Primeira Prova de BBPM III

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Primeira Prova de BBPM III 
Regulação Genética do Ciclo Celular 
- A função básica do ciclo celular é duplicar, de forma exata, a 
imensa quantidade de DNA nos cromossomos, e então segregar 
com precisão as cópias em duas células-filhas geneticamente 
idênticas. 
- O ciclo celular é composto de duas principais fases: 
- Fase S: ocorre a duplicação dos cromossomos (S de 
síntese de DNA). Requer de 10 a 12 horas. 
- Fase M: ocorre a segregação dos cromossomos e a 
divisão celular (M de mitose), que requer muito menos 
tempo (menos de uma hora em uma célula de 
mamífero). A fase M compreende dois eventos 
principais: a divisão nuclear, ou mitose, durante a qual 
os cromossomos copiados são distribuídos em um par 
de núcleos-filhos; e a divisão citoplasmática, ou 
citocinese, quando a própria célula se divide em duas. 
- Ao fim da fase S, as moléculas de DNA em cada par de 
cromossomos duplicados se entrelaçam e são mantidas 
fortemente unidas por ligações proteicas especializadas. No 
começo da mitose, em um estágio chamado de prófase, as duas 
moléculas de DNA são gradativamente desembaraçadas e 
condensadas em pares de bastonetes rígidos e compactos 
chamados de cromátides-irmãs, as quais permanecem ligadas por 
meio da coesão de cromátides-irmãs. Quando posteriormente o 
envelope nuclear se desmantela na mitose, os pares de 
cromátides-irmãs ficam ligados ao fuso mitótico. As cromátides-
irmãs são fixadas a polos opostos do fuso, e, finalmente, todas as 
irmãs se alinham no equador do fuso em um estágio chamado de 
metáfase. A destruição da coesão de cromátides-irmãs, no início 
da anáfase, separa as cromátides-irmãs, que são puxadas para 
polos opostos do fuso. O fuso é em seguida desmontado, e os 
cromossomos segregados são empacotados em núcleos 
separados na telófase. A citocinese então cliva a célula em duas, 
de forma que cada célula-filha herde um dos dois núcleos. 
- A maioria das células necessita de muito mais tempo para 
crescer e duplicar sua massa de proteínas e organelas do que o 
necessário para duplicar seus cromossomos e se dividir. A fim de 
reservar, em parte, mais tempo para o crescimento, a maioria dos 
ciclos celulares possui fases de intervalo extras - a fase G1 entre a 
fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase S e a mitose. 
- G2: assegura a completa replicação do DNA antes da 
mitose; existe pequena síntese de RNA e proteínas 
essenciais para o início da mitose; inicia-se a 
condensação da cromatina para que a célula possa 
progredir para a mitose. 
- As fases G1, S e G2 são em conjunto chamadas de intérfase. O 
crescimento celular ocorre ao longo do ciclo celular, exceto 
durante a mitose. 
- As duas fases de intervalo são mais do que um simples retardo 
de tempo que garante o crescimento celular. Elas também dão 
tempo para que a célula monitore o ambiente interno e externo a 
fim de se assegurar de que as condições são adequadas e os 
preparativos estejam completos, antes que a célula se 
comprometa com as principais transformações da fase S e da 
mitose. Nesse sentido, a fase G1 é especialmente importante. Sua 
duração pode variar imensamente, dependendo das condições 
externas e de sinais extracelulares de outras células. Se as 
condições extracelulares são desfavoráveis, por exemplo, as 
células retardam a progressão a G1 e podem entrar em um estado 
de repouso especializado conhecido como G0, no qual podem 
permanecer por dias, semanas ou mesmo anos antes que a 
proliferação seja retomada. Se as condições extracelulares são 
favoráveis e os sinais para crescer e se dividir estão presentes, as 
células no início de G1 ou G0 avançam até um ponto de 
comprometimento próximo ao fim de G1 conhecido como Início 
(em leveduras) ou ponto de restrição (em células de mamíferos). 
- Uma vez passado esse ponto, as células se comprometem com 
a replicação do DNA, mesmo que os sinais extracelulares que 
estimulam o crescimento e a divisão celular sejam removidos. 
 
- O sistema de controle do ciclo celular: 
- Sinais químicos que controlam o ciclo provêm de fora e de dentro 
da célula: 
 - Sinais externos: hormônios, fatores de crescimento. 
- Sinais internos: dois tipos de proteínas  ciclinas e 
quinases (Cdks). 
- Os sinais externos se ligam à receptores de membrana das 
células alvo e o complexo receptor-ligante ativa a produção de 
sinalizadores intracelulares. Esses sinalizadores ativam uma 
cascata de fosforilação intracelular, induzindo a expressão de 
genes. O produto da expressão desses genes serão os 
componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo Celular 
(composto por Cdks e ciclinas). 
- Na maioria das células eucarióticas, o sistema de controle do 
ciclo celular ativa a progressão do ciclo celular em três principais 
pontos de transição reguladora, ou pontos de verificação ou de 
checagem, nos quais o ciclo pode ser interrompido se os eventos 
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anteriores não se completarem. Além de fornecerem tempo para 
que o dano seja reparado, os pontos de checagem também são 
importantes, pois são pontos do ciclo que podem sofrer regulação 
de sinais extracelulares de outras células. Estes sinais podem 
promover ou inibir a proliferação celular e tendem a agir regulando 
o progresso no ponto de checagem em G1. 
- Os pontos de checagem tendem a agir por meio de sinais 
intracelulares negativos que interrompem o ciclo celular, em vez 
da remoção dos sinais positivos que normalmente estimulam o 
avanço do ciclo celular. 
- O primeiro ponto de verificação é o ponto de restrição no final de 
G1 onde a célula se compromete à entrada no ciclo celular e à 
duplicação dos cromossomos. 
- O segundo é o ponto de verificação G2/M, onde o sistema de 
controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam ao 
alinhamento dos cromossomos no fuso metafásico. 
- O terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o 
sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, 
levando à conclusão da mitose e da citocinese. 
- O sistema de controle bloqueia a progressão a cada um desses 
pontos de verificação se detecta problemas dentro ou fora da 
célula. Se o sistema de controle percebe problemas na conclusão 
da replicação do DNA, por exemplo, ele manterá a célula no ponto 
de verificação G2/M até que aqueles problemas sejam resolvidos. 
Similarmente, se as condições extracelulares não são apropriadas 
à proliferação celular, o sistema de controle bloqueia a progressão 
ao ponto de restrição, impedindo com isso a divisão celular até 
que as condições se tornem favoráveis. 
- Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular 
são membros de uma família de cinases conhecidas como cinases 
dependentes de ciclinas (Cdks). As atividades dessas cinases 
sobem e descem à medida que a célula avança no ciclo, levando a 
mudanças cíclicas na fosforilação de proteínas intracelulares que 
iniciam ou regulam os principais eventos do ciclo celular. 
- O aumento da atividade das Cdks no ponto de verificação G2/M, 
por exemplo, aumenta a fosforilação de proteínas que controlam a 
condensação dos cromossomos, a desintegração do envelope 
nuclear, a montagem do fuso e outros eventos que ocorrem no 
início da mitose. 
- As mudanças cíclicas na atividade das Cdks são controladas por 
um complexo arranjo de enzimas e outras proteínas que regulam 
essas cinases. O mais importante desses reguladores das Cdks 
são proteínas conhecidas como ciclinas. As Cdks, como implica o 
nome, são dependentes de ciclinas para sua atividade: a menos 
que estejam fortemente ligadas a uma ciclina, elas não têm 
atividade de cinase. 
- As ciclinas foram originalmenteassim denominadas porque 
sofrem um ciclo de síntese e degradação a cada ciclo celular. Por 
outro lado, os níveis das proteínas Cdk são constantes, ao menos 
nos ciclos celulares mais simples. As mudanças cíclicas nos níveis 
proteicos de ciclinas resultam na montagem e na ativação cíclica 
dos complexos de ciclina-Cdk; por sua vez, essa ativação 
desencadeia eventos do ciclo celular. 
 
- Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo 
estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e em que 
funcionam: 
1. G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final de G1 e, com isso, 
ajudam a desencadear a progressão ao ponto de 
restrição, resultando no comprometimento à entrada no 
ciclo celular. Seus níveis caem na fase S. 
2. S-ciclinas: se ligam a Cdks logo após a progressão ao 
ponto de restrição e ajudam a estimular a duplicação dos 
cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem 
elevados até a mitose, e essas ciclinas também 
contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos 
iniciais. 
3. M-ciclinas: ativam Cdks que estimulam a entrada na 
mitose no ponto de verificação G2/M. Mecanismos que 
discutiremos posteriormente destroem as M-ciclinas no 
meio da mitose. 
4. Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, 
as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das G1/S-
ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão 
ao ponto de restrição. 
- Os diferentes complexos ciclina-Cdk direcionam os diferentes 
eventos do ciclo celular não somente através da ativação, pela 
proteína ciclina, de sua Cdk associada, mas também as ciclinas 
conduzem as Cdks para as proteínas-alvo específicas. 
- O aumento e a diminuição dos níveis de ciclinas são os 
determinantes primordiais da atividade das Cdks durante o ciclo 
celular. Contudo, vários mecanismos adicionais ajustam 
precisamente a atividade das Cdks em estágios específicos do 
ciclo. 
- A ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs, Cdk inhibitor 
proteins) também regula os complexos de ciclina-Cdk. A estrutura 
tridimensional de um complexo de ciclina-Cdk-CKI revela que a 
ligação de CKI estimula um grande rearranjo na estrutura do sítio 
ativo da Cdk1, tornando-o inativo. 
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- O controle do ciclo celular depende crucialmente de pelo menos 
dois complexos diferentes de enzimas, que atuam em diferentes 
momentos do ciclo, causando a proteólise das proteínas-chave do 
sistema de controle do ciclo celular, inativando-as. Mais 
notavelmente, os complexos ciclinas-Cdks são inativados pela 
proteólise regulada de ciclinas em certos estágios do ciclo celular. 
A destruição dessas ciclinas ocorre por um mecanismo ubiquitina-
dependente. Um complexo de enzimas ativadas reconhece 
sequencias específicas de aminoácidos nas ciclinas e fixa 
múltiplas cópias de ubiquitina nelas, marcando a proteína para a 
destruição completa nos proteossomos. 
- Nos ciclos celulares mais complexos da maioria dos tipos 
celulares, o controle transcricional proporciona um nível adicional 
de regulação. Os níveis de ciclinas em muitas células, por 
exemplo, são controlados não somente por mudanças na 
degradação da ciclina, mas também por mudanças na transcrição 
dos genes da ciclina, e na síntese da ciclina. 
- Controle intracelular dos eventos do ciclo celular: 
- O complexo ciclina-CDK Fase-S (S-Cdks) inicia a replicação do 
DNA uma vez por ciclo: 
- Uma célula deve resolver vários problemas para 
controlar o inicio e o termino da replicação do DNA. Não 
somente a replicação deve ocorrer com extrema 
exatidão, para minimizar riscos de mutações na próxima 
geração da célula, mas todos os nucleotídeos do 
genoma devem ser copiados uma vez, para evitar danos 
na amplificação dos genes. 
- Os primeiros dados sobre a regulação na fase S veio 
de estudos em que as células humanas de vários 
estágios do ciclo celular estavam unidas para formar 
uma única célula com dois núcleos. Esses experimentos 
revelaram que, quando uma célula em fase G1 é 
fusionada com uma célula em fase S, a replicação do 
DNA ocorre no núcleo da G1 (presumivelmente 
desencadeada pela atividade da S-Cdk na célula em 
fase S). A fusão de uma célula em fase G2 com uma 
célula em fase S, entretanto, não promove a síntese de 
DNA no núcleo da G2. Esses estudos fornecem uma 
clara sugestão de que somente as células em G1 são 
competentes para iniciar a replicação do DNA, e que as 
células que tenham completado a fase S (células G2) 
são incapazes de re-replicarem seus DNAs, mesmo 
quando fornecida uma S-Cdk ativa. Aparentemente, a 
passagem pela mitose é necessária para a célula 
recuperar a capacidade de sofrer a fase S. 
- O inicio da mitose é bloqueado pela replicação incompleta do 
DNA: o ponto de checagem da replicação do DNA (checkpoint 2) 
- Se uma célula inicia a mitose antes de ter finalizado a 
replicação do DNA, ela irá passar grupos de 
cromossomos quebrados ou incompletos para as 
células-filhas. Este desastre é evitado, em muitas 
células, pelo mecanismo de ponto de checagem da 
replicação do DNA, que se certifica de que o inicio da 
mitose não ocorra até que o último nucleotídeo do 
genoma tenha sido copiado. Os mecanismos sensores, 
de natureza molecular desconhecida, detectam o DNA 
não-replicado ou uma forquilha de replicação não-
finalizada e mandam sinais negativos para o sistema de 
controle do ciclo celular, bloqueando a ativação da M-
Cdk. 
- Os cromossomos não-fixados bloqueiam a separação das 
cromátides-irmã: ponto de checagem da fixação do fuso 
(checkpoint 3) 
- Em muitos tipos celulares, o mecanismo de ponto de 
checagem da fixação do fuso opera para garantir que 
todos os cromossomos estejam apropriadamente fixados 
no fuso antes que ocorra a separação das cromátides-
irmã. O ponto de checagem depende de um mecanismo 
sensor que monitora o estado de cinetócoro, uma região 
especializada no cromossomo que fixa os microtúbulos 
no fuso. Qualquer cinetócoro que não estiver 
apropriadamente fixado no fuso manda um sinal 
negativo para o sistema de controle do ciclo celular, 
bloqueando a ativação da anáfase e, com isso, a 
separação das cromátides-irmã. 
- A proteína Rb age como um freio nas células G1 de mamíferos: 
- As células animais suprimem a atividade da Cdk em G1 
por três mecanismos: a ativação da Hct1, a acumulação 
da proteína p27 e a inibição da transcrição dos genes da 
ciclina. A ativação do complexo G1-Cdk reverte todos os 
três mecanismos inibitórios no final de G1. 
- Existe uma proteína reguladora do gene, a E2F, que se 
liga a sequências específicas de DNA nos promotores de 
muitos genes que codificam proteínas necessárias para 
a entrada na fase S, incluindo a G1/S-ciclina e a S-
ciclina. A função da E2F é principalmente controlada por 
uma interação com a proteína retinoblastoma (Rb), uma 
inibidora da progressão do ciclo celular. Durante a G1, a 
Rb liga-se à E2F e bloqueia a transcrição dos genes da 
fase S. Quando as células são estimuladas a se dividir 
pelos sinais extracelulares, a G1-Cdk ativa acumula-se e 
fosforila a Rb, reduzindo a sua afinidade por E2F. A Rb 
então se dissocia, permitindo que a E2F ative a 
expressão dos genes da fase S. 
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 - Esse sistema inclui uma retroalimentação que reforça a 
transcrição G1/S: 
- O E2F livre aumenta a transcrição do seu 
próprio gene. 
- A transcrição do E2F-dependente dos genes 
G1/S ciclinas e S-ciclina leva a um aumento na 
atividade das G1/S-Cdk e S-Cdk, que 
aumentam a fosforilação de Rb e promovem 
mais liberações de E2F. 
- O aumento na atividade da G1/S-Cdk e da S-
Cdk eleva a fosforilação da Hctl e da p27, 
levandoa suas inativações ou destruições. 
- A continuidade do ciclo celular é bloqueada por danos no DNA e 
pela p53: ponto de checagem do DNA danificado (checkpoint 1) 
- Quando os cromossomos estão danificados, como 
pode ocorrer após exposições à radiação ou a certos 
agentes químicos, é essencial que eles possam ser 
reparados antes de a célula tentar duplicar ou segregar. 
O sistema de controle do ciclo celular pode prontamente 
detectar o dano no DNA e parar o ciclo no ponto de 
checagem: um no final de G1, que impede a entrada na 
fase S, e um no final de G2, que impede a entrada na 
fase M. 
- O ponto de checagem G2 depende de um mecanismo 
que atrasa a entrada em mitose em resposta à 
replicação do DNA incompleta. Quando as células em 
G2 são expostas a radiações danosas, por exemplo, o 
DNA danificado envia um sinal para uma série de 
proteíno-quinase que fosforilam e inativam a fosfatase 
Cdc25. Isso bloqueia a desfosforilação e a ativação da 
M-Cdk, bloqueando também a entrada em mitose. 
Quando o dano no DNA é reparado, o sinal inibitório é 
desligado e o ciclo celular é retomado. 
- O ponto de checagem G1 bloqueia a continuidade para 
a fase S por inibir a ativação dos complexos G1/S-Cdk e 
S-Cdk. Nas células dos mamíferos, por exemplo, os 
danos no DNA levam à ativação dos genes regulatórios 
da proteína p53, a qual estimula a transcrição de vários 
genes. Um desses genes codifica a proteína CKI, 
denominada p21, que se liga aos complexos G1/S-Cdk e 
S-Cdk e inibe suas atividades, ajudando a bloquear a 
entrada na fase S. 
- O DNA danificado ativa a p53 por um mecanismo 
indireto. Em células não danificadas, a p53 é altamente 
instável e está presente em baixas concentrações. Isso 
acontece porque ela interage com outra proteína, a 
Mdm2, que age como uma ubiquitina-ligase que se liga a 
p53 para a sua destruição pelos proteossomos. O DNA 
danificado ativa a proteíno-quinase que fosforila a p53 e 
reduz a ligação com a Mdm2. Isso diminui a degradação 
da p53, o que resulta em um notável aumento na 
concentração da p53 na célula. Além disso, a diminuição 
na ligação com a Mdm2 aumenta a capacidade da p53 
de estimular a transcrição do gene. 
 
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- Mutações pontuais: 
Classificam-se as mutações pontuais em duas categorias: 
a) As mutações de troca de sentido (missense) definem-se pela 
codificação de um aminoácido diferente do normal. Os efeitos 
fenotípicos são em princípio tanto mais drásticos quanto maior for 
a diferença na natureza química das cadeias laterais dos resíduos 
dos aminoácidos em causa (por exemplo a substituição de um 
resíduo polar por um apolar, ou a inversão da carga eléctrica do 
resíduo), mas também dependem altamente do papel que esse 
resíduo desempenha na estrutura e função da proteína em causa: 
mesmo as chamadas substituições conservadoras (entre resíduos 
quimicamente semelhantes, por exemplo leucina, L, e isoleucina, 
I), se incidirem numa posição "sensível" da proteína 
(nomeadamente no centro ativo), podem resultar na inativação da 
proteína, ou numa atividade anormal da mesma. Por exemplo, a 
mutação CUA → AUA é missense (leucina em isoleucina) 
conservadora; a mutação CAU → GAU é missense (histidina, H, 
em aspartato, D) e inverte a carga eléctrica; a mutação CUA → 
CCA é missense (leucina em prolina, P) e, apesar de manter o 
carácter neutro do resíduo, pode ter efeitos muito drásticos se 
ocorrer numa hélice α da proteína; a mutação UGU → UAU é 
missense (cisteína, C, em tirosina, Y) e também pode ser muito 
drástica se impedir a formação de uma ponte dissulfureto (de 
cisteínas) envolvendo essa posição no polipeptídio. 
b) Nas mutações sem sentido (nonsense), um determinado códon 
de resíduo de aminoácido é substituído por um códon de 
terminação (por exemplo, na mutação UGG → UGA), resultando 
num polipeptídio truncado, que também pode ter efeitos muito 
diversos segundo os casos. Certas mutações supressoras de 
nonsense localizam-se em tRNAs que impedem que a tradução 
termine porque emparelham com o códon de terminação da 
mutação nonsense, introduzindo um aminoácido, possivelmente 
em missense. 
c) Nas mutações frameshift, houve a inserção ou a deleção de 
pares de nucleotídeos (em número não múltiplo de 3), fazendo 
com que no mRNA respectivo o ribossomo passe a identificar 
códons defasadamente a partir desse ponto (a 3' da mutação, 
portanto), produzindo uma cadeia polipeptídica que não só tem 
uma série de mutações missense como tem um número de 
aminoácidos diferente (geralmente menor) do que o normal. Por 
exemplo, se a terceira adenina na sequência de códons AAG-
AUU-UCC-UCA-AUG-GAA-U fosse removida, o peptídeo 
correspondente seria ...KFPQWN... em vez do ...KISSME... 
normal. 
Genômica e Genética do Câncer 
- O câncer não é uma doença única, mas um nome usado para 
descrever as mais virulentas formas de neoplasia, um processo de 
doença caracterizado por proliferação celular descontrolada, que 
leva a uma massa ou tumor (neoplasma). Entretanto, para o 
neoplasma ser um câncer, ele deve ser também maligno, o que 
significa que o seu crescimento não é mais controlado e o tumor é 
capaz de progredir invadindo tecidos vizinhos ou espalhando-se 
(metastatizando) para locais mais distantes, ou ambos. 
- Os tumores que não invadem ou metastatizam não são 
cancerosos, mas são referidos como tumores benignos, embora 
seu tamanho e localização possam torna-los tudo, menos 
benignos ao paciente. 
- A neoplasia é um acúmulo anormal de células que ocorre devido 
a um desequilíbrio entre a proliferação celular e o desgaste 
celular. As células proliferam à medida que passam pelo ciclo 
celular e sofrem mitose. O desgaste, devido à morte celular 
programada remove as células de um tecido. 
- O desenvolvimento do câncer (oncogênese) resulta de mutações 
em um ou mais do vasto arranjo de genes que regulam o 
crescimento celular e a morte celular programada. 
- Quando o câncer ocorre como parte de uma síndrome de câncer 
hereditário, a mutação inicial causadora do câncer é herdada 
através da linhagem germinativa e, portanto, já presente em cada 
célula do corpo. Entretanto, a maioria dos cânceres é esporádica 
porque as mutações ocorrem em uma única célula somática, que 
então se divide e prossegue para desenvolver um câncer. 
- Muitas mutações ocorrem, sem dúvida, nas células somáticas e 
fazem com que uma célula, entre muitas, perca a função ou morra, 
mas essas mutações não têm efeitos fenotípicos, porque a perda 
de uma célula é mascarada pela grande maioria de células 
saudáveis em um órgão ou tecido. O que distingue as mutações 
oncogênicas é que, por sua natureza, elas permitem que uma 
célula mutante se desenvolva em uma doença que ameaça a vida. 
- O catálogo de genes envolvidos no câncer inclui também os 
genes que são transcritos em RNAs não-codificantes a partir dos 
quais microRNAs (miRNAs) reguladores são gerados. Existem, 
pelo menos, 250 miRNAs no genoma humano que realizam a 
inibição mediada por RNA da expressão de seus genes-alvo 
codificadores de proteína, ou por induzirem a degradação dos 
seus mRNAs-alvo ou por bloquearem sua tradução. 
Aproximadamente, 10% dos miRNAs são encontrados fortemente 
hiperexpressos ou inibidos em vários tumores, algumas vezes de 
maneira tão notável, e são referidos como oncomirs. 
- Uma vez iniciado, um câncer progride por acúmulo adicional de 
danos genéticos através de mutações em genes de manutenção, 
que codificam a maquinaria celular que repara o DNA danificado e 
mantêm a normalidade citogenética. As lesões nesses genes 
produzem uma cascata pior de mutações em um número 
crescentede genes que controlam a proliferação celular e o reparo 
aos danos do DNA. Dessa forma, o clone original de células 
neoplásicas funciona como um reservatório de células 
geneticamente instáveis, conhecidas como células-tronco do 
câncer. Estes dão origem a múltiplas sublinhagens de graus 
variáveis de malignidade, cada uma carreando um conjunto de 
mutações que são diferentes, mas que se sobrepõem com 
mutações de outras sublinhagens. 
- Nesse contexto, o câncer é, fundamentalmente, uma doença 
“genética” e as mutações são centrais para sua etiologia e 
progressão. 
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- Os genes nos quais as mutações causam câncer são 
classificados em duas categorias distintas: os oncogenes e os 
genes supressores tumorais (TSGs). Os TSGs, por sua vez, são 
os “controladores” ou os “de manutenção”. 
Oncogenes: 
- Um oncogene é um alelo mutante de um proto-oncogene, uma 
classe de genes normais que codificam proteínas que promovem o 
crescimento e a sobrevivência das células. Com isso, sua função 
ou expressão alterada resulta em uma estimulação anormal da 
divisão e proliferação celular. Os oncogenes facilitam a 
transformação maligna por estimularem a proliferação ou a 
inibição da apoptose. 
- A mutação pode ser uma mutação ativadora de ganho de função 
na sequencia que codifica o próprio oncogene, ou uma mutação 
nos seus elementos reguladores ou ainda um aumento do número 
de cópias genômicas, levando a uma função heterocrônica ou 
ectópica desregulada do produto do oncogene. 
- Os oncogenes tem um efeito dominante a nível celular; isto é, 
quando ele é ativado ou hiperexpressos, um único alelo mutante é 
suficiente para iniciar a mudança do fenótipo de uma célula, de 
normal para maligno. 
- Os oncogenes ativados codificam proteínas que agem em muitas 
etapas na via que controla o crescimento celular, incluindo os 
fatores de crescimento que estimulam a divisão celular, os 
receptores e proteínas citoplasmáticas que traduzem esses sinais, 
os fatores de transcrição que respondem aos sinais traduzidos e 
as proteínas que impedem a apoptose. 
- Ativação de Oncogenes por translocação cromossômica: 
- Nem sempre os oncogenes são resultados de uma mutação do 
DNA. Em alguns casso, um proto-oncogene é ativado por uma 
mutação cromossômica, geralmente através de translocação. Em 
alguns casos, os pontos de quebra das translocações são dentro 
dos íntrons de dois genes, fusionando dois genes em um gene 
anormal que codifica uma proteína quimérica com novas 
propriedades oncogênicas. 
Ex: 
- Leucemia Mielóide Crônica: A anomalia cromossômica 
observada é o cromossomo Philadelphia, resultado da 
translocação entre os cromossomos 9 e 22. A 
translocação move o proto-oncogene ABL, uma tirosina 
quinase, de sua posição normal no cromossomo 9q para 
a “região de grupo de ponto de quebra” do gene (BCR), 
um gene de função desconhecida no cromossomo 22q. 
A justaposição das sequencias BCR e das sequencias 
ABL permite a síntese de uma proteína quimérica que é 
maior do que a proteína ABL normal e que tem a 
atividade de tirosina quinase aumentada. O aumento da 
atividade da tirosina quinase da nova proteína codificada 
pelo gene quimérico constitui-se no evento primário que 
causa a leucemia crônica. 
 
- A telomerase como um oncogene: 
- Outro tipo de oncogene é o gene que codifica a telomerase, uma 
transcriptase reversa que é necessária para sintetizar a repetição 
hexamérica TTTAGG, como um componente dos telômeros, nas 
extremidades dos cromossomos. 
- A medida que a função da telomerase é perdida, os telômeros 
encurtam, com uma perda de cerca de 35 pares de base de 
repetições teloméricas de DNA, a cada divisão celular. Após 
centenas de divisões celulares, as extremidades dos 
cromossomos ficarão danificadas. Por sua vez, o dano ao DNA faz 
com que as células parem de se dividir e entrem na fase de G0 do 
ciclo celular; finalmente as células entram em apoptose. Ao 
contrário, em muitos tumores, a expressão da telomerase persiste 
e permite às células tumorais proliferarem indefinidamente. Em 
alguns casos, o surgimento da atividade da telomerase é resultado 
de mutações cromossômicas ou genômicas que hiperexpressam 
diretamente o gene da telomerase; em outros casos, a telomerase 
pode ser apenas um dos muitos genes cuja expressão é alterada 
por um oncogene transformante. 
Genes supressores de tumor: 
- Enquanto as proteínas codificadas pelos oncogenes promovem o 
câncer, as mutações nos genes supressores de tumor (TSGs) 
contribuem para a malignidade por um mecanismo diferente, isto 
é, através da perda de função de ambos os alelos de um gene. 
- Os TSGs são altamente heterogêneos. Alguns suprimem 
realmente os tumores por regularem o ciclo celular ou por 
causarem a inibição do crescimento pelo contado célula-célula. Os 
7 
 
TSGs desse tipo são os controladores porque eles regulam 
diretamente o crescimento celular. Outros TSGs, os de 
manutenção, estão envolvidos no reparo de danos ao DNA e na 
manutenção da integridade genômica. 
- A perda de ambos os alelos de genes que estão envolvidos no 
reparo de danos ao DNA ou quebras cromossômicas leva 
indiretamente ao câncer, pois permite que mutações secundárias 
adicionais se acumulem ou em proto-oncogenes ou em outros 
TSGs. 
- O Modelo dos “dois eventos” da origem do câncer: 
- A existência de mutações no TSG, levando ao câncer, foi 
proposta originalmente nos anos 1960 para explicar por que certos 
tumores podem ocorrem em ambas as formas, hereditária e 
esporádica. 
- Por exemplo, foi sugerido que a forma hereditária do câncer 
infantil retinoblastoma, podia ser iniciada quando uma célula, em 
uma pessoa heterozigota para mutação na linhagem germinativa 
em um gene supressor de tumor retinoblastoma, o qual é 
necessário para impedir o desenvolvimento do câncer, sofre uma 
segunda mutação, um evento somático, que inativa o outro alelo. 
Como consequência desse segundo evento somático, a célula 
perde a função de ambos os alelos, originando um tumor. O 
segundo evento em geral é uma mutação somática, embora a 
perda de função sem mutação, tal como ocorre com o 
silenciamento transcricional, tenha sido também observada em 
algumas células cancerosas. 
- Na forma esporádica do retinoblastoma, ambos os alelos estão 
também inativados, mas, nesse caso, a inativação resulta de dois 
eventos somáticos que ocorrem na mesma célula. 
- O modelo dos “dois eventos” é agora amplamente aceito como 
uma explicação para muitos cânceres familiares além do 
retinoblastoma. 
- Nesses cânceres familiares, o segundo evento é frequente, mas 
nem sempre é uma mutação. Pode ocorrer o silenciamento devido 
a alterações epigenéticas, como a metilação do DNA, associada à 
configuração de cromatina fechada e perda de acesso do DNA 
aos fatores de transcrição, é outro mecanismo molecular que pode 
levar a perda de função do gene TSG. 
- Como uma alteração na função do gene, devida à metilação, é 
transmitida de maneira estável através da mitose, ela se comporta 
como uma mutação; entretanto, porque não há mudança no 
próprio DNA, a alteração é referida como epigenética, em vez de 
alteração genética. 
Genes Supressores Tumorais Protetores nas Síndromes de 
Câncer Autossômicas Dominantes: 
- Retinoblastoma: 
- Causada por mutação em um TSG. 
- É um raro tumor maligno da retina, que afeta crianças. 
- O diagnóstico de retinoblastoma deve normalmente ser seguido 
pela remoção do olho afetado, embora em tumores menores, 
diagnosticados em estágio inicial, possam ser tratados por terapia 
local, de modo que a visão possa ser preservada.- 40% tem origem hereditária, na qual a criança herda um alelo 
mutante no locus de retinoblastoma (RB1), através da linhagem 
germinativa. Uma mutação somática ou outra alteração em uma 
única célula da retina leva a perda da função do alelo normal 
restante iniciando, assim, o desenvolvimento do tumor. 
- O distúrbio é herdado como uma característica dominante, 
porque um grande número de retinoblastos primordiais e sua 
rápida taxa de proliferação tornam muito provável que uma 
mutação somática ocorra em um ou mais dos mais de 106 
retinoblastos. Como a chance de um segundo evento na forma 
hereditária é muito grande, o evento ocorre, frequentemente, em 
mais de uma célula e, portanto, os heterozigotos para o distúrbio 
são sempre afetados com tumores múltiplos que acometem 
sempre os dois olhos. Por outro lado, a ocorrência do segundo 
evento é uma questão de chance e não ocorre em 100% das 
vezes; portanto, a penetrância do retinoblastoma, embora alta, não 
é completa. 
- Os outros 60% dos casos são esporádicos; nesses casos, ambos 
os alelos RB1, em uma única célula da retina, foram inativados 
independentemente. Por ser os dois eventos na mesma célula um 
evento raro, em geral, há apenas um único tumor clonal, e o 
retinoblastoma é encontrado em apenas um olho. 
- A forma esporádica geralmente tem inicio no inicio da infância, 
mais tarde do que as crianças com a forma hereditária. 
- Perda da heterozigose: 
- Os indivíduos com retinoblastoma os quais eram 
heterozigotos no loci polimórficos próximos ao RB1 em 
tecidos normais, tais como nos seus leucócitos, tinham 
tumores que continham alelos de apenas um dos seus 
dois cromossomos 13 homólogos, revelando a perda da 
heterozigose (LOH) na região do gene. Em casos 
familiares, os marcadores mantidos para o cromossomo 
13 eram aqueles herdados do genitor afetado, isto é, o 
com o alelo RB1 anormal. Assim, a LOH representou o 
segundo evento do alelo restante. 
- A LOH pode ocorrer por deleção intersticial, mas 
existem outros mecanismos, tais como a recombinação 
mitótica ou não-disjunção. 
- A LOH é o mecanismo mutacional mais comum, pelo 
qual a função do alelo restante RB1 normal é perdida em 
heterozigotos. Quando a LOH não é observada, o 
segundo evento é, geralmente, uma segunda mutação 
gênica somática ou, ocasionalmente, a inativação 
transcricional de um alelo não-mutado, através da 
metilação. 
- A LOH é uma característica de vários outros tumores 
hereditários e esporádicos e é sempre considerada 
8 
 
evidência da existência de um TSG, mesmo quando 
esse gene é desconhecido. 
- Síndrome de Li-Fraumeni (SLF): 
- Existem cânceres familiares raros nos quais há uma história 
marcante de muitas formas diferentes de câncer (incluindo várias 
espécies de sarcoma de osso e de tecidos moles; câncer de 
mama, tumores cerebrais, leucemia e carcinoma adrenocortical), 
que afetam vários membros da família, em idade incomumente 
jovem, herdados em padrão autossômico dominante. 
- Como o TSG TP53, que codifica a proteína p53, está inativado 
nas formas esporádicas de muitas dos cânceres encontrados na 
Síndrome de Li-Fraumeni, o TP53 foi considerado um candidato 
para o gene defeituoso nessa Síndrome. 
- Os membros afetados em mais que 70% das famílias com SLF 
são portadoras de uma forma mutante do gene TP53 como uma 
mutação de linhagem germinativa. Como observado também no 
retinoblastoma, uma das duas mutações necessárias para inativar 
o gene TP53 está presente na linhagem germinativa da LFS 
familiar, enquanto em muitos cânceres esporádicos, ambas as 
mutações são eventos somáticos. 
- A proteína p53 é uma proteína de ligação ao DNA que parece ser 
um componente importante da resposta celular aos danos no 
DNA. Além de ser um fator de transcrição que ativa a transcrição 
de genes que cessa a divisão celular e permite o reparo de danos 
ao DNA, a p53 parece, também, estar envolvida na indução de 
apoptose de células que tenham sofrido danos irreparáveis ao 
DNA. Portanto, a perda de função da p53 permite que as celulas 
com DNA danificado sobrevivam e se dividam, propagando, assim, 
as mutações potencialmente oncogênicas. O gene TP53 pode, 
portanto, ser também considerado um TSG controlador. 
Genes de Manutenção em Síndromes Autossômicas 
Dominantes: 
- Câncer de Mama Familiar devido a mutações em BRCA1 e 
BRCA2: 
- O câncer de mama tem sido há muito tempo reconhecido como 
um possuidor de um forte componente genético. 
- Embora até 20% de todos os casos de câncer de mama possam 
ter um componente genético significativo, como parte de um modo 
de herança multifatorial ou poligênica, apenas uma pequena 
proporção de casos parece ser devida a uma predisposição 
mendeliana herdada dominantemente ao câncer de mama. Essas 
famílias compartilham perfis característicos de câncer familiar 
(oposto ao esporádico): várias pessoas afetadas na família, idade 
jovem para o início, doença bilateral frequente e cânceres em 
outros tecidos, como ovário e próstata. 
- Os estudos de ligação genética em famílias com câncer de 
mama familiar de início precoce levaram à descoberta de 
mutações em dois genes que aumentam a suscetibilidade ao 
câncer de mama, o BRCA1 no cromossomo 17q21 e o BRCA2 no 
cromossomo 13q12.3. 
- Em conjunto, esses dois loci são responsáveis por cerca de 
metade e de um terço do câncer de mama familiar autossômico 
dominante, respectivamente, mas por menos que 5% de todos os 
cânceres de mama na população. 
- As mutações em BRCA1 e BRCA2 estão associadas a um 
aumento do risco de câncer de ovário em mulheres heterozigotas; 
as mutações em BRCA2 também respondem por 10 a 20% de 
todos os cânceres de mama masculinos. 
- Os produtos dos genes BRCA1 e BRCA2 são proteínas 
nucleares contidas dentro do mesmo complexo multiprotéico. Esse 
complexo foi implicado na resposta celular à quebra do filamento 
duplo do DNA, como normalmente ocorre durante a recombinação 
homóloga ou anormalmente como resultado de lesão no DNA. 
Como deve ser esperado de qualquer TSG, o tecido tumoral de 
heterozigotas para mutações em BRCA1 e BRCA2 demonstra, 
frequentemente, LOH com perda do alelo normal. 
- Xeroderma pigmentoso: 
- Caracteriza-se pelo desenvolvimento precoce de câncer. 
- Fotosensibilidade aguda, sardas. 
- 45% desenvolvem carcinomas – risco 1000X maior 
- Autossômico recessivo – mutação no gene de reparo de lesões 
ultravioletas 
- Envelhecimento: 
- Com o envelhecimento, há um maior tempo de exposição a 
cancerígenos e também, um acúmulo de lesões não corrigidas de 
DNA. Com isso, o aumento da incidência de câncer é maior. 
Envelhecimento do SNC 
- Envelhecimento: susceptibilidade a processos “deletérios” da 
passagem do tempo. 
- Sistema Nervoso: 
- Alta demanda energética: importância da circulação 
sanguínea preservada. 
- Baixíssima capacidade de substituição de neurônios: 
exceto em áreas restritas e em pequena quantidade. 
- Especialmente susceptível a radicais livres: 
manutenção da bainha de mielina. 
- Envelhecimento: 
 - Peso do encéfalo decai com a idade. 
 - Contagem de sinapses decai com a idade. 
 - Deterioração do engrama. 
 - Declínio de escores em testes de memória. 
9 
 
- Declínio cognitivo pode ser retardado em indivíduos 
idosos que exercitam memória declarativa e não 
declarativa: ativação cerebral compensatória de maior 
área cerebral. 
- Compensação neural: o indivíduo idoso que mantém 
performance ativa mais áreas cerebrais do que o indivíduo jovem 
com a mesma performance. 
- Fatores que influenciam a estrutura e função cerebrais no 
envelhecimento: estilode vida; genética/epigenética; hormônios; 
sono; utilização de glicose; metabolismo sináptico; metilação do 
DNA; risco vascular; neuroinflamação; agregação proteica. 
- Idosos apresentam alterações na cognição, na função neural e 
na estrutura neural. As causas são debatidas: declínio neural é 
relacionado à idade (não-patológico) ou teria contribuição de 
doenças neurodegenerativas? 
- Doenças neurodegenerativas no idoso: 
- Doença de Alzheimer: afeta 1% das pessoas acima de 
65 anos e até 30% das pessoas com 80 anos ou mais. 
- Doença de Parkinson: Até 10% da população de idosos 
é acometida. 
- Doença cerebrovascular: 20 a 30% dos indivíduos mais 
idosos apresentam; assintomática. 
- Iniciam de forma discreta vários anos antes do inicio 
sintomático (formas pré-clínicas). 
- Doença de Alzheimer: 
- Diminuição progressiva das habilidades cognitivas incompatíveis 
com o funcionamento independente: demência. 
- Inicio com amnésia anterógrada. 
- Declínio cognitivo inicial discreto. 
- É tão comum que já foi sugerido que esteja relacionada com o 
avanço normal da idade. 
- Definida por associação de sintomas cognitivos com o achado 
neuropatológico de placas senis (agregados de amiloide beta) e 
enovelamento neurofibrilares (proteína tau fosforilada associada à 
microtúbulos, agregada em filamentos pares helicoidais). 
- Doença cerebrovascular: 
- Derrame ou infarto cerebral são associados ao avanço da idade 
e ao declínio cognitivo. 
- Alterações na substância branca subcortical, redução do volume 
do córtex cerebral e oclusão de pequenas veias (infarto silencioso) 
são encontradas no envelhecimento normal. 
- DVC silenciosa pode ser base para declínio cognitivo no 
envelhecimento. 
- A prevenção de hipertensão, obesidade e diabetes pode prevenir 
envelhecimento cognitivo em pelo menos parte da população 
idosa. 
- Reserva cognitiva: indivíduos de alta performance quando 
jovens podem sofre perda cognitiva, atingindo performance 
mediana quando idosos. 
- Há múltiplos fatores que influenciam na estrutura e funções 
cerebrais, participando do processo de envelhecimento. 
- É possível ter controle sobre pelo menos parte desses fatores: 
 - Dieta: “anything food for heart is good for the Brain” 
 - Qualidade do sono 
 - Redução da inflamação 
 - Exercícios físicos e cognitivos 
Alterações Fisiológicas do Envelhecimento 
- Na velhice ocorre redução da capacidade funcional, que se 
expressa por dificuldade do organismo se adaptar às condições de 
sobrecarga funcional, especialmente aquelas que envolvem 
situações de estresse. 
- Envelhecimento fisiológico: 
- Envelhecimento usual ou comum: apresenta prejuízo 
significativo das funções, mas os indivíduos não são 
considerados doentes. 
- Envelhecimento bem-sucedido ou saudável: há perda 
fisiológica mínima. 
- Atualmente, considera-se que o envelhecimento relaciona-se 
fundamentalmente com alterações das proteínas que compõem o 
organismo. Existem diversos fatores que tem influência sobre os 
mecanismos de alteração proteica. Entre eles, sem dúvida o 
principal é o genético. 
- O DNA sobre modificações contínuas em sua estrutura em 
resposta a diversos fatores intrínsecos e extrínsecos. Entre os 
intrínsecos situam-se os radicais livres e as alterações do sistema 
imunológico, enquanto que entre os extrínsecos citam-se o fator 
alimentar, a radioatividade, a temperatura e a poluição atmosférica 
como os mais importantes. A tentativa de manutenção da 
estabilidade orgânica e funcional é realizada pela ação de enzimas 
de reparo, que estão deficientes no envelhecimento. 
- Características biofisiológicas gerais do envelhecimento normal: 
- Embora o momento de inicio do processo de envelhecimento 
seja ainda motivo de controvérsia, a maioria dos autores admite 
que ele tem inicio relativamente precoce, aproximadamente ao 
final da segunda década de vida, perdurando por mais de uma 
década pouco perceptível, quando então surgem as primeiras 
alterações funcionais e/ou estruturas próprias do envelhecimento. 
Estas são em seu inicio discretas, aumentando progressivamente, 
não se evidenciando incapacidade funcional total da maioria dos 
10 
 
sistemas orgânicos. Constituem exceção à regra dois órgãos – 
ovário e timo – cujas funções endócrinas diminuem ou mesmo 
desaparecem com relativa precocidade. Nos demais órgãos ou 
sistemas vai ocorrendo gradativa redução da reserva funcional, 
acarretando diminuição da capacidade de manutenção do 
equilíbrio homeostático, caracterizado pela dificuldade de 
adaptação do organismo às modificações dos meios interno e 
externo. 
- Paralelamente ao declínio funcional, porém, não com a mesma 
intensidade e ritmo, ocorrem alterações teciduais, celulares, 
moleculares e enzimáticas. 
- Alterações celulares: 
- Núcleo: modificações de tamanho, inclusões e aumento do 
número e tamanho dos nucléolos. Além disso, as alterações 
cromossômicas que consistem de modificações da forma, 
fragmentação e encurtamento também são vistas. 
- Citoplasma: acúmulo de grânulos ou pigmentos castanho-
amarelados após coloração pela hematoxilina e eosina, 
denominados lipofuscínicos. Alguns tratam da sua origem como 
“lixo celular”, ou seja, restos de organelas citoplasmáticas. 
Fragmentos do aparelho de Golgi, modificações do sistema 
retículo-endoplasmático e ruptura de lisossomas são também 
observadas no envelhecimento. 
- Membrana: peroxidação de lípides insaturados da membrana por 
radicais livres hidroxila. 
- Componentes celulares: acúmulo de água no interior das 
mitocôndrias e reticulo endoplasmático; decréscimo na capacidade 
celular de reter potássio em seu interior e de manter o sódio em 
seu exterior por deficiência de Na+-K+-ATPase 
(adenosinotrifosfatase) da membrana; pode ocorrer também 
acúmulo de glicogênio a ponto de formar vacúolos visíveis, 
aparentemente sem prejuízo das funções celulares; há acúmulo 
de gordura acompanhada da alteração na sua estrutura. 
- Alterações teciduais: 
- Sistema colágeno: A destruição do colágeno é realizada por 
colagenases específicas, produzidas em pequenas quantidades 
quando necessário. Com o envelhecimento, mais colágeno é 
formado, surgem ligações cruzadas na molécula e há maior 
resistência à ação da colagenase. Em consequência disso, 
aumenta a rigidez dos tecidos e há maior dificuldade de difusão 
dos nutrientes dos capilares para as células e dos metabólitos 
para os capilares, o que ocasionaria deterioração progressiva da 
função celular. 
- Sistema elástico: com o envelhecimento ocorrem alterações mais 
evidentes nas fibras elásticas, observando-se aumento na 
quantidade de fibras, alteração na sua composição de 
aminoácidos, fragmentação e irregularidades de forma, além do 
deposito de cálcio. Tais alterações levam à redução da 
elasticidade dos tecidos que as contêm. 
- Alterações orgânicas: 
- Estatura e peso: 
- A altura atinge seu pico máximo em torno dos 40 anos, 
diminuindo um centímetro por década até os 70 anos, 
quando, então, a redução é provavelmente maior. Esse 
declínio de estatura não é acompanhado da redução de 
ossos longos dos membros inferiores e superiores. A 
redução da altura é devida às alterações osteoarticulares 
da coluna, caracterizadas por achatamento das 
vértebras, redução dos discos intervertebrais e cifose 
dorsal; Devido à redução da altura, o IMC considerado 
normal no idoso varia de 22 a 27 Kg/m². 
- Em relação ao peso, o que se observa com o 
envelhecimento é uma redução discreta a partir dos 60 
anos de idade. Isto porque ocorre a diminuição da 
massa celular e redução do peso da grande maioriados 
órgãos. O aumento do acúmulo de gordura, no entanto, 
pode ser responsável pela manutenção ou mesmo 
elevação ponderal. 
- Composição corpórea: redução da quantidade de água, da 
massa celular e do conteúdo mineral ósseo, enquanto se eleva a 
quantidade de tecido gorduroso. A redução da água deve-se 
quase que exclusivamente ao compartimento intracelular, o que 
acarreta diminuição da relação intracelular: extracelular de 2:1 no 
adulto jovem para 1,5:1 no idoso. Essa redução da água 
intracelular muito provavelmente é decorrente do menor conteúdo 
de massa celular no idoso do que da diminuição da água de cada 
célula. 
A retração do compartimento aquoso do organismo expõe o idoso 
a graves complicações perante perdas apenas moderadas de 
líquidos, podendo acarretar quadro de desidratação importante. 
Por outro lado, para evitar sobrecarga circulatória, a reposição de 
líquido perdido deve ser lenta. 
- Alterações das funções do sistema nervoso: 
- O peso do cérebro diminui significativamente com o 
envelhecimento, ou seja, apresenta em média redução de 5% aos 
70 anos e cerca de 20% aos 90 anos de idade. 
- A perda de neurônios não é uniforme em todo o sistema nervoso, 
como por exemplo, o giro temporal superior pode apresentar perda 
de 50% de seus neurônios, enquanto o inferior perde menos de 
10%. 
- Há acúmulo intraneuronal e intraglial de pigmento lipofuscínico e 
há, também, redução do número de dendritos e/ou de suas 
ramificações. 
- O metabolismo e o fluxo sanguíneo cerebrais podem ser 
considerados marcadores do envelhecimento cerebral, já que se 
mostram efetivamente alterados em pessoas idosas. 
- Alterações das funções do sistema endócrino: 
- O ADH, que é secretado pelo hipotálamo e armazenado na 
hipófise posterior, tem sua secreção reduzida em ratos 
senescentes. No homem idoso, ao contrário, admite-se que haja 
11 
 
aumento da secreção ou, pelo menos, potencialização da sua 
ação, evidenciada: por meio de estímulo induzido por elevação da 
osmolaridade plasmática, decorrente, por exemplo, da 
administração de solução salina hipertônica; por menor inibição da 
sua secreção, verificada após infusão de álcool; ou por 
metabolização diminuída. É possível que esta maior sensibilidade 
poderia compensar a reduzida capacidade do rim do idoso para 
conservar sal e água. De qualquer forma, a secreção aumentada 
deste hormônio poderia ser um dos fatores responsáveis pela 
hiponatremia, não raramente observada em idosos. 
- A aldosterona (aumenta a absorção de água e sódio e excreção 
de potássio) mostra ritmo de secreção e níveis plasmáticos 
reduzidos em idosos, devido à diminuição da secreção de renina, 
decorrente, provavelmente, da alteração do receptor adenilciclase 
justaglomerular. 
- Mais de 50% de pessoas com idade maior que 60 anos 
apresentam alteração do teste de tolerância à glicose, ou seja, os 
níveis de glicemia apresentam maior retardo para atingir níveis 
normais após administração oral ou parenteral de glicose, quando 
se compara com o comportamento de adultos jovens. Esta 
diminuição progressiva da tolerância à glicose que ocorre com o 
envelhecimento se deve a vários fatores: aumento da resistência à 
insulina devido à obesidade ou, pelo menos, ao aumento do tecido 
gorduroso e diminuição da massa muscular esquelética, 
observados na pessoa idosa; diminuição da sensibilidade dos 
tecidos à insulina e ao glucagon; aumento da liberação de ácidos 
graxos e dos níveis plasmáticos de proinsulina. É importante 
assinalar que, embora haja redução da liberação de insulina pelo 
pâncreas do idoso em condições de hiperglicemia, os níveis 
plasmáticos desse hormônio encontram-se elevados, 
possivelmente decorrente da diminuição do seu clearance. 
- Alterações das funções dos sistemas muscular e osteoarticular: 
- Músculos: 
- redução da massa muscular de 30 a 40% em pessoas 
com 80 anos de idade, quando comparada com as de 30 
anos. Isso ocorre devido à diminuição do número de 
fibras musculares e redução do tamanho das mesmas. 
- redução da força muscular 
- Tendões, ligamentos e cartilagens articulares: 
- redução do conteúdo de água de tendões e ligamentos 
e, como decorrência, aumento da rigidez dessas 
estruturas. 
- ocorrência de processo degenerativo nas cartilagens 
articulares, acarretando redução da resistência elástica 
e, em ultima análise, perda gradativa de suas 
propriedades elásticas e da capacidade para resistir à 
deformação. 
- Ossos: 
- após os 40 anos de idade, começa a ocorrer perda 
progressiva de massa óssea. Ao nível cortical, leva a um 
aumento progressivo da porosidade do periósteo e do 
endósteo. Ao nível trabecular, a perda após a 
menopausa ocorre principalmente por redução do 
número de trabéculas e de sua espessura, ocasionando 
alteração da arquitetura óssea. Os espaços aumentam 
progressivamente pela coalescência de espaços 
próximos. Essas modificações determinam redução da 
resistência óssea, aumentando o risco de fratura. 
- a perda da massa óssea também é devida à diminuição 
dos osteoblastos. 
- Alterações das funções do coração e vasos: 
- No pericárdio e endocárdio há aumento do colágeno. No 
miocárdio há degeneração de fibras musculares com atrofia, 
hipertrofia das remanescentes, aumento dos sistemas colágeno e 
elástico, depósito de gordura e de substância amiloide, acúmulo 
de pigmento lipofuscínico. 
- Nas valvas, espessamento e calcificação ocorrem principalmente 
na mitral e aórtica. 
- Além de mudanças anatômicas, há também modificações 
bioquímicas. Assim, observam-se limitação do ATP disponível, 
diminuição da atividade da ATPase, da capacidade de oxidação e 
de mobilização do cálcio. 
- Nas grandes artérias há aumento do componente colágeno e 
perda do componente elástico, ocasionando maior rigidez na 
parede. 
- Devido à hipertrofia muscular e alterações dos sistemas 
colágeno e elástico, observa-se redução da complacência da 
parede ventricular. 
- Alterações nas funções pulmonares: 
- Diminuição da resposta ventilatória às variações das pressões 
parciais de oxigênio e de gás carbônico no sangue. Assim, o idoso 
é mais propenso a apresentar alterações respiratórias sob ação de 
drogas depressoras do sistema nervoso central. 
- Tórax senil + redução da elasticidade e atrofia dos músculos 
esqueléticos acessórios da respiração  redução da capacidade 
de expansão torácica. 
- Diminuição da elasticidade e complacência pulmonar. 
- Redução do volume de reserva inspiratório (VRI) e expiratório 
(VRE), aumento do volume residual (VR) e manutenção do volume 
corrente (VC). 
- As alterações alveolares e do tecido conectivo intersticial 
determinam a diminuição da difusão alvéolo-capilar após os 40 
anos de idade. 
- Alterações nas funções renais: 
- Diminuição do tamanho e peso dos rins e diminuição do número 
de néfrons. 
12 
 
- Comprometimento aterosclerótico das artérias interlobares, 
arqueadas e interlobulares. 
- Do ponto de vista funcional, verifica-se que o fluxo plasmático 
renal diminui aproximadamente 50%, e a filtração glomerular cerca 
de 35% entre os 30 e 80 anos. Como relativamente a filtração 
glomerular diminui menos que o fluxo plasmático renal, a fração de 
filtração aumenta. Para a determinação da filtração glomerular, o 
melhor método é a depuração de creatinina, porém, devido às 
dificuldades para sua realização no idoso, que tona necessária a 
sondagem vesical, emprega-se a fórmula proposta por Cockroft-
Gault. A principal limitação da fórmula é a obesidade, que tende a 
superestimar o valor da depuração e, por esse motivo, em 
mulhereso valor obtido é reduzido em 15%, devido à maior 
proporção de gordura corporal que apresentam. 
- A alteração funcional do túbulo proximal é evidenciada pela 
redução da capacidade máxima de reabsorção de glicose. 
- O comprometimento tubular distal evidencia-se através da 
diminuição da capacidade máxima de concentração e de diluição 
urinárias, assim como pela redução da capacidade de reter ou 
excretar sódio. 
- O comprometimento da função endócrina renal evidencia-se pela 
diminuição da produção de renina pelo aparelho justaglomerular, 
pela redução da enzima 1-alfa-hidroxilase, responsável pela 
segunda hidroxilação da vitamina D, fundamental para a absorção 
intestinal de cálcio. 
- As alterações renais do envelhecimento implicam a necessidade 
de ajustar a dose a ser administrada de medicamentos que são 
eliminados pelos rins. Por outro lado, essas alterações constituem-
se em fatores de risco para o desenvolvimento de insuficiência 
renal aguda após emprego de substâncias nefrotóxicas como 
contrastes radiológicos e aminoglicosídeos. 
- Alterações das funções digestivas: 
- Na cavidade oral, além das alterações dentárias, verifica-se a 
redução da excreção da saliva, acompanhada pela modificação da 
sua composição. 
- Distúrbios da deglutição levando a um aumento no risco de 
regurgitação e pneumonia aspirativa. 
- Disfagia esofágica: tem como principal causador o 
presbiesôfago, que se caracteriza por menor amplitude das 
contrações peristálticas síncronas que conduzem o alimento e 
pela presença de contrações assíncronas que dificultam a 
progressão. 
- No intestino observa-se alargamento e achatamento das 
vilosidades com redução da superfície de absorção. Há redução 
do fluxo sanguíneo mesentérico e provavelmente motilidade 
diminuída por alteração dos plexos mioentéricos. 
- A absorção de gordura encontra-se comprometida devido à 
redução da secreção de lipase pancreática, o que pode prejudicar 
a absorção de vitaminas lipossolúveis. 
Lesões irreversíveis 
- A lesão celular ocorre quando as células são estressadas a tal 
ponto que se tornam incapazes de se adaptarem, ou quando as 
células são expostas a agentes inerentemente danosos ou sofrem 
de anomalias intrínsecas. Os diferentes estímulos nocivos afetam 
muitas vias metabólicas e organelas celulares. A lesão pode 
progredir, passar de um estado reversível e culminar em morte 
celular. 
- Morte celular: com a continuação do dano, a lesão torna-se 
irreversível e, neste período, a célula não se recupera e morre. Há 
dois tipos de morte celular – a necrose e apoptose – que diferem 
em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na 
doença. 
- Quando o dano às membranas é grave, as enzimas extravasam 
dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula, 
resultando em necrose. Os conteúdos celulares também 
extravasam através da membrana plasmática lesada e iniciam 
uma reação inflamatória no hospedeiro. A necrose pode ser 
resultante de isquemia, de exposição a toxinas, várias infecções e 
trauma. 
- Quando a célula é privada de fatores de crescimento ou o DNA 
celular ou as proteínas são danificadas sem reparo, a célula se 
suicida por apoptose, caracterizada pela dissolução nuclear sem a 
perda da integridade da membrana. A apoptose é um tipo de 
morte celular ativa, dependente de energia e regulada com rigor. 
- Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a 
apoptose exerce muitas funções normais e não esta 
necessariamente associada a lesão celular patológica. 
- A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, 
sua duração e sua gravidade. 
- As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, 
status nutricional, adaptabilidade e do fenótipo genético da célula 
lesada. 
 
 
- Causas de morte celular: 
13 
 
 - Privação de oxigênio 
 - Agentes químicos 
 - Agentes infecciosos 
- Reações imunológicas: reações autoimunes e reações 
alérgicas 
 - Defeitos genéticos 
 - Desequilíbrios nutricionais 
- Agentes físicos: traumas, extremos de temperatura, 
radiação. 
 - Envelhecimento 
Necrose: 
O termo descreve uma série de alterações que acompanham a 
morte celular, que resulta da ação degradativa de enzimas nas 
células lesadas letalmente. As células necróticas são incapazes de 
manter a integridade da membrana e os seus conteúdos sempre 
extravasam. As enzimas responsáveis pela digestão da célula são 
derivadas dos lisossomos das próprias células (autólise) que estão 
morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos (heterólise) que são 
recrutados como parte da reação inflamatória para as células 
mortas. 
- Morfologia: 
- Aumento da eosinofilia (coloração rósea): devido ao 
aumento da ligação entre a eosina às proteínas 
citoplasmáticas desnaturadas 
- Perda da basofilia (coloração roxa): perda do RNA 
citoplasmático que, normalmente, confere a cor ao 
citoplasma. 
- Presença de vacúolos no citoplasma: ocorre após a 
digestão das organelas citoplasmáticas pelas enzimas 
 Parece ter sido roído por traças. 
 
- Alterações nucleares: 
- Picnose: retração nuclear e aumento da 
basofilia. 
 - Cariorrexe: fragmentação do núcleo picnótico. 
- Cariólise: perda progressiva da basofilia do 
núcleo devido à digestão, pela DNase, da 
cromatina. 
 Dentro de um a dois dias o núcleo da célula 
morta desaparece. 
- Necrose coagulativa: 
- Forma de necrose tissular na qual as células componentes estão 
mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada, por pelo 
menos alguns dias. 
- Os tecidos afetados adquirem uma textura firme. 
- Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas 
estruturais como também as proteínas enzimáticas, bloqueando 
assim a proteólise das células mortas; como resultado, células 
anucleadas e eosinofílicas podem persistir por dias ou semanas. 
- Por fim, as células necróticas são removidas por fagocitose dos 
restos celulares, por meio da infiltração de leucócitos e da 
digestão das células mortas pela ação das enzimas lisossômicas 
de leucócitos. 
- É característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em 
todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro. 
 
- Necrose liquefativa: 
- Observada em infecções bacterianas focais ou, às vezes, em 
infecções fungicas, porque esses micróbios estimulam o acúmulo 
de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem 
(“liquefazerem”) o tecido. 
- Por motivos desconhecidos, é comum a morte por hipóxia de 
células dentro do sistema nervoso central ocasionar necrose 
liquefativa. 
- A liquefação digere por completo as células mortas, resultando 
em transformação do tecido em uma massa viscosa, líquida. Se o 
processo for iniciado por inflamação aguda, o material é quase 
sempre amarelo-cremoso (pus). 
 
- Necrose caseosa (“semelhante a queijo”): 
- É encontrada com mais frequência em focos de infecção 
tuberculosa. 
- Tem aparência friável branco-amarelada. 
14 
 
- Ao exame microscópio, o foco necrótico exibe uma coloração de 
células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular 
amorfa. Ao contrário da necrose coagulativa, a estrutura do tecido 
é completamente obliterada e os contornos celulares não podem 
ser distinguidos. 
- É quase sempre encerrada dentro de uma nítida borda 
inflamatória; essa aparência é característica de um foco de 
inflamação conhecido como granuloma (acúmulo de macrófagos 
epitelióides). 
- Necrose gordurosa: 
- Refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente 
resultante da liberação de lipases pancreáticas ativadas na 
substância do pâncreas e na cavidade peritoneal.- Ocorre na pancreatite aguda: as enzimas pancreáticas que 
escaparam das células acinares e dos ductos liquefazem as 
membranas dos adipócitos do peritônio e as lipases dividem os 
ésteres de triglicerídeos contidos dentro da massa de células. Os 
ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo 
áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis 
(saponificação da gordura). 
- Ao exame histológico, os focos de necrose têm contornos 
sombreados de adipócitos com depósitos de cálcio basofílicos, 
circundados por uma reação inflamatória. 
- Aspecto macroscópico: cera de vela. 
- Necrose gangrenosa: 
- Em geral, é aplicado a um membro, comumente a perna, que 
tenha perdido suprimento sanguíneo e que sofreu necrose 
coagulativa, envolvendo várias camadas de tecido. 
- Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose é 
modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos 
atraídos e é chamada de gangrena úmida. 
OBS: a gangrena seca ocorre quando o agente externo é somente 
o ar. 
- Evolução: 
- As células mortas e autolizadas funcionam como um corpo 
estranho para o organismo, gerando uma inflamação, que depois 
é reabsorvida e reparada. 
- A evolução depende do tipo de tecido (se contém células lábeis, 
permanentes ou estáveis), do órgão acometido e da extensão da 
área atingida. 
1ª possibilidade de evolução: Regeneração 
- O tecido necrosado irá ser substituído pelo tecido de 
origem. Para isso, o tecido precisa possuir capacidade 
mitótica. 
2ª possibilidade de evolução: Cicatrização 
- O tecido necrosado é substituído por tecido conjuntivo 
fibroso. 
- Há proliferação endotelial e de fibroblastos para formar 
o tecido de granulação. 
3ª possibilidade de evolução: Encistamento 
- O material necrótico não é absorvido inicialmente 
devido ao fato de ele ser ou muito volumoso ou a 
migração de leucócitos estar comprometida. 
- Há a formação de uma cápsula e o material necrótico é 
reabsorvido de forma lenta. 
4ª possibilidade de evolução: Eliminação 
- Necessita da comunicação do meio interno e externo. 
Portanto, a necrose atinge a parede de uma estrutura 
canalicular. 
- O material necrosado é, então, eliminado para o meio 
externo. 
- No local da necrose, origina-se uma cavidade  
caverna tuberculosa. 
5ª possibilidade de evolução: Calcificação 
 - A zona de necrose se calcifica. 
 - Há maior tendência de ocorrer na necrose caseosa. 
 - Os mecanismos são desconhecidos. 
OBS: ao exame microscópio, não confundir com antracnose 
(pontos pretos derivados da inalação de partículas de carvão). 
Apoptose: 
- É uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio 
rigorosamente regulado, no qual as células destinadas a morrer 
ativam enzimas capazes de degradar seu próprio DNA e as 
proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
- A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, 
mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos 
tornam-se alvo para os fagócitos. 
- Rapidamente, a célula morta é removida, antes que o seu 
conteúdo extravase e, por isso, a morte celular por essa via não 
induz reação inflamatória no hospedeiro. 
- Causas da apoptose: 
- Em situações fisiológicas: é um fenômeno que funciona para 
eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, 
nos tecidos, um número constante de várias populações celulares. 
- Destruição programada de células durante a 
embriogênese: sindactilia. 
15 
 
- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob a 
privação do hormônio: glândula mamária e célula 
endometrial após ciclo menstrual. 
- Perda celular em populações proliferativas. 
- Morte de células que já tenham cumprido seu papel: 
neutrófilos na resposta inflamatória aguda e linfócitos ao 
termino da resposta imune. 
 - Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente 
nocivos: impedir reações contra os tecidos da própria 
pessoa. 
- Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos: 
mecanismo de defesa contra viroses e tumores que 
mata e elimina células neoplásicas e infectadas por 
vírus. 
- Apoptose em condições patológicas: 
A apoptose elimina células que estão alteradas sob o aspecto 
genético ou lesadas de tal modo que não podem ser reparadas, 
sem iniciar uma reação acentuada no hospedeiro, mantendo, 
assim, a lesão tão contida quanto possível. 
- A morte por apoptose é responsável pela perda das células em 
vários estágios patológicos: 
- Lesão de DNA: a radiação, as drogas citotóxicas 
anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a 
hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou por meio da 
produção de radicais livres. Se os mecanismos de 
reparo não podem competir com a lesão, a célula 
dispara mecanismos intrínsecos que induzem a 
apoptose. 
- Acúmulo de proteínas mal dobradas: as proteínas 
inapropriadamente dobradas podem surgir de mutações 
nos genes que codificam essas proteínas ou devido a 
fatores extrínsecos, como a lesão causada por radicais 
livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas leva ao 
estresse do RE, que culmina na morte apoptótica das 
células. 
- Lesão celular em certas infecções: sobretudo nas 
infecções virais  adenovírus e vírus da 
imunodeficiência humana. 
- Morfologia da célula apoptótica: 
- Citoplasma intensamente eosinofílico. 
- Picnose do núcleo e, mais tarde, cariorrexe. 
- Retração das organelas. 
- Formação de brotos citoplasmáticos e fragmentação em corpos 
apoptóticos. 
- Fagocitose dos corpos apoptóticos, sem indução da resposta 
inflamatória. 
- Mecanismos da apoptose: 
 - O evento fundamental na apoptose é a ativação de enzimas 
denominadas caspases. As caspases ativadas clivam numerosos 
alvos, culminando na ativação de nucleases que degradam o DNA 
e outras enzimas que provavelmente destroem nucleoproteínas e 
proteínas do citoesqueleto. 
- A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente 
sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. 
- Duas vias distintas convergem para a ativação de caspases, 
chamadas via mitocondrial e via receptor de morte. 
- Via mitocondrial (intrínseca) da apoptose: 
- A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é 
determinada pela permeabilidade da mitocôndria, 
controlada por uma família de mais de 20 proteínas, cujo 
protótipo é a BcL-2. 
- Quando as células são privadas de fatores de 
crescimento e hormônios tróficos ou são expostas a 
agentes que lesam DNA ou ainda acumulam 
quantidades inaceitáveis de proteínas mal dobradas, um 
grupo de sensores é ativado. 
- Alguns desses sensores, membros da família BcL-2, 
ativam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos da 
família Baz e Bak que se dimerizam e se inserem no 
interior da membrana mitocondrial, formando canais 
através dos quais o citocromo c e outras proteínas 
mitocondriais extravasam para o citosol. 
- Outros sensores relacionados inibem as moléculas 
antiapoptóticas BcL-2 e Bcl-X2, com o mesmo resultado 
final – o extravasamento de proteínas mitocondriais. 
- O citocromo c em conjunto com alguns cofatores, 
ativam a caspase-9, enquanto outras proteínas 
bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases, 
os quais funcionam como inibidores fisiológicos da 
apoptose. O resultado final é ativação da cascata de 
caspases, levando, por fim à fragmentação nuclear. 
- Se as células são expostas a fatores de crescimento e 
outros sinais de sobrevivência, sintetizam membros 
antiapoptóticos da família Bcl-2, dos quais os dois 
principais são o próprio Bcl-2 e Bcl-x2. Essas proteínas 
antagonizam a Bax e Bak, limitando, portanto, o escape 
das proteínas mitocondriaispróapoptóticas. 
- Via receptor de morte (extrínseca) da apoptose: 
- Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas de 
receptores de morte, que disparam a apoptose. Essas moléculas, 
na maioria, são receptores, membros da família do fator de 
necrose tumoral (TNF) que contêm em suas regiões 
citoplasmáticas um “domínio de morte” conservado, assim 
denominado porque medeia a interação com outras proteínas. 
16 
 
- Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas 
(CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana 
expressa, sobretudo, em linfócitos T ativados. Quando essas 
células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas 
Fas são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e suas proteínas 
de ligação adaptadoras, que, por sua vez, se ligam às caspase-8. 
- O agrupamento de muitas moléculas de caspases leva à sua 
ativação, iniciando, assim, a cascata de caspases. 
- Remoção das células apoptóticas: 
- As células apoptóticas sofrem várias alterações em suas 
membranas que promovem sua fagocitose. Em células normais, a 
fosfatidilserina está presente no folheto interno da membrana 
plasmática, mas nas células apoptóticas esse fosfolipídio move-se 
para fora e está expresso na camada externa da membrana, onde 
é reconhecido pelos macrófagos. 
- As células que estão morrendo também secretam fatores 
solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita a remoção 
imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão 
de membrana e liberem seus conteúdos celulares (que podem 
resultar em inflamação). 
- Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas 
que são reconhecidas pelos fagócitos e os próprios macrófagos 
podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas e 
direcionam a morte das células por fagocitose. 
 
Alterações do interstício 
- O interstício ou matriz extracelular é constituído por uma rede 
complexa de macromoléculas que preenchem os espaços 
intercelulares. Entre suas malhas, circula o líquido tecidual, que, 
originado da microcirculação, banha as células e retorna a ela ou 
aos vasos linfáticos. 
- As macromoléculas da MEC podem estar estruturadas em fibras 
(colágenas, reticulares e elásticas) ou sob a forma de um 
complexo amorfo, intimamente associado às fibras, denominado 
substância fundamental amorfa. 
- Tais macromoléculas são (1) proteínas fibrosas (colágeno e 
elastina), que formam as fibras colágenas e reticulares (colágeno) 
e elásticas (elastina); (2) proteínas não-fibrosas, de aderência 
(laminina e fibronectina), que aderem as células à MEC, e 
proteínas organizadoras também com função de aderência, como 
a tenascina, entactinas e ondulina; (3) glicosaminoglicanos 
(poliglicanos) e proteoglicanos, que formam um gel altamente 
hidratado, a substância fundamental, na qual as proteínas fibrosas 
são imersas. 
- Os componentes da MEC são sintetizados e excretados por 
fibroblastos, condroblastos, osteoblastos e odontoblastos. 
- Colágeno – Fibras colágenas e reticulares 
- A molécula de colágeno é formada por três cadeias 
polipeptídicas, do tipo cadeia alfa, enroladas de modo semelhante 
a uma corda torcida. 
- Existem cerca de 20 tipos de colágeno. Os mais bem definidos 
tipos são o I, II, III e IV. Os colágenos do tipo I, II e III formam 
fibrilas que se organizam em fibras visíveis ao MO. O colágeno do 
tipo IV não forma fibrilas, mas se organiza em forma de rede nas 
membranas basais. 
- A síntese do colágeno pode ser resumida nas seguintes etapas: 
(1) transcrição dos genes da cadeia alfa. 
(2) tradução do pró-colágeno do RER. 
(3) hidroxilação, no RER, da prolina e da lisina por ação da 
prolina-hidroxilase e da lisina-hidroxilase, na presença de O2 
molecular e vitamina C;  Etapa que, quando alterada, leva à 
patologias. 
(4) associação das três cadeias a partir dos peptídeos terminais, 
que contêm cisteína e formam pontes S-S unindo as cadeias entre 
si. A molécula assim formada é o pró-colágeno, pois contém ainda 
os peptídeos terminais. 
(5) glicosilação das moléculas de pró-colágeno no Golgi, 
principalmente em resíduos de hidroxilisina, por ação da 
galactosiltransferase e da glicosil-galactosiltransferase. 
(6) excreção das moléculas de pró-colágeno através da membrana 
plasmática. 
(7) no meio extracelular, junto ao glicocálice, as moléculas de pró-
colágeno sofrem ação de peptidases, que clivam os peptídeos 
terminais; 
(8) livres dos peptídeos terminais, as moléculas de colágeno 
começam a se associar espontaneamente e formar as fibrilas 
colágenas. 
(9) as moléculas de colágeno organizadas em fibrilas passam a 
formar ligações cruzadas, transversais, feitas entre resíduos de 
lisina. Essas ligações ocorrem por ação da enzima lisil-oxidase, 
que forma resíduos de aldeído-lisina entre os quais se 
17 
 
estabelecem as ligações cruzadas.  etapa importante para 
algumas patologias. 
(10) organização das fibrilas em fibras colágenas, que varia de 
acordo com o tecido. 
Alterações das fibras colágenas e reticulares: 
- Podem ocorrer devido a: (1) defeitos genéticos que 
comprometem a estrutura, síntese ou degradação do colágeno; (2) 
alterações adquiridas que interferem na sua síntese ou 
degradação. 
(1) Por defeitos genéticos: 
- São raras tanto em humanos quanto em outros 
mamíferos. 
- Ocorrem por mutações nos genes que codificam as 
cadeias alfa ou nos genes que controlam as 
modificações pós-translacionais da molécula e sua 
degradação. 
- As doenças são geralmente complexas e manifestam-
se na pele (elasticidade e resistência alteradas), vasos 
sanguíneos (aneurismas), intestino, globo ocular (a 
esclerótica é rica em colágeno) e ossos (onde o 
colágeno é componente importante da parte orgânica). 
- Osteogênese imperfeita (doença dos ossos de vidro): A 
osteogênese imperfeita é uma doença determinada 
geneticamente, na qual está afetada a estrutura e a 
função do colágeno do tipo I, que representa mais de 
90% do colágeno tecidual total, sendo responsável por 
70% a 80% do peso seco dos tecidos fibrosos densos 
que formam o sistema músculo-esquelético. A 
apresentação clínica é heterogênea e variável sendo, no 
entanto, marcantes a fragilidade óssea, a frouxidão 
capsulo-ligamentar, a cor azulada da esclera e a surdez. 
(2) Por defeitos adquiridos: decorrem de agressões que perturbam 
os mecanismos pós-transcricionais de sua síntese. 
- Carência de vitamina C leva à hidroxilação deficiente 
do colágeno, o que compromete também a glicosilação e 
a formação das ligações cruzadas. É o que ocorre no 
escorbuto, no qual há alteração da membrana basal por 
modificações no colágeno do tipo IV (normalmente muito 
glicosilado), levando à fragilidade capilar e hemorragias. 
Além disso, há comprometimento dos alvéolos dentários 
e da dentina, podendo aparecer deformidades ósseas. 
- Alterações nas membranas basais: 
- Depósitos anormais de substâncias diversas podem se 
formar nas membranas basais de muitos órgãos: (1) 
imunoglobulinas e imunocomplexos na membrana basal 
dos glomérulos, produzindo espessamentos irregulares e 
alteração da sua permeabilidade; (2) metais pesados, 
como o mercúrio e o bismuto. 
- Espessamento das membranas basais na 
microcirculação ocorre caracteristicamente em 
diabéticos, fazendo parte da chamada microangiopatia 
diabética. Nessa doença, o espessamento da membrana 
basal se deve à alteração na síntese e glicosilação 
deficiente do colágeno produzido pelo endotélio, o que 
altera a formação dos complexos macromoleculares que 
constituem as unidades estruturais da membrana. 
- Elastina – Fibras elásticas