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SDE0010 – GENÉTICA Aula 15: FARMACOGENÉTICA Genética Conteúdo desta Aula AULA 15: FARMACOGENÉTICA FARMACOGENÉTICA 1 PRÓXIMOS PASSOS VARIAÇÕES NO METABOLISMO DA FASE II 2 VARIAÇÃO NA RESPOSTA FARMACODINÂMICA 3 Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA O enfoque da farmacogenética é a variação individual na resposta de drogas decorrentes por dois fatores: a variação na farmacocinética e a da farmacodinâmica. • A farmacocinética consiste no quanto o corpo absorve, transporta, metaboliza ou excreta as drogas e seus metabolitos. Uma das causas dessa variação é o polimorfismo de proteínas citocromos P450, que é uma família de 56 hemoproteínas, nas quais o íon Fe+2 do grupo heme permite aceitar elétrons do NADPH, e utilizá-lo em reações, como adição de um átomo de oxigênio de O2 para um átomo de carbono, nitrogênio ou enxofre. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Em humanos são encontradas cerca de 60 genes de citocromos. As enzimas produzidas pelos genes do sistema P450 são envolvidas tanto na síntese, quanto na quebra de uma grande variedade de moléculas e compostos químicos dentro das células. As enzimas do sistema P450, são encontradas dentro de retículo endoplasmático das Mitocôndrias. O polimorfismo das sequências dos genes do sistema P450 pode afetar a função destas enzimas, causando variações na resposta a alguns medicamentos. Cada gene de citocromo é chamado de CYP, e é dado um número para identificar sua família. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Dentro destas três famílias, seis genes, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, codificam enzimas que atuam na primeira fase do metabolismo para mais de 90% das drogas. Muitos genes CYP são altamente polimórficos, e isso pode afetar na resposta às drogas. Alguns alelos CYP resultam em atividade enzimática nula, reduzida ou aumentada. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA A grande variação de resposta às drogas pode ser exemplificada por alguns alelos da CYP2D6, esta ciclina metaboliza a codeína, que é um narcótico fraco que aumenta sua atividade analgésica ao redor de 10 vezes, quando é convertida em morfina pela CYP2D6. Portadores de alelos que induzem a perda de função não irão metabolizar a codeína e, consequentemente, terão pouca analgesia, já os metabolizadores ultrarrápidos podem acabar se intoxicando, mesmo com baixas doses de codeína. Essas variações de respostas salientam a importância da aplicação da Farmacogenética na administração de drogas. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: Genes que codificam enzimas responsáveis pela Fase II são sujeitos também ao polimorfismo. Uma das vias metabólicas mais importantes da fase II, é a da Glicuronidação através da enzima UDP-glicosiltransferase (UGT), que é um constituinte do ciclo metabólico normal da excreção da bilirrubina em bile. A enzima transfere o ácido glicurônico do cofator (UDP- ácido glicurônico) para um substrato para formar ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem pela beta-glicuronidase. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: A bilirrubina é produzida constantemente pela degradação do grupo heme, proveniente principalmente da hemoglobina, por ser hidrofóbica, liga-se à albumina e é transportada até os hepatócitos. Dentro dessas células, no retículo endoplasmático, a enzima UGT1A1 transfere o ácido glicurônico para a bilirrubina, formando a bilirrubina direta que irá formar a bile e seu pigmento. A fase II possui como sua segunda principal modificação molecular, a acetilação, reação que envolve a enzima N-acetiltransferase, utilizando o cofator Acetilcoenzima A. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: Tanto a especificação quanto a determinação são reguladas por processos epigenéticos, tais como metilação do DNA e modificação das histonas na cromatina, entre outros. As histonas, por exemplo, estão relacionadas com a ativação e o desligamento dos genes, através da sua acetilação (ativando a transcrição) e desacetilação (inibindo o gene de ser transcrito). A sua metilação também está relacionada à regulação da expressão dos genes. Assim, as células atingem suas funções conforme sofrem diferenciação até atingirem seu destino final. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II O polimorfismo da acetilação foi responsável pela alteração da resposta à droga isoniazida por alguns pacientes em tratamento contra a tuberculose e que apresentaram neuropatia periférica ou supressão da medula espinhal. Eles inativavam a droga mais lentamente que o normal pela variação alélica do gene NAT2 (uma N-cetiltransferase). Alterações no gene NAT2 também incluem alelos que geram metabolizadores rápidos, como acontece para a hidralazina, no controle da hipertensão, assim como a dapsona, no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, ambas necessitando de doses maiores. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: O polimorfismo no metabolismo de algumas drogas quimioterápicas possui uma grande relevância médica e pode ser um fator determinante do sucesso ou falha no tratamento de tumores. Como exemplo, há o metabolismo das drogas 6-mercaptopurina e 6-tioguanina que são utilizadas no tratamento de leucemias em crianças e na imunossupressão. A detoxificação dessas drogas é efetuada através da adição de grupos metil pela enzima metil-transferase, que é codificada pela gene TPMT. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: O polimorfismo nessa enzima abrange três mutações missense que provocam alteração na estabilidade da proteína, com consequente aumento da taxa de degradação. Essas modificações diminuem a metilação e a diminuição da inativação da 6-mercaptopurina, provocando aumento da toxicidade à medula óssea, podendo provocar mielosupressão, anemia, aumento da tendência de sangramentos espontâneos, leucopenia e infecções. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: O relaxante muscular succinilcolina, comumente utilizado em procedimentos cirúrgicos que requerem a intubação do paciente é metabolizado pela colinesterase sérica. Variações na concentração dessa enzima no soro pode provocar uma paralisia prolongada pós- operatória. A succinilcolina é normalmente hidrolisada pela enzima butirilcolinesterase, o que reduz a quantidade da droga nas placas motoras, esta taxa enzimática é relevante na estimativa da dose de droga a ser administrada ao paciente. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variações no metabolismo da Fase II: As variações alélicas mais importantes na determinação da atividade da colinesterase no plasma são dois alelos co-dominantes do gene BCHE que codificam a enzima butirilcolinesterase, dividida em alelos típico e atípico. O alelo atípico é decorrente de uma mutação missense, e quando em homozigose, causa diminuição da atividade da enzima. A alteração na atividade da enzima butirilcolinesterase, em homozigotos para o alelo atípico, causa incapacidade de degradar a succinilcolina a uma taxa normal, levando ao aumento do tempo de paralisia para uma hora ou várias após a cirurgia. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICAVariação na resposta farmacodinâmica: Hemólise induzida por drogas em portadores de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): o mecanismo de indução de hemólise é decorrente da diminuição da produção de NADPH, uma molécula redutora importante no controle de estresse oxidativo, principalmente em hemácias. NADPH possui atividade redutora por ser capaz de regenerar a glutationa da sua forma oxidada. Algumas drogas interferem nesse processo de regeneração, como por exemplo, a primaquina, que é utilizada no combate à Malária. Como há um acúmulo de danos oxidativos, a hemácia sofre lise. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variação na resposta farmacodinâmica: Hipertermia maligna (HM): é uma reação severa a alguns anestésicos voláteis de uso comum (halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e desflurano) e a relaxantes musculares como a succinilcolina, causada pelo acúmulo do cálcio ionizado no sarcoplasma Muscular. HM é uma doença genética autossômica dominante com penetrância reduzida e expressão variável que pode ser causada por mutações em dois genes, o RYR1 que codifica um canal de cálcio intracelular e no gene CACNL1A3, que codifica a subunidade α1 do canal de cálcio sensível à dihidropiridina. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variação na resposta farmacodinâmica: Terapia com varfarina e variações de respostas quanto à farmacocinética e a farmacodinâmica: a varfarina é um medicamento anticoagulante utilizado na prevenção de tromboses, atua na inibição da síntese de fatores de coagulação dependentes de vitamina K, pelo bloqueio do complexo I da epoxi redutase, codificada pelo gene VKORC1. Essa enzima reduz a vitamina K para que seja reciclada, e utilizada na biossíntese dos fatores de coagulação. O metabólito mais ativo da varfarina é detoxificado pela fase I através do produto da CYP2C9. Variações nesse gene afeta a terapia por varfarina. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variação na resposta farmacodinâmica: Risco – resultados adversos de origem genotípica após cirurgia cardíaca: Através da combinação da informação do genótipo do paciente e os loci envolvidos em complicações pós-operatórias em pacientes, médicos cirurgiões e anestesiologistas buscam estabelecer um método que possibilita montar um perfil de risco à pacientes, para uma melhor triagem de pacientes antes da operação, e uma intensificação dos cuidados para os pacientes propensos à intercorrências no período pós-operatório. Farmacogenética Genética AULA 15: FARMACOGENÉTICA Variação na resposta farmacodinâmica: Alguns perfis genéticos foram relacionados ao risco aumentado de intercorrências, entre eles há o polimorfismo em sete loci, incluindo genes que codificam glicoproteínas de membranas relacionadas à agregação plaquetária e outras envolvidas na cascata de coagulação. Outro fator de risco relacionado é a combinação de alelos e dois loci envolvidos na inflamação, a proteína C- reativa e a interleucina , com o aumento do risco em cerca de três vezes quando ambos alelos estão presentes . Assuntos da próxima aula: 1. Farmacogenômica; 2. A relação da etnia na medicina personalizada; 3. Terapia gênica.
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