Resumo Abbas 17 Imunologia do transplante

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Resumo – Imunologia do Transplante
Transplante = enxerto (órgão, tecido, estrutura) passado de um doador para um receptor, podendo terminar em rejeição (mais comum) ou a aceitação
Enxerto ortotrópico: inserido numa mesma localização anatômica
Enxerto heterotrópico: inserido numa região anatômica diferente daquela que era natural do órgão
Enxerto autólogo: transplantado de um indivíduo para ele mesmo (não há rejeição)
Enxerto heterólogo: transplantado de indivíduos diferentes
Transplantes singênicos: transplantados em indivíduos geneticamente iguais (não há rejeição)
Transplantes alogênicos: de animais ou de indivíduos geneticamente diferentes (aloenxerto com aloantígenos e linfócitos alorreativos)
Transplante xenogênico: enxerto de uma espécie diferente (xenoenxerto com xenoantígenos e linfócitos xenorreativos)
Rejeição primária ou de primeiro conjunto: rejeição do primeiro loco recebido
Rejeição secundária ou rejeição de segundo conjunto: rejeição ao segundo enxerto recebido (mais rápida – importância da memória imunológica)
Pais transplantam para os filhos, mas não os filhos para os pais (metade dos cromossomos maternos)
Alorreconhecimento
Direto: apresentação acontece com MHC que veio do enxerto (MHC do doador é mais próximo do MHC do receptor), mimetização – o peptídeo é diferente, o MHC é diferente, mas a junção dos dois (ou somente o MHC sem peptídeo) simula o MHC próprio = rejeição e perda do órgão mais rápidas (aguda)
Indireto: processamento de antígeno e apresentação via MHC do paciente transplantado = rejeição mais lenta (crônica)
A indução de tolerância central para o enxerto não é válida – os linfócitos não passam por seleção positiva ou seleção negativa para antígenos estranhos, por isso ocorre autoimunidade
A maioria dos antígenos que estão no enxerto são iguais aos do receptor, exceto o MHC – a maioria das rejeições são formadas pelo MHC (confere maior ou menor grau de histocompatibilidade entre os tecidos)
Respostas contra os enxertos
Via MHC-II ou MHC-I (resposta celular citotóxica e resposta por Linfócitos T helper)
Sensibilização: transporte de aloantígenos para os linfonodos, apresentação (direta ou indireta) e geração de resposta imune
Linfócitos t ativados (indireto) migram para o enxerto, causam hipersensibilidade tardia (liberação de citocinas para aumentar a inflamação) e perda do órgão pela inflamação; linfócitos TCD8 ativados (direto) lisam as células (tiro letal) que tem MHC reconhecido na apresentação
Linfócitos TCD4 autorreativos importantes para estimular linfócitos B a produzir aloanticorpos (anti-HLA – principais causadores de rejeição) que combatem aloantígenos do aloenxerto
Antígenos de histocompatibilidade secundária (menor): antígenos geralmente tolerados no doador, mas não no receptor; 60 dias para gerar os quadros de rejeição (mais tolerados)
Seleção do doador: avaliação clínica (possíveis doenças a serem transmitidas), ausência de doenças crônicas (pode ter comprometimento do órgãos e menor tempo de vida), ter obrigatoriamente o mesmo tipo sanguíneo (evita rejeição imediata), tipagem de HLA (verificar compatibilidade por cross-match – prova cruzada incubando soro do receptor com células do doador, complemento e corante – ou cultura mista de linfócitos para ver se ocorre lise ou secreção de citocinas inflamatórias)
Pacientes com imunodeficiência têm menor grau de rejeição e maior chance de perda do órgão por infecção com outros patógenos
Tipos de Rejeição (mecanismo patológico da rejeição)
Hiperaguda (tipagem ABO e xenotransplantes): formação de trombos imediatamente após o transplante; mediadas pelos anticorpos naturais (linfócitos B1) direcionados contra o MHC e células endoteliais, reconhecendo os antígenos e ativando complemento, aumentando a inflamação local, ativando plaquetas, formando trombos que levam à falta de oxigenação e necrose
Aguda: lesão vascular e parenquimatosa, mediata por linfócitos T e anticorpos, a partir de uma semana depois do transplante (geração de resposta imune adaptativa), linfócitos T e anticorpos migram para o enxerto e causam rejeição; endotelite (inflamações dos vasos), TCD4 e TCD8 (perforinas e granzimas) e anticorpos; lise tecidual, exposição, contato com plaquetas e trombos, depósito de complemento
Crônica: fibrose vascular; presença de citocinas (LT helper) que estimulam o crescimento dos fibroblastos da camada íntima, formando o remodelamento e aumento das células, fechando a luz e reduzindo a oxigenação, resultando em necrose
Fármacos imunossupressores
Tacrólimos: Ciclosporina (imunossupressor potente que aumenta a sobrevida do enxerto) e FK506 - bloqueiam a produção de citocinas em linfócitos T (IL-2) e diminuem proliferação desses linfócitos
Asotriopina e Mofetil micofenolato: bloqueiam a síntese de nucleotídeos dentro do núcleo e a célula para de se multiplicar
Rapamicina: bloqueia proliferação de linfócitos por inibir a sinalização por IL-2 para agir na ativação da proliferação
Corticosteroides (mais comuns): inibem a produção de citocinas de forma geral
Anti-CD3, anti-receptor de IL-2, CTLA-4 Ig
Necessidade de acompanhamento constante do paciente transplantado
Transplante sanguíneo
Um antígeno básico se transforma em um tipo sanguíneo dependendo dos açúcares que possui (presentes na microbiota), reconhecidos por anticorpos naturais
Mecanismos de indução de tolerância
Quimerismo hematopoiético: transferência de células do doador para o receptor, para que as células do receptor produzam citocinas que estimulem a tolerância (ex: uso prolongado de CTLA-4 solúvel para competir com B7 por CD28, os linfócitos reconhecem antígenos sem segundo sinal, ficando anérgicos ou Treg periféricos)
Utilização de peptídeos do aloenxerto como terapia de acomodação para induzir a tolerância
Doença do enxerto x Hospedeiro
Enxerto causando resposta imunológica para o hospedeiro (transplantes de medula óssea e de grandes órgãos) - quando o órgão é trazido para o receptor o sistema imune do doador acompanha e começa a gerar resposta imunológica contra o receptor (placas de Peyer na mucosa)
Quadro agudo: extensa lesão epitelial (sistema imune combate a pele), icterícia, hemorragia gastrointestinal, desprendimento do epitélio e da mucosa, oclusão das vias aéreas por causa da inflamação; pode ocorrer estimulação de proteínas de estresse que ativam células NK a fazer a função efetora
Fase crônica: fibrose, atrofia de órgão e morte do órgão (dependendo do órgão pode ocorrer a morte do paciente)
Tratamento: imunossupressão
Como evitar: depleção de linfócitos T maduros no doador, deixando apenas as células imaturas, e transplantando para o receptor (tira a produção de nutrientes, citocinas, fatores de transcrição, diminui a capacidade de o enxerto funcionar)