmocitários. A amplificação do gene CDK4 ocorre em melanomas,
sarcomas e glioblastomas. Mutações que afetam as ciclinas B e E e outras CDKs também ocorrem, mas são
muito menos frequentes do que aquelas que afetam a ciclina D e a CDK4.
•Mutações de perda de função envolvendo CDKIs. As CDKIs frequentemente estão desativadas por mutação ou
silenciamento de genes em muitas doenças malignas humanas. Por exemplo, as mutações na linhagem
germinativa de CDKN2A, um gene que codifica o inibidor de CDK p16, estão presentes em 25% de famílias com
propensão ao melanoma, e a supressãoou inativação adquirida de CDKN2A é observada em 75% de
carcinomas pancreáticos, 40 a 70% dos glioblastomas, 50% dos cânceres de esôfago e certas leucemias, e em
20% de carcinomas de pulmão de células não pequenas, sarcomas de tecido mole e cânceres de bexiga urinária.
Uma consideração final importante em uma discussão sobre sinais que promovem o crescimento é que o
aumento da produção de oncoproteínas não conduz, por si só, a proliferação sustentada de células
cancerígenas. Existem dois mecanismos internos, a senescência celular e a apoptose, que se opõem ao
crescimento celular mediado por oncogenes. Conforme discutido mais adiante, os genes que regulam estes dois
mecanismos de interrupção devem estar desativados para permitir que a ação dos oncogenes continue sem
oposição
Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura; Definir tumores sólidos e não sólidos;
A neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente ao controle do organismo e
tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos agressivos sobre o homem.
As neoplasias podem ser classificadas em benignas e malignas.
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As neoplasias benignas e os tumores benignos têm seu crescimento de forma organizada, geralmente lento,
expansivo e apresentam limites bem nítidos. Apesar de não invadirem os tecidos vizinhos, podem comprimir
os órgãos e os tecidos adjacentes. O lipoma (que tem origem no tecido gorduroso), o mioma (que tem origem
no tecido muscular liso) e o adenoma (tumor benigno das glândulas) são exemplos de tumores benignos. As
neoplasias malignas ou os tumores malignos manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de
invadir tecidos vizinhos e provocar metástases, podendo ser resistentes ao tratamento e causar a morte do
hospedeiro.
A nomenclatura dos tumores
A nomenclatura dos diferentes tipos de câncer está relacionada ao tipo de célula que deu origem ao tumor.
Como o corpo humano possui diferentes tipos de células que formam os tecidos, o nome dado aos tumores
depende do tipo de tecido que lhes deu origem. Nos tumores benignos, a regra é acrescentar o sufixo oma
(tumor) ao termo que designa o tecido que os originou.
Exemplos: • Tumor benigno do tecido cartilaginoso: condroma. • Tumor benigno do tecido gorduroso: lipoma.
• Tumor benigno do tecido glandular: adenoma Obs.: Essa regra possui algumas exceções, como o melanoma,
o linfoma e o sarcoma, que são tumores malignos. Nos tumores malignos, considera-se a origem embrionária
dos tecidos de que deriva o tumor:
• Tumores malignos originados dos epitélios de revestimento externo e interno são denominados carcinomas;
quando o epitélio de origem é glandular, passam a ser chamados adenocarcinomas. Exemplos: carcinoma de
células escamosas, carcinoma basocelular, carcinoma sebáceo.
• Tumores malignos originados dos tecidos conjuntivos (mesenquimais) têm o acréscimo de sarcoma ao final
do termo que corresponde ao tecido. Exemplo: tumor do tecido ósseo – osteossarcoma Ainda sobre a
nomenclatura dos tumores, cabe ressaltar que, geralmente, além do tipo histológico, acrescenta-se a
topografia.
Por exemplo:
• Adenocarcinoma de pulmão. • Adenocarcinoma de pâncreas. • Osteossarcoma de fêmur Entretanto, há
exceções. A nomenclatura dos tumores pode ser feita também das seguintes formas:
• Utilizando o nome dos cientistas que os descreveram pela primeira vez (ou porque sua origem celular
demorou a ser esclarecida, ou porque os nomes ficaram consagrados pelo uso). Exemplos: linfoma de Burkitt,
sarcoma de Kaposi e tumor de Wilms.
• Utilizando os nomes sem citar que são tumores, como por exemplo: doença de Hodgkin; mola Hidatiforme e
micose fungoide. Embora os nomes não sugiram sequer neoplasia, trata-se de tumores do sistema linfático, de
tecido placentário e da pele respectivamente.
Tumor sólido e não sólido
Existem hoje na medicina vários tipos de cânceres chamados hematológicos, originários das células do sangue,
sendo os três principais: as leucemias – tipo que tem início na medula óssea; os linfomas – que se originam no
sistema linfático e se dividem entre Hodgkin e Não-Hodgkin; e o mieloma múltiplo, desenvolvido a partir dos
plasmócitos.
“A principal diferença é que os cânceres hematológicos têm origem no tecido hematológico ou no sistema
linfático. Eles podem circular (sendo assim chamados líquidos), enquanto os sólidos ficam restritos a seus
órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase para outros órgãos, mas quase sempre com lesões
‘sólidas’”, explica o médico hematologista do Hospital Israelita Albert Einstein, Dr. Guilherme Fleury Perini.
Entre as diferenças estão também os sintomas. Enquanto as manifestações dos tumores sólidos estão
relacionadas ao local em que ele está instalado, como nódulos na mama, dores ósseas nos tumores ósseos e
escarros com sangue no caso do câncer de pulmão, os sintomas dos cânceres hematológicos são diversos e
dependem muito do tipo desenvolvido. Nos linfomas, por exemplo, o mais comum são linfonodos (ínguas)
indolores, febre, sudorese noturna e perda de peso. Já no mieloma múltiplo o indivíduo pode apresentar dores
ósseas, anemia e insuficiência renal. “Os sintomas dos cânceres hematológicos são inespecíficos, confundidos
com uma série de outras doenças. Então é importante fomentar o conhecimento sobre esses sintomas, para
que os diagnósticos sejam realizados mais precocemente”, explica o especialista.
Já quando se fala de tratamento, apesar da principal diferença ser em relação à cirurgia – para os tumores
sólidos a cirurgia é uma opção importante para a retirada do tumor, nos hematológicos, procedimentos mais
invasivos são utilizados apenas para coleta de material para diagnóstico – os avanços da medicina para ambos
caminham lado a lado.
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Descrever o processo de neoplasia em relação com a perda de controle de regulação da mitose (gene
supressor de tumor e protogênese);
Parece que todos os cânceres apresentam oito mudanças fundamentais na fisiologia das células, que são
consideradas as características do câncer. Essas mudanças consistem em:
• Autossuficiência nos sinais de crescimento
• Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento
• Alteração do metabolismo celular
• Evasão da apoptose
• Potencial replicativo ilimitado (imortalidade)
• Angiogênese sustentada
• Capacidade de invasão e metástase
• Evasão da vigilância imune
A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas características pode ser acelerada pela
inflamação promotora do câncer e pela instabilidade genômica. Estas são consideradas características
capacitantes porque promovem a transformação celular e a subsequente progressão tumoral. As mutações em
genes que regulam alguns ou todos esses traços celulares são observadas em todos os cânceres; portanto, essas
características constituem a base para a posterior discussão sobre as origens moleculares do câncer. Então, por
convenção, os símbolos referentes aos genes estão escritos em itálico, mas os seus produtos proteicos não estão
(p. ex., gene RB e proteína RB, TP53 e p53, MYC e MYC)
Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transições do ciclo celular, mas não estão sempre no
assento do motorista. Em vez disso, eles respondem a pistas que vêm de dentro e de fora da célula. Essas pistas
influenciam a atividade dos principais reguladores para determinar se a célula avança ou não no ciclo celular.
Pistas positivas, como fatores de crescimento, normalmente aumentam a atividade de Cdks e ciclinas,
enquanto as negativas, como danos ao DNA, normalmente diminuem ou bloqueiam a atividade.
Como exemplo, vamos examinar como um dano ao DNA interrompe o ciclo celular em G1. Danos ao DNA
podem acontecer, e acontecem em várias células do corpo durante a vida de uma pessoa (por exemplo devido
aos raios UV emitidos pelo sol). As células devem ser capazes de lidar com esse dano, corrigindo-o, se possível,
e impedindo a divisãocelular se não for possível corrigir. A chave para a resposta ao dano ao DNA é uma
proteína chamada p53, um famoso supressor tumoral comumente descrito como "o guardião do genoma".
A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não transmitam seu DNA danificado através da
divisão celular. Primeiro, ela para o ciclo celular no ponto de checagem G1 desencadeando a produção de
proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas CKI se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua
atividade ( ver diagrama abaixo), ganhando tempo para o reparo do DNA. A segunda função da p53 é ativar as
enzimas de reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a p53 vai desempenhar sua terceira e última
função: ativar a morte celular programada para que o DNA danificado não seja transmitido.
Ao garantir que as células não se dividam quando há dano em seu DNA, a proteína p53 previne que mutações
(mudanças no DNA) sejam passadas às células filhas. Quando a p53 está defeituosa ou faltando, as mutações
podem se acumular rapidamente, potencialmente levando ao câncer. Na verdade, de todo o genoma humano,
p53 é o gene mutado com maior frequência em cânceres.
• O HPV expressa as proteínas E6 e E7, as quais inativam os genes supressores de tumor p53 e Rb,
respectivamente, causando um aumento na proliferação celular e a supressão da apoptose induzida por dano
ao DNA
Genes no câncer
É possível argumentar que a proliferação da literatura sobre as bases moleculares do câncer ultrapassou o
crescimento dos tumores mais malignos. Pesquisadores e estudantes podem se perder facilmente em meio a
tantas informações. No entanto, tornou-se eminentemente claro que o câncer é uma doença causada por
mutações que alteram a função de um subconjunto finito dos 20 mil genes humanos. Para simplificar, nos
referiremos a esses genes como “genes associados ao câncer” ou “genes do câncer”. Os genes do câncer podem
ser definidos como genes que são recorrentemente afetados por aberrações genéticas identificadas nos tumores
malignos, presumivelmente porque contribuem de forma direta para o comportamento maligno das células
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cancerosas. As mutações causais que originam os genes do câncer podem ser adquiridas pela ação de agentes
ambientais, como produtos químicos, radiações ou vírus, podem ocorrer espontaneamente ou podem ser
herdadas na linhagem germinativa. Se essas mutações conduzirem a carcinogênese, uma predição-chave é que
cada célula em um determinado tumor deve compartilhar mutações que estavam presentes na célula
fundadora no momento da transformação. Essa expectativa foi cumprida em todos os tumores que foram
analisados sistematicamente por sequenciamento genômico, proporcionando forte suporte à hipótese de que o
câncer apresenta na sua raiz uma doença genética. O número de genes do câncer estão na casa de centenas, e
novos genes ainda estão sendo descobertos. Não só estes genes são numerosos, mas muitos possuem siglas
impronunciáveis para nomes que são difíceis de lembrar, mesmo para um aficionado. Uma maneira de tentar
simplificar essa complexidade é considerar que os genes do câncer se enquadram em uma das quatro
principais classes funcionais:
• Oncogenes são genes que induzem um fenótipo transformado quando expressos nas células, promovendo o
aumento do crescimento celular. Uma descoberta importante no câncer foi a percepção de que os oncogenes
são versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, que são chamados proto-oncogenes. A
maioria dos oncogenes codificam fatores de transcrição, fatores que participam de vias de sinalização
prócrescimento ou fatores que aumentam a sobrevivência celular. Atualmente, eles são considerados genes
dominantes porque uma mutação envolvendo um único alelo é suficiente para produzir um efeito
pró-oncogênico.
• Os genes supressores de tumor normalmente impedem o crescimento descontrolado e, quando mutados ou
perdidos de uma célula, permitem desenvolver o fenótipo transformado. Frequentemente, ambos os alelos
normais dos genes supressores de tumor devem estar danificados para que a transformação ocorra. Os genes
supressores de tumor normalmente são colocados em dois grupos gerais, “governantes”, que agem como
importantes freios à proliferação celular, e os “guardiões”, que são responsáveis pelo reconhecimento de danos
genômicos. Alguns genes guardiões iniciam e orquestram uma complexa “resposta ao controle de dano” que
leva à cessação da proliferação ou, se o dano for muito grande para ser reparado, indução da apoptose.
• Os genes que regulam a apoptose atuam principalmente no aumento da sobrevivência celular, em vez de
estimular a proliferação em si. Compreensivelmente, os genes desta classe que protegem contra a apoptose
estão muitas vezes superexpressos nas células cancerosas, enquanto aqueles que promovem a apoptose tendem
a ser subexpressos ou estão funcionalmente inativados por mutações.
• A esta lista podem ser adicionados genes que regulam as interações entre células tumorais e células
hospedeiras, já que esses genes também estão mutados de forma recorrente ou alterados funcionalmente em
certos tipos de câncer. Particularmente, importantes são os genes que aumentam ou inibem o reconhecimento
das células tumorais pelo sistema imune do hospedeiro.
Na maioria dos casos, as mutações que originam os genes do câncer são adquiridas durante a vida e estão
confinadas às células cancerígenas. No entanto, as mutações causais algumas vezes são herdadas na linhagem
germinativa e, portanto, estão presentes em todas as células do corpo, colocando o indivíduo afetado em
elevado risco para desenvolver câncer. Compreensivelmente, em famílias nas quais essas mutações da
linhagem germinativa são passadas de geração em geração, o câncer se comporta como um traço hereditário.
Mais adiante, neste capítulo, vamos abordar importantes síndromes de câncer familiar e genes associados aos
cânceres.
Gene TP53: Guardião do Genoma
O gene supressor de tumor codificador da proteína p53, TP53, é um dos genes mutados com mais frequência
em cânceres humanos. A proteína p53 é um fator de transcrição que impede a transformação neoplásica
celular por meio de três mecanismos interconectados: ativação da parada temporária do ciclo celular
(denominada quiescência), indução da parada permanente do ciclo celular (denominada senescência) ou
desencadeando a morte celular programada (denominada apoptose). Se RB for um “sensor” dos sinais
externos, a p53 poderá ser vista como um monitor central do estresse interno, direcionando as células
estressadas para uma das três vias descritas. Vários tipos de estresses disparam as vias de resposta de p53,
incluindo anóxia, estímulos pró-crescimento inadequados (p. ex., atividade de MYC ou RAS descontrolada) e
dano à integridade do DNA. Pelo controle da resposta ao dano do DNA, a p53 exerce papel central na
manutenção da integridade do genoma, descrita a seguir. Em células saudáveis, não estressadas, a p53
apresenta uma meiavida curta (20 minutos) devido à sua associação com MDM2, uma proteína que visa a
destruição da p53. Quando a célula está estressada, por exemplo, por um insulto ao seu DNA, “sensores” que
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incluem proteínas cinases, como ATM (ataxia-telangiectasia mutada) são ativados. Esses complexos ativados
catalisam modificações póstranslacionais em p53, que se dissociam da MDM2 e aumentam sua meia-vida e a
sua capacidade de impulsionar a transcrição dos genesalvo. Foram encontradas centenas de genes cuja
transcrição é desencadeada por p53. Esses genes suprimem a transformação neoplásica por três mecanismos:
• A parada do ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano ao DNA.
Ocorre tardiamente na fase G1 e é causada, principalmente, pela transcrição dependente de p53 do gene de
CDKI, CDKN1A (p21). A proteína p21, como descrito anteriormente, inibe os complexos ciclina-CDK e evita a
fosforilaçãoda proteína RB, interrompendo assim as células na fase G1 . Essa pausa no ciclo celular é
bem-vinda, por dar às células “tempo para respirar” a fim de reparar o dano ao DNA. A proteína p53 também
induz a expressão dos genes de reparo do dano ao DNA. Se o reparo ao dano do DNA for bem-sucedido, a p53
faz a regulação da transcrição de MDM2, levando à destruição da p53 e aliviando o bloqueio do ciclo celular. Se
não for possível reparar o dano, a célula pode entrar em senescência induzida por p53 ou sofrer apoptose
direcionada por p53.
• Senescência induzida por p53 é a forma de interrupção permanente do ciclo celular caracterizada por
alterações específicas de morfologia e expressão genética que a diferenciam da interrupção reversível do ciclo
celular ou da quiescência. A senescência requer a ativação de p53 e/ou de Rb ou da expressão de seus
mediadores, como as CDKIs. Os mecanismos de senescência não são claros, mas parecem envolver alterações
globais da cromatina, as quais alteram de maneira drástica e permanente a sua expressão gênica.
• Apoptose induzida por p53 de células com dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final contra a
transformação neoplásica. É mediada por regulação de vários genes pró-apoptóticos, como BAX e PUMA
(descritos posteriormente).
RB: Governador do Ciclo Celular RB, um gene regulador negativo-chave do ciclo celular, é inativado direta ou
indiretamente na maioria dos cânceres humanos. O gene do retinoblastoma (RB) foi o primeiro gene supressor
de tumor a ser descoberto e atualmente é considerado o protótipo desta família de genes associados ao câncer.
Assim como acontece com muitos avanços na medicina, a descoberta de genes supressores de tumor foi
realizada pelo estudo de uma doença rara – neste caso, o retinoblastoma, um tumor incomum na infância.
Aproximadamente 60% dos retinoblastomas são esporádicos e o restante é familiar, sendo a predisposição ao
desenvolvimento do tumor transmitida como característica autossômica dominante. Para explicar a ocorrência
RAS
O RAS é o oncogene mutado mais comum em tumores humanos. Aproximadamente 30% de todos os tumores
humanos contêm o gene RAS mutado, e a frequência é ainda maior em alguns cânceres específicos (p. ex.,
adenocarcinoma pancreático). RAS é membro de uma família de pequenas proteínas G que se liga a
nucleotídeos de guanosina (trifosfato de guanosina [GTP] e difosfato de guanosina [GDP]). A sinalização pela
proteína RAS envolve as seguintes etapas sequenciais:
• Normalmente, a RAS oscila entre um estado de transmissão de sinal excitado e um estado quiescente. A
proteína RAS está inativa quando ligada a GDP; a estimulação de células por fatores de crescimento, como
EGF e PDGF, leva à troca do GDP por GTP e subsequentes alterações conformacionais que geram a RAS ativa.
No entanto, este estado de sinalização de excitação é de curta duração, porque a atividade intrínseca da
guanosina trifosfatase (GTPase) da RAS hidrolisa GTP para GDP, liberando um grupo de fosfato e retornando
a proteína para o estado quiescente ligado à GDP. A atividade GTPase da RAS ativada é drasticamente
amplificada por uma família de proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que atuam como freios moleculares
que impedem a ativação descontrolada da RAS, favorecendo a hidrólise de GTP para GDP.
• A RAS ativada estimula os reguladores a jusante (downstream) da proliferação por várias vias interligadas
que convergem para o núcleo e alteram a expressão de genes que regulam o crescimento, como o MYC.
Embora os detalhes das cascatas de sinalização a jusante (downstream) da RAS não são discutidos aqui, um
ponto importante a ser ressaltado é que a ativação mutacional desses intermediários de sinalização mimetiza
os efeitos promotores de crescimento da RAS ativada. Por exemplo, BRAF, que se encontra na chamada “via
RAF/ERK/MAP cinase”, está mutado em mais de 60% dos melanomas e está associado à proliferação celular
desregulada. Mutações do fosfatidilinositol 3-cinase (PI3 cinase) na via PI3K/AKT também ocorrem com
frequência em alguns tipos de tumores, com consequências similares.
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Elucidar a fisiopatologia do Câncer de Colo de Útero e o mecanismo de infecção do HPV,
relacionando com o câncer de colo de útero;
1) infecção
2) manutenção do genoma
3) fase proliferativa
4) amplificação genômica
5) síntese e liberação de novas partículas virais
HPV e Fases da Infecção Viral – Patogênese
Entrada no hospedeiro (ataque)
Após o contato com uma pessoa infectada, o HPV inicia o ataque que ocorre em uma célua alvo (geralmente
células da camada basal ou parabasal), que apresenta um receptor específico.
O vírus penetra através de:
Solução de continuidade, que são lesões na pele ou mucosa.
Zonas de Transformação (ZT), que é a transição entre dois epitélios diferentes: Colo uterino; Locais do trato
respiratório superior (cavidade nasal, paranasal e seios da face); Brônquios.
Replicação primária (penetração)
Ocorre nas células basais e parabasais do epitélio escamoso. Tem centenas de partículas virais maturas. Não
está integrado ao genoma do hospedeiro (forma epissomal).
Abertura e dispersão no hospedeiro (uncoating)
Após penetração no citoplasma, a cápsula é total ou parcialmente removida e o genoma viral é exposto.
Espalha-se de célula para célula.
Tropismo celular e tecidual (transcrição)
O vírus entra no núcleo da célula alvo e continua seu ciclo de replicação executando a transcrição do seu DNA
em RNA. A transcrição é restrita às células epiteliais escamosas. Existe uma predileção para a pele e mucosas.
Resposta imunológica do hospedeiro (translação)
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Seguindo a transcrição, o RNA transcrito é translatado em proteínas E (early) ou L (later).
Replicação secundária (replicação)
O genoma do HPV pode replicar em várias linhagens celulares indiferenciadas, quando as proteínas E1 e E2 se
expressam.
Somente a porção do vírus que alcança o núcleo sofre replicação.
Montagem das partículas virais (dano celular)
Temos estudos recentes tentando elucidar como as proteínas L1 e L2 interagem na fase de montagem da
cápsula.
Maturação e liberação (persistência)
Esses estágios finais do ciclo de vida viral (montagem, maturação e liberação) são difíceis de ser interpretados
isoladamente, pois frequentemente ocorrem simultaneamente.
Maturação: fase na qual o vírus se torna infeccioso e ocorrem mudanças estruturais na partícula viral, com
mudanças estruturais no capsídeo, detectado com diferença na antigenicidade.
Liberação: fase em que o vírus é eliminado da célula, ocorrendo uma ruptura celular, conhecido como
desabrochamento. Talvez o gene E4 esteja envolvido na liberação por alterar a integridade do esqueleto
celular, pois é encontrado aos filamentos de queratina.
Uma vez que a célula basal é a única no epitélio escamoso capaz de se dividir, o virus infecta tal célula para
induzir uma lesão persistente. Através de estudos de hibridação in situ, foi demonstrado que o DNA viral está
presente em células basais e parabasais do papiloma8. Além disso, através de sondas de DNA da região precoce
E, transcritos virais são encontrados nas células basais da epiderme.
A expressão gênica tardia, a síntese de proteínas do capsídeo, a síntese vegetativa do DNA e a formação de
viriões, ocorrem sómente em células epiteliais escamososas em diferenciação terminal.
O ciclo de vida do HPV
O ciclo de vida produtivo dos HPVs está diretamente relacionado à diferenciação celular epitelial. A Fig. 2.4
mostra a diferenciação celular anormal do epitélio causada pela infecção do HPV, processo que é totalmente
dependente da expressão de genes virais. Acredita-se que a infecção do papilomavírus ocorre através de
microtraumas ocorridos no epitélio, expondo as células basais a entrada do vírus. Seguido da entrada do vírus
nos queratinócitos, na camada basal, o genoma do HPV se estabelece como episomo, aproximadamente 50
cópias por célula, que porsua vez se replica em sincronia com o DNA da célula hospedeira. O estabelecimento
e a manutenção dos genomas do HPV estão associados à expressão dos genes precoces E6, E7 e E5, que
codificam suas respectivas oncoproteínas, assim como as proteínas de replicação E1 e E2. Durante a divisão
celular, as células basais deixam a camada basal, migram para a região suprabasal e começam a se diferenciar.
Os queratinócitos, por sua vez, terminam seu ciclo celular logo que são destacados do pavimento membranal;
as células infectadas por HPV entram na fase S do ciclo celular uma vez atingida a camada suprabasal. A
entrada na fase S resulta na amplificação de genomas virais em mil cópias por célula. Paralelamente a
amplificação do DNA, existe a síntese das proteínas E1 e E4 juntamente com proteínas do capsídeo (L1 e L2),
resultando na formação dos viriões infectivos. Subsequentemente, os viriões são liberados ao ambiente na
camada superior, onde o epitélio é descamado.
A entrada do vírus na célula ocorre primeiro através da aderência do vírus através da proteína L1 que está
disposta em seu capsídeo e em seguida é exposto a proteína L2 que irá realizar seu reconhecimento na célula
basal para assim entrar nela.
Dentro da célula basal a integração do DNA viral é uma etapa que acelera o processo de malignidade em câncer
cervical, onde frequentemente ocorre a ruptura da região E2.
Proliferação e diferenciação celular envolve duas proteínas E6 e E7.
Replicação e transcrição ocorrem por meio de estímulos de E1 e E2.
Saiu da célula basal, ele atinge a camada de células da parabasal e em seguida as células intermediárias.
Nas células intermediárias ocorre uma amplificação do DNA.
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Paralelamente a amplificação do DNA, existe a síntese das proteínas E1 e E4 juntamente com proteínas do
capsídeo (L1 e L2), resultando na formação dos viriões infectivos.
Chegando na camada superficial ele começa a montar a partícula viral, ele pega o material genético junto com
L1 e L2.
Após essa etapa, eles começam a expressar a E4 que permite a lise da célula superficial, para que ele possa sair
e infectar um novo tecido.
No sistema imunológico, o vírus é reconhecido pelas APCs (células apresentadoras de antígenos), que vão
ativar os linfócitos T e B, o T CD4 irá ativar os CD8 que irão agir no vírus que está dentro da células, enquanto
os anticorpos irão agir sobre o vírus que está livre.
Infecção primária das células basais via microlesões. As atividades virais correspondentes a infecção produtiva
do vírus foram determinadas por estudos de hibridação in situ. A infecção viral ocorre na camada basal,
normalmente através de microlesões da mucosa. As células infectadas se dividem e expandem lateralmente.
Uma certa progênie migra dentro das camadas suprabasais onde genes virais são ativados, o DNA viral é
replicado e as proteínas do capsídeo são formadas. Partículas virais são liberadas e podem infectar outros
tecidos.
O ciclo de replicação do papilomavírus está demonstrado na Fig. 2.5. Fig. 2.5. Ciclo de replicação do
papilomavírus. Para o estabelecimento de um papiloma, o vírus deve infectar uma célula epitelial basal. Na
célula epitelial basal ocorrem as seguintes etapas: junção, invaginação da membrana, endocitose e transporte
do núcleo e desenvelopar o DNA viral. Transcrição da região precoce E , tradução das proteínas precoces e
steady-state da replicação do DNA viral ocorrem na célula basal e na célula infectada epitelial suprabasal.
Eventos no ciclo de vida viral levam a produção de partículas de viriões da qual ocorrem no queratinócito
diferenciado; DNA de replicação viral , transcrição da região tardia L , produção de proteínas de capsídeo L1 e
L2 , concentração de partículas de viriões, quebra de DNA, liberação do vírus.
A oncoproteína E7 é uma pequena fosfoproteína nuclear constituída por três regiões conservadas (CR1, CR2 e
CR3). O gene do retinoblastoma é um importante gene supressor tumoral que está deletado ou mutado em
muitas linhagens celulares tumorais. A pRb que normalmente previne a célula da entrada no ciclo celular e
regula a transição G1/S, quando ligada à E7, deixa a proteína E2F livre para comandar a divisão celular. Esta
proteína pertence a uma importante família de fatores de transcrição, permitindo a ativação de complexos
ciclina-CDK que levam à progressão irrestrita da fase G1 para S do ciclo celular, resultando em proliferação
celular anormal.
A atividade supressora tumoral de p53, que normalmente levaria a célula alterada à apoptose, é perdida
quando há a ligação da oncoproteína E6. Esta proteína forma um complexo com a proteína E6-AP (E6
associated protein ligase), um membro da família E3 de ubiquitinas ligases, que somente liga-se à p53 quando
esta está associada à E6. O complexo E6/E6-AP leva p53 à degradação proteolítica através da via da ubiquitina,
diminuindo os níveis de p53 nas células infectadas.
O modo de ação de pRb e p53 na regulação do ciclo celular sugere que a inativação ou modulação da atividade
destas duas proteínas podem resultar na proliferação celular das células basais, alterando a sua diferenciação,
permitindo então a expansão de um pool e células epiteliais para a replicação de partículas virais.
Nas lesões cervicais não cancerosas, o genoma do HPV é encontrado exclusivamente na forma de episomos.
Porém, em carcinomas cervicais, os genomas de HPV de alto-risco são encontrados na forma integrada no
DNA da célula hospedeira. A integração do DNA viral, representada na Fig. 2.6, é uma etapa que acelera o
processo de malignidade em câncer cervical, onde frequentemente ocorre a ruptura da região E2. Uma vez
rompida a função inibidora da E2, sob o promoter viral da E6 e E7, altos níveis de expressão da E6 e E7 são
observados, levando a transformação celular e, resultando eventualmente em câncer.
Fig. 2.6. A integração viral na célula hospedeira acelera o progresso da malignidade.As ORFs precoces e tardias
da forma integrada do HPV-31 estão indicadas. A integração normalmente provoca a ruptura da ORF E23.
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Patologia da infecção pelo HPV
Apresentam tropismo celular, devido à presença de receptores específicos, cuja replicação é limitada a células
de tecidos em diferenciação. A infecção se inicia na camada basal da epiderme, em decorrência da abrasão e
micro lesões da pele ou mucosa. Na camada proliferativa o vírus pode se replicar e expressar suas proteínas
precoces. No entanto, a replicação vegetativa do DNA, ou seja, a síntese de proteínas do capsídeo e a
montagem de partículas virais, só têm lugar nas células mais diferenciadas.
Todos os tipos de HPVs são replicados exclusivamente no núcleo da célula hospedeira. Em lesões de pele
benignas, associadas ao HPV, o genoma viral encontra-se separado do DNA celular e surge como um plasmídio
extra-cromossômico (corpo epissomal). Nas lesões malignas, que não fazem parte da história natural do HPV,
o DNA viral se integra aos cromossomos hospedeiros. A integração do DNA viral, representada na Fig. 2.6, é
uma etapa que acelera o processo de malignidade em câncer cervical, onde frequentemente ocorre a ruptura da
região E2.
Existe uma série de proteínas que regulam e controlam o ciclo celular. O gene supressor de tumor p53 codifica
uma proteína que é essencial para o controle do ciclo celular. A proteína p53 atua no ciclo celular nos pontos de
controle G1/S e G2/M, levando a uma parada nesses pontos e permitindo o reparo de possíveis danos no DNA.
Dessa forma, é evitada a replicação de DNA contendo alterações genéticas. A parada no ciclo celular em G1,
após a ativação da p53, envolve a transcrição do gene codificante da proteína p21/WAF inibidora de quinases
dependentes de ciclinas (CDKs). Outro gene supressor de tumor é o pRb. Várias proteínas inibidoras auxiliam
no controle do ciclo celular. Entre elas a p15 e p16, que atuam bloqueando componentes essenciais para
progressão do ciclo celular, como CDKe ciclinas, impedindo o avanço do ciclo da fase G1 para S. As CDKs
fosforilam a proteína Rb, provocando uma alteração estrutural que leva à liberação da Rb do complexo E2F.
Outros inibidores são p21, associado ao proto-oncogene ras, e p53, que monitoram a saúde celular, a
integridade de seus cromossomos e a execução correta das diferentes fases do ciclo.
Abordar o câncer de colo de útero ( prevenção, diagnóstico, Tratamento, epidemiologia,
manifestações clínicas)
Diagnóstico:
O diagnóstico da infecção por HPV leva em conta os dados da história, exame físico e exames complementares
com a pesquisa direta do vírus ou indiretamente através das alterações provocadas pela infecção nas células e
no tecido. Dentre as técnicas utilizadas para o diagnóstico, recomenda-se:
● Papanicolaou
É o exame preventivo mais comum. Ele não detecta o vírus, mas sim as alterações que ele pode causar nas
células. Indicado na rotina de “screening” para o câncer cervical ou na presença, nos genitais, de lesão HPV
induzida no sentido de diagnóstico de neoplasia intra-epitelial ou câncer invasor associado. Inspeção com
ácido acético a 5% A avaliação do colo uterino com esta solução mostrou-se eficaz para ajudar na identificação
de lesões precursoras do câncer cervical, aumentando a sensibilidade da citologia cérvico vaginal. Pode, ainda,
ser de grande auxílio na triagem dos casos para a colposcopia e biópsia, mesmo em locais em que não haja
condições adequadas para a realização da citologia.
● Colposcopia e peniscopia
Exame feito por um aparelho chamado colposcópio, que aumenta o poder de visão do médico, permitindo
identificar as lesões na vulva, vagina, colo do útero e pênis. A importância da colposcopia é demonstrada por
vários estudos. Entre eles, podemos destacar um estudo que mostrou que uma alta porcentagem dos casos de
neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de alto grau (NIC 2 e 3) e lesões microinvasoras passariam sem
diagnóstico não fosse o uso da metodologia. No caso feminino, a indicação está vinculada à suspeita de lesão
cervical no momento da avaliação clínica ou se houver alteração citológica positiva para neoplasia intraepitelial
ou câncer ou atipias celulares de significado indeterminado. No homem, a indicação é controversa. Os estudos
têm demonstrado alto índice de resultados falsopositivos.
● Biópsia
É a retirada de um pequeno pedaço para análise. A sua indicação baseia-se no aspecto e localização. Se a atipia
colposcópica é maior, a lesão é plana e está localizada no colo uterino, fica claro que devemos biópsia-lá para
termos o correto diagnóstico histológico para dirigir a conduta. Lesões verrugosas, localizadas na vagina ou
vulva, que pelo aspecto levam-nos ao diagnóstico clínico de infecção viral, no geral não precisam ser biopsiadas
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(D). Teste de hibridização molecular É, sem dúvida, a técnica mais sensível de detecção da infecção pelo
Papilomavírus Humano. O uso desta tecnologia no reconhecimento da presença do HPV oncogênico pode
reduzir consideravelmente o número de citologias falso-negativas.
● Captura híbrida
É uma reação de amplificação de sinal e associa métodos de hibridização molecular e antígenos monoclonais. É
o exame mais moderno para fazer diagnóstico do HPV. Apesar de existirem diferentes técnicas de biologia
molecular, este é o único teste aprovado pela Anvisa e FDA para o diagnóstico laboratorial da infecção por HPV
na clínica do dia-a-dia. Detecta com alta sensibilidade e especificidade o DNA/HPV em amostra de escovado
ou biópsia do trato genital inferior, grupo (de baixo ou alto riscos) e a carga viral. É evidente para alguns que a
detecção do HPV não pode ser utilizada como ferramenta de diagnóstico isoladamente, mas pode melhorar
muito a avaliação de NIC na prática clínica. Dentre os vários estudos que utilizaram esta metodologia para o
diagnóstico da infecção viral, da neoplasia intra-epitelial e do câncer do colo uterino, o estudo denominado
Alts, conduzido pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, foi o que recentemente teve maior
repercussão. Nele, avaliou-se a melhor conduta quando do encontro de Ascus à citologia. Os autores
concluíram que o mais indicado é a pesquisa do DNA do HPV. Denominaram esse ensaio como Reflex-Test.
● Reação em cadeia de polimerase (PCR)
Teste de alta sensibilidade, consiste em amplificação do alvo, ou seja, do DNA viral, e posterior hibridização.
Tem sido utilizado principalmente em pesquisas, especialmente como um padrão ouro para comprovar ou não
a existência do DNA do HPV. Estudo em nosso meio, utilizando este método, encontrou prevalência de 16% de
DNA do HPV em mulheres. Na análise de citologias falso-negativas, colhidas anteriormente ao
desenvolvimento de câncer cervical uterino, observou-se a presença do DNA do HPV em grande parte dos
esfregaços, em especial os tipos 16 e 18, quando este material foi colhido até seis anos antes do aparecimento
do câncer. Na maior parte das pacientes, o DNA encontrado foi o mesmo na lâmina de citologia e nas biópsias
de câncer. Concluiu-se que os erros no rastreamento pela citologia podem ser reduzidos se for associada à
técnica de PCR para a pesquisa do HPV. Estudo demonstrou que, por esta técnica, conseguiu-se boa correlação
na comparação entre os resultados obtidos na análise do material colhido do colo e o colhido de vagina para a
detecção do DNA do HPV, assim como na identificação dos diferentes genótipos. A utilização da colheita de
material vaginal como rotina para a detecção do HPV e para o seguimento de infecções persistentes por este
vírus é recomendada pelos autores. A sensibilidade e a capacidade de identificar a prevalência viral dos
métodos de captura híbrida e de PCR são semelhantes.
● Hibridização in situ
Método de hibridização que demonstra o DNA viral na célula, tendo-se a oportunidade de avaliação do tecido
ou esfregaço celular ao mesmo tempo em que se avalia a presença ou não do vírus. É menos sensível que os
dois anteriores. Quando se aumenta muito esta sensibilidade, principalmente na análise de lesões de baixo
grau, pode haver reação cruzada, diminuindo a acurácia do método, devido à grande reação cruzada entre as
sondas (tipos 6/11, 16, 18, 31 e 33) e outros tipos não relacionados nas sondas. A análise do tipo viral por PCR
deve ser realizada para confirmação. Estudos realizados com esta técnica sugerem que a genotipagem do HPV
presente no trato genital poderia ser um importante indicador prognóstico para o carcinoma de colo uterino.
Prevenção:
O enfermeiro desempenha um importante papel no que se refere a prevenção e controle da doença, o mesmo
deve observar o contexto social e cultural da mesma, assim é possível que o profissional consiga realizar uma
preparação de intervenção no controle da doença de acordo com cada peculiaridade.
Estudo realizado por Pereira et al., (2016), a imunização como medida de prevenção primária tem
demonstrado ser uma das intervenções de maior sucesso e melhor custo efetividade, alega ainda que esta
constatação tem encorajado especialistas e autoridades na adoção de uma política de vacinação em massa
contra o HPV.
A vacina terapêutica deve ser utilizada para induzir a regressão de lesões préneoplásicas ou remissão do
carcinoma avançado de colo uterino. Em seu estudo ainda relata que a vacina feita por meio de estrutura
proteica com capsídeo viral induz altos títulos de anticorpos neutralizantes e permite um tempo de proteção ao
redor de 5 anos.
Afirma em sua pesquisa que alguns autores acreditam na possibilidade de que a imunização seja permanente e
que três doses sejam suficientes para a prevenção por toda a vida. Deste modo o raciocínio tem sido motivo
para que muitos estudiosos cobrem das autoridades maior comprometimento para a implantação e
operacionalização da vacina contra o HPV no calendário vacinal utilizado pela rede de saúde no Brasil.
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É necessário ainda que seja realizado orientaçõessobre os cuidados nas relações sexuais fazendo com que as
mesmas compreendam a necessidade do uso de preservativos, como também a importância da vacina e seus
efeitos benéficos na saúde da mulher, sendo assim a educação em saúde e umas das peças chaves quando se
trata de alcançar o público alvo.
Além disso, realizar educação em saúde sobre o papiloma vírus e vacinação nas escolas faz parte dos
programas de promoção e educação em saúde, essa ação possibilita que os alunos adquirem informações a
respeito do assunto, o que fara com que estes jovens desenvolva um papel fundamental em sua comunidade, o
mesmo possuirá conhecimento o suficiente para poder debater sobre o assunto e disseminar a importância de
atingir a população alvo para que haja sucesso na imunização.
A faixa etária para a vacinação contra o Papilomavirus humano (HPV4) na população masculina
imunossuprimida foi ampliada. A partir de agora, homens de até 45 anos transplantados, pacientes
oncológicos ou vivendo com HIV/aids podem se vacinar. O esquema tradicional de três doses será usado,
independentemente da idade.
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que haja de 9 a 10 milhões de infectados por esse
vírus no Brasil e que a cada ano surjam 700 mil novos casos de infecção. O risco de desenvolvimento de
cânceres associados ao HPV é cerca de quatro vezes maior entre pessoas vivendo com HIV/Aids e
transplantados do que na população sem a doença ou transplante.
A imunossupressão crônica é um dos principais fatores de risco para aquisição e persistência do HPV. Este
também é um importante fator de risco para a progressão de lesões pré-cancerosas e neoplasias, especialmente
em pessoas vivendo com HIV/Aids, transplantados de células tronco-hematopoiéticas e órgãos sólidos e
indivíduos em tratamento para câncer (radio e/ou quimioterapia).
Quem pode se vacinar:
Meninas de 9 a 14 anos;
Meninos de 11 a 14 anos;
Homens e mulheres imunossuprimidos, de 9 a 45 anos, que vivem com HIV/aids, transplantados de órgãos
sólidos ou medula óssea e pacientes oncológicos.
A vacina HPV quadrivalente pode prevenir os cânceres relacionados aos HPV 16 e 18; de colo do útero; vulva e
vagina; câncer peniano e cânceres de orofaringe e anal em homens e mulheres, além das verrugas genitais nos
dois sexos relacionadas ao HPV 6 e 11.
PRESERVATIVO
O uso do preservativo é recomendado principalmente para os indivíduos que nunca tiveram contato com o
HPV. Estudo demonstrou que o seu uso exerceu efeito protetor contra o aparecimento de novas lesões
sugestivas de infecção por HPV em parceiros de mulheres com esta infecção e que no início do atendimento
pareciam sadios.
VACINAS
No momento, estão em fase de pesquisa e, de acordo com os resultados, podem se tornar um importante meio
de prevenção da infecção e do câncer cervical uterino.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO PRECOCES
O diagnóstico e o tratamento das lesões precursoras do câncer de colo uterino são as principais formas de
prevenção. Em geral, as lesões provocadas pela infecção não causam sintomas como corrimento, sangramento,
ardor ou prurido e por esta razão são detectadas apenas através do exame médico. Assim, recomenda-se
consultar regularmente o ginecologista e a realização de exames preventivos.
EDUCAÇÃO
Tem grande importância, especialmente nas populações de baixa renda.
Tratamento:
Imunoterapia
• Interferon
É eficaz para o tratamento, especialmente nos casos recidivantes, principalmente quando associados à
neoplasia intra-epitelial do colo uterino. Os efeitos colaterais são leves e controláveis. Com a introdução do
interferon alfa para o tratamento de verrugas genitais, aumentaram as esperanças de que, ao mesmo tempo em
que se eliminaria a lesão, ocorreria o mesmo com o vírus em função da melhora imunológica ou por um
mecanismo antiviral específico. O tratamento é feito na forma de múltiplas injeções e os resultados em termos
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de desaparecimento das verrugas variam entre 36% e 62%, sem haver destruição da pele subjacente. Mesmo
assim, o índice de recidiva clínica é significante. Além disso, o tratamento é caro, causa efeitos adversos
sistêmicos e necessita de múltiplas consultas médicas. A terapêutica intra-muscular ou intralesional com
Interferon Beta de pacientes com lesões genitais HPV induzidas ou neoplasia intra-epitelial cervical de baixo e
alto grau mostrou-se eficaz e bem tolerada, com índice de cura de até 80%.
• Imiquimod
Aplicado sobre as lesões da pele da vulva ou pênis, na forma de creme a 5%, três vezes por semana, à noite,
durante 16 semanas. Terapêutica de auto-aplicação e que não deve ser usada em mucosas. O uso é seguro e
produz reações inflamatórias locais, bem toleradas, em 70% dos pacientes. Imunomodulador que induz à
secreção de citoquinas (interferon alfa, interleucina 12, fator de necrose tumoral alfa) a partir dos monócitos e
macrófagos. Estas ativam a imunidade celular e melhoram a apresentação dos antígenos pelas células
dendríticas, além de agir sobre os linfócitos B, o que leva à síntese de anticorpos. Verificou-se, também, a
capacidade do Imiquimod de indução da produção, in vitro, de Interferon alfa, subtipos 1, 2, 5, 6 e 8, pelos
monócitos. O mecanismo exato de ação da droga não é conhecido, mas aparentemente exerce, in vivo, ação
antiviral, melhora imunológica e efeito antitumoral por um ou pela combinação dos mecanismos descritos
acima e não especificamente pela destruição do tecido. Observou-se índice mais alto de desaparecimento de
verrugas genitais nas mulheres em relação aos homens, em cada grupo estudado. No tratamento de lesões HPV
induzidas (verrugas) em homens, a droga demonstrou ser mais eficaz que o placebo e ter efeitos colaterais
leves e não objetivos, mostrando-se segura e bem tolerada. Em outro estudo, observou-se uma diferença
significativa na cura das verrugas genitais de homens e mulheres tratados com Imiquimod nas concentrações
de 5% e 1% (em favor da primeira), com erradicação das verrugas em 50% dos pacientes. Os efeitos colaterais
foram nenhum ou discreta reação inflamatória local, restringindo-se, na maioria dos pacientes, à reação
eritematosa. Concluiu-se que a droga é segura e efetiva para auto-aplicação no tratamento de lesões externas
quando aplicada três vezes por semana, durante 16 semanas. A taxa de recorrência foi pequena.
Cirúrgico
• Exérese cirúrgica (bisturi de lâmina e cirurgia de alta freqüência);
• Eletrocoagulação; • Crioterapia; • Apresenta índices de cura entre 69% e 79%;
• Laserterapia.
Forma terapêutica mais eficaz para tratamento de condilomatoses em mulheres grávidas. Formas terapêuticas
como excisão cirúrgica, eletrocauterização e vaporização pelo laser podem remover rapidamente as verrugas,
mas estes procedimentos podem ser dolorosos, são destrutivos e as recorrências são comuns, ocorrendo no
caso da terapia pelo laser em 9% a 72%. Sendo uma doença sexualmente transmissível (DST), recomenda-se a
avaliação e o tratamento do parceiro sexual, o uso do preservativo e o esclarecimento quanto ao potencial
oncogênico das lesões. Como ainda não existem métodos para erradicar o vírus da região anogenital e devido à
possibilidade de ocorrerem recidivas, é importante o acompanhamento médico após tratamento.
1. Conização
A conização consiste na retirada de uma pequena parte do colo do útero, em forma de cone. Embora seja uma
técnica mais utilizada para fazer a biópsia e confirmar o diagnóstico de câncer, a conização também pode ser
considerada uma forma de tratamento padrão em casos de HSIL, que é a lesão escamosa intraepitelial de alto
grau, que ainda não é considerada câncer, mas pode vir a evoluir para câncer. Veja como é feita a conização do
útero.
2. Histerectomia
A histerectomia é o principal tipo de cirurgia indicado para o tratamento do câncer de colo de útero, que pode
ser utilizada nas fases iniciais ou mais avançadas e que, normalmente, é feita de uma das seguintes formas:
Histerectomia total: removeapenas o útero e o colo do útero e pode ser feita através de um corte no abdome,
por laparoscopia ou através do canal vaginal. Normalmente é utilizada para tratar câncer do colo de útero no
estágio IA1 ou no estágio 0.
Histerectomia radical: além do útero e do colo do útero, também são removidos a parte superior da vagina e os
tecidos próximos, que podem estar afetados pelo câncer. Em geral, esta cirurgia é recomendada para casos de
câncer nos estágios IA2 e IB, sendo feita apenas por corte no abdome.
É importante lembrar que nos dois tipos de histerectomia os ovários e as trompas só são retirados se também
tiverem sido afetados pelo câncer ou se apresentarem outros problemas.
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3. Traquelectomia
A traquelectomia é outro tipo de cirurgia que remove apenas o colo do útero e o terço superior da vagina,
deixando o corpo do útero intacto, o que permite que a mulher ainda possa engravidar depois do tratamento.
Normalmente, esta cirurgia é utilizada nos casos de câncer de colo de útero detectados precocemente e que,
por isso, ainda não afetou outras estruturas.
4. Exenteração pélvica
A exenteração pélvica é uma cirurgia mais extensa que pode ser indicada nos casos em que o câncer volta e
afeta outras regiões. Nesta cirurgia são retirados o útero, o colo do útero, os gânglios da pélvis, podendo
também ser necessário retirar outros órgãos como ovários, trompas, vagina, bexiga e parte do final do
intestino.
5. Radioterapia e quimioterapia
O tratamento com radioterapia ou quimioterapia podem ser usados tanto antes quanto depois dos tratamentos
cirúrgicos, para auxiliar no combate do câncer, especialmente quando este está em estágios avançados ou
quando existem metástases do tumor.
Epidemiologia:
Segundo INCA países como Estados Unidos, Canadá, Japão e Austrália são países que menos apresentam taxas
de incidências e mortalidade em relação ao câncer de colo uterino, em comparação a países da América Latina,
como exemplo a África por ser um país relativamente pobre de recursos o que o leva a apresenta um índice
elevado de casos. No Brasil as taxas de mortalidades apresentam números significativos frente a países
subdesenvolvidos, o Brasil apresenta valores intermediários em comparação aos países em desenvolvimento.
Países subdesenvolvidos apresentam programas de detecção precoce do câncer com maior estruturação frente
aos países em desenvolvimento.
No ano de 2018, foram esperados cerca de 16.370 novos casos, com percentual de risco de 17,11 a cada 100 mil
mulheres. Em 2016 5.847 vieram a óbitos recorrentes desta neoplasia uma taxa de 4,70 óbitos para cada 100
mil mulheres, de acordo com a taxa mundial de mortalidade.
As regiões do Brasil seguem as mesmas bases de raciocínio utilizada nas comparações entre países. A
incidência de câncer de colo de útero no Estado do Amazonas é comparada a da África Oriental, local este que é
considerado menos desenvolvido do mundo. Os Estado de Amapá, Maranhão e Tocantins entram na lista dos
estados com baixo desenvolvimento e que são comparadas as regiões Africanas. Todos os estados da Região
Norte, Nordeste e Centro-Oeste em exceção os Distritos Federais são semelhantes aos países de baixo
desenvolvimento salvo entre os estados brasileiros os das regiões sudeste que possuem perfil semelhante aos
países desenvolvidos. A figura 6 a seguir retrata uma projeção de mortalidade por câncer de colo de útero até o
ano de 2030, apresentado por períodos que foram observados e projetados. Observa-se que o Estado Norte
lidera as maiores taxas de mortalidade juntamente com as regiões Centro Oeste e Sul do Brasil. A longo prazo e
possível notar uma queda nas taxas de mortalidades das regiões Sul, Sudeste e Centro Oeste, permanecendo
com taxas elevadas as regiões norte e nordeste.
De acordo com (RODRIGUES et al. 2014), a prevalência de infecção pelo HPV ocorre geralmente em jovens
abaixo de 25 anos, relataram que quase 291 milhões de mulheres mundialmente apresentam infecção causado
pelo HPV em algum período da vida, correspondendo uma prevalência a cerca de 10,4 %, afirmam ainda que
mais de 90% dessas novas infecções por HPV é transitória, ou seja, regridem espontaneamente em
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aproximadamente 24 meses, que cerca de 5 a 10% estão sujeitas a progressão à infecção persistente de HPV,
podendo deste modo o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas, no qual se não houver um diagnóstico
precoce essas lesões pode evoluir para CCU.
No Brasil, excluídos os de tumores de pele não melanoma, o câncer do colo do útero é o terceiro tipo de câncer
mais incidente entre as mulheres. Para o ano de 2022 foram estimados 16.710 casos novos, o que representa
um risco considerado de 15,38 casos a cada 100 mil mulheres.
Na análise regional, o câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente na região Norte (26,24/100 mil) e o
segundo nas regiões Nordeste (16,10/100 mil) e Centro-Oeste (12,35/100 mil). Já na região Sul (12,60/100
mil) ocupa a quarta posição e, na região Sudeste (8,61/100 mil), a quinta posição (INCA, 2019).
Manifestações clínicas:
O câncer de colo de útero tem desenvolvimento lento e, por isso, na fase inicial da doença não são identificados
sinais ou sintomas, sendo esse tipo de câncer identificado apenas durante o exame preventivo ou quando o
câncer já está em estágio mais avançado, já que nessa fase podem haver sintomas, sendo os principais:
Sangramento vaginal sem causa aparente e fora da menstruação, podendo acontecer também após a relação
sexual;
Corrimento vaginal alterado, com mau cheiro ou coloração marrom, por exemplo;
Dor abdominal ou pélvica constante, que pode piorar ao usar o banheiro ou durante o contato íntimo;
Sensação de pressão no fundo da barriga;
Vontade de urinar mais frequente, mesmo durante a noite;
Perda rápida de peso sem estar fazendo dieta.
Além disso, em alguns casos pode haver também cansaço excessivo, dor e inchaço nas pernas, assim como
perdas involuntárias de urina ou de fezes.