Imunologia dos Transplantes : Respostas Adaptativas aos alo-transplantes / Rejeição Hiperaguda / Aguda / Crônica / Prevenção e Tratamento para evitar a rejeição de alo-transplantes / Transfusão Sanguí

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Aula 15 Imuno - Imunologia dos Transplantes : 
Respostas Adaptativas aos alo-transplantes (alo enxertos) / 
Mecanismos de rejeição de alo-transplantes (Rejeição 
Hiperaguda / Rejeição Aguda / Rejeição Crônica) / Prevenção 
e Tratamento para evitar a rejeição de alo-transplantes / 
Transfusão Sanguínea e os antígenos dos grupos ABO e Rh 
/ Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas 
 
 
 
● Conceitos Gerais 
○ O transplante de células ou tecidos entre indivíduos geneticamente 
diferentes, invariavelmente levará a rejeição do enxerto 
■ Essa rejeição se deve à ocorrência de Respostas Imunes Adaptativas 
■ A Resposta Inata também participa desse processo 
○ Rejeição​ é a reação inflamatória ao enxerto, levando a necrose e a sua 
expulsão 
○ Vocabulário Especial da área de Imunologia de Transplantes : 
■ Enxerto / Transplante Autólogo 
● O indivíduo doando para si mesmo 
● O indivíduo é tanto doador, quanto Receptor (Transplantado) 
● Não haverá rejeição 
● Exemplo ⇉ Transplante ​in vitro​ de Células T reguladoras do 
próprio indivíduo 
 
 
■ Enxerto / Transplante Singeneico (Singênico) 
● O indivíduo doa para seu gêmeo univitelino (idêntico) 
● Ambos indivíduos têm o mesmo genoma e MHC 
● Não haverá rejeição 
 
 
■ Enxerto / Transplante Alogeneico (Alogênico) 
● O indivíduo doa para um outro indivíduo que não é seu gêmeo 
idêntico 
● Os indivíduos possuem genoma e MHC diferentes 
● Haverá rejeição 
● É o que acontece normalmente nos processos de transplante de 
células entre humanos 
 
 
 
■ Enxerto / Transplante Xenogeneico (Xenogênico) 
● Os indivíduos são de espécies diferentes 
● Haverá rejeição 
● Exemplo ⇉ Uso de válvulas cardíacas suínas em humanos 
 
 
OBS : Antígenos Alo-Reativos são antígenos do doador, os quais possuem MHC diferente do 
Receptor; mesmo que a espécie seja a mesma. 
 
OBS 2 : Antígenos Xeno-Reativos são antígenos do doador, o qual possui espécie diferente da do 
Receptor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Experimentos com Transplantes 
○ Primeiro Experimento : Memória e Especificidade 
■ Uma linhagem A de camundongos doa um enxerto de pele para um 
camundongo de linhagem B (Transplante Alo-Geneico). Após 3-7 dias, 
o enxerto ainda não foi rejeitado. Após 2 semanas, o enxerto é 
rejeitado 
■ Um novo enxerto de pele é feito de uma camundongo doador A para 
esse mesmo camundongo de linhagem B utilizado anteriormente (que 
já rejeitou o 1º enxerto). Por já ter sido sensibilizado pelo enxerto 
anterior, esse Camundongo B rejeita mais rapidamente o transplante 
(3-7 dias) 
■ Um novo transplante é feito entre Camundongos doadores da 
Linhagem A e Camundongos receptores da Linhagem B (que não 
recebeu nenhum transplante anteriormente). Nesse Camundongo B, 
será injetado Linfócitos de outro animal da Linhagem B que já rejeitou 
o transplante de um Camundongo A. Por já possuir esses Linfócitos 
prontos, devido à injeção, o Camundongo B irá rejeitar mais 
rapidamente o enxerto (3-7 dias) 
 
 
 
○ Segundo Experimento : MHC e HLA 
■ Um camundongo de Linhagem A (MHC​a​) doando para outro 
camundongo dessa mesma Linhagem A (MHC​a​), não sofrerá rejeição 
(Transplante Singeneico) 
■ Um camundongo de Linhagem B (MHC​b​) doando para um 
camundongo de Linhagem A (MHC​a​), sofrerá rejeição (Transplante 
Alogeneico) 
■ Um camundongo de Linhagem B (MHC​b​) doando para um 
camundongo de Linhagem híbrida AxB (MHC​a/b​), não sofrerá rejeição 
■ Um camundongo de Linhagem híbrida AxB (MHC​a/b​) doando para um 
camundongo de Linhagem A (MHC​a​), sofrerá rejeição 
 
 
 
 
○ Terceiro Experimento : Educação Tolerogênica 
■ Um camundongo da Linhagem A recebe um enxerto de pele de um 
camundongo da Linhagem B. Esse enxerto é rejeitado 
■ Um outro camundongo da Linhagem A é injetado, logo após seu 
nascimento, com Células do Baço da Linhagem B ou AxB. Quando 
adulto, esse camundongo A recebe um enxerto de pele de um 
camundongo B. Esse enxerto não será rejeitado, uma vez que o 
Sistema imune foi educado desde o início a tolerar as células da 
Linhagem B 
 
 
 
 
 
 
 
● Respostas Adaptativas 
○ Os antígenos que induzem as Respostas Imunes Adaptativas contra os 
Alo-Enxertos são proteínas do MHC, codificadas por genes polimórficos que 
são diferentes entre a população 
■ Os genes codificadores de MHC são os mais polimórficos do genoma 
○ Função normal do MHC ⇉ apresentação de antígenos para Linfócitos T 
○ No processo de Transplantes ⇉ MHC / HLA funcionam como antígenos 
■ O Sistema Imune do receptor não foi educado para essas moléculas 
de MHC do doador, portanto, as veem como antígenos 
○ Antígenos principais (​major​) e minoritários (​minor​) ⇉ possuem importância nos 
transplantes de órgãos sólidos e de Células Tronco hematopoiéticas 
 
 
 
OBS : Quanto maior a compatibilidade entre os indivíduos no processo de Transplante, melhor 
será a Resposta do enxerto, isto é, menos reações inflamatórias ocorrerão. 
 
OBS 2 : Antígenos ​major​ (Exemplo : MHC). Antígenos ​minor​ (Exemplo : cromossomo sexual Y). 
 
 
 
 
 
● Mecanismos de Reconhecimento de Alo-Antígenos por Linfócitos T 
○ Existem 2 mecanismos de rejeição dos Alo-Enxertos ⇉ Direto e Indireto 
○ Reconhecimento Direto 
■ A Célula Apresentadora de Antígeno Alogeneica (pertence ao doador) 
estará apresentando um antígeno do doador por meio do MHC 
alogeneico, para o Linfócito T alo-reativo (do hospedeiro) 
● APC e MHC são do doador / enxerto. Linfócito T é do 
hospedeiro 
● Essa apresentação pode ser feita por MHC de classe I ou de 
classe II 
■ Ao transplantar o órgão, será trazido junto diversas células do Sistema 
Imune do doador, como APC’s, Linfócitos, Neutrófilos, Basófilos 
 
 
 
○ Reconhecimento Indireto 
■ A Célula Apresentadora de Antígeno do hospedeiro irá capturar um 
Alo-Antígeno presente nas células do enxerto 
● A maioria das células presentes no enxerto são semelhantes ao 
do hospedeiro; todavia, as moléculas de MHC, por serem 
extremamente polimórficos, serão diferentes 
● Esse alo-antígeno que será capturado, pode ser o MHC do 
doador. Esse MHC não será enxergado pelo Sistema Imune do 
hospedeiro como um MHC, e sim como um antígeno 
■ Esse MHC alogeneico será capturado e processado pelas APC’s do 
hospedeiro. Posteriormente, peptídeos derivados desse MHC 
alogeneico serão apresentados pela APC à Linfócitos T alo-reativos do 
hospedeiro 
● MHC alogeneico e peptídeo alogenico são do doador. APC e 
Linfócito Alo-reativo são do hospedeiro 
 
● Essa apresentação será por meio de MHC de Classe II. É 
possível ocorrer a Apresentação Cruzada, de modo que o 
antígeno será apresentado por meio de MHC de Classe I 
 
 
 
 
 
○ Porque ocorre o Alo-reconhecimento por Linfócitos T próprios, se eles são 
selecionados por meio da restrição ao MHC próprio 
■ As moléculas do TCR evoluíram para reconhecerem as estruturas de 
MHC, independentemente se ele é próprio ou não 
■ Seleção Positiva no Timo 
● Processo de manutenção dos Linfócitos T CD4 ou T CD8 com 
baixa reatividade / afinidade ao MHC próprio 
● Alguns desses clones podem possuir alta reatividade às 
moléculas de MHC não-próprias 
■ Seleção Negativa no Timo 
● Eliminação de Linfócitos T CD4 ou T CD8 com alta afinidade ao 
próprio ⇉ clones auto reativos 
● Possibilidade de permanência de Células T com baixa 
reatividade ao próprio e alta reatividade ao não-próprio 
 
 
 
OBS : Se um Linfócito T reconhece fortemente um MHC próprio, ele sofrerá Seleção Negativa e 
posteriormente será deletado. Entretanto, o Sistema Imune não foi educado para MHC’s 
não-próprios (do doador ou do enxerto), de modo que Linfócitos T que reconhecem fortemente 
MHC’s não-próprios não necessariamente serão deletados. Daí surgem os clones Alo-reativos. 
 
 
OBS 2 : Clones auto-reativos reagem fortemente ao próprio. Clones alo-reativos reagem 
fortemente ao MHC não-próprio do doador. 
 
OBS 3 : MHC / HLA são os antígenos principais responsáveis pela rejeição aos Alo-enxertos. 
 
● Alo-Reconhecimento 
○ Cenário Normal 
■ Moléculas de MHC própriasapresentam antígenos estranhos 
(não-próprios) para Linfócitos T 
■ Os Linfócitos T foram selecionados positivamente pela capacidade de 
reconhecerem com qualidade (baixa afinidade) o MHC próprio 
■ Os Linfócitos T podem ser selecionados negativamente, uma vez que 
embora tenham capacidade de reconhecer com baixa afinidade o MHC 
próprio, possuem evidente potencial de reconhecimento da estrutura 
MHC próprio-Antígeno não-próprio. 
 
 
 
○ Alo-reconhecimento Direto (1º caso) 
■ Linfócitos T próprios selecionados pela restrição ao MHC próprio, 
reconhecem a estrutura formada pela molécula de MHC alogeneica 
(do doador = não-própria) e o pelo Alo-antígeno 
■ Essa ligação entre o TCR do hospedeiro com o MHC do doador ocorre 
com alta afinidade 
■ O peptídeo antigênico contribui para a apresentação 
 
 
 
OBS : O hospedeiro não possui um MHC próprio com mesmo porte e afinidade do que o MHC 
não-próprio, uma vez que se essa molécula existisse, ela já teria sofrido Seleção Negativa e 
Deleção. 
 
 
 
○ Alo-reconhecimento Direto (2º caso) 
■ Linfócitos T próprios selecionados pela restrição ao MHC próprio 
reconhecem uma estrutura que mimetiza a estrutura padrão MHC 
próprio + antígeno externo 
■ Pode acontecer reconhecimento do MHC alogeneico na ausência do 
Alo-antígeno, dado que a estrutura do MHC alogeneico (do doador = 
não-próprio) pode ser compreendida como um complexo MHC + 
Antígeno, visto o grau de polimorfismo entre os indivíduos 
■ O peptídeo antigênico contribui pouco para a apresentação 
 
 
○ Alo-reconhecimento Indireto 
■ Moléculas de MHC Alogeneicas (não-próprias = do doador) são 
processadas pelas APC’s do hospedeiro como antígenos 
■ Posteriormente, esses peptídeos alo-antigênicos serão apresentados e 
reconhecidos como antígenos protéicos estranhos convencionais pelos 
Linfócitos T próprios do hospedeiro 
■ A Apresentação do antígeno normalmente ocorre por meio do MHC de 
Classe II, porém pode ocorrer escape por meio da Apresentação 
Cruzada (MHC de Classe I) 
 
 
 
 
 
 
● Ativação de Linfócitos T Alo-reativos 
○ Para ocorrer a ativação dos Linfócitos T alo-reativos, é necessário que as 
Células Apresentadoras de Antígeno tanto do doador (Alo-reconhecimento 
Direto), quanto as do hospedeiro (Alo-reconhecimento Indireto) estejam 
presentes nos Linfonodos (Órgãos Linfóides Secundários) 
○ Ambas APC’s irão fazer o ​screening​ do enxerto, posteriormente migrando 
para o Linfonodo, afim de permitir o encontro com a Célula T alo-reativa. 
Após sua ativação, o Linfócito T migra para os tecidos enxertados, onde fará 
o ​killing​, liberação de citocinas, inflamação 
○ Com o processo de transplantação, o sistema imune induz uma Resposta 
Inflamatória (DAMP’s e PAMP’s), a qual promoverá a geração intensa de 
Co-Estímulos, assim induzindo grande ativação de Linfócitos T Alo-reativos 
○ Células T de memória contra antígenos não-próprios, podem fazer uma 
Reação Cruzada contra Alo-antígenos, isto é, esses Linfócitos foram 
educados para outros antígenos externos, mas acabam reagindo contra 
enxertos 
○ A reativação de Linfócitos Alo-reativos independe da apresentação de 
antígeno nos Linfonodos 
○ O tempo de isquemia de um órgão irá determinar a frequência e a severidade 
da rejeição, isto é, a rejeição pode ser mais grave se houver maior morte 
celular durante o período de isquemia 
 
 
OBS : ​Isquemia​ consiste na diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea (hipoxia ⇉ 
suspensão de Oxigênio) numa parte do organismo, ocasionando morte celular e necrose. 
 
 
 
● Tempo de Isquemia dos Órgãos para Alo-enxertos 
○ Tempo máximo para que o órgão / tecido se torne inutilizável para o 
transplante, uma vez que já há intensa hipoxia, apoptose e necrose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Funções Efetoras de Linfócitos T e B Alo-reativos 
○ Linfócitos T CD4 e T CD8 que foram ativados por Alo-antígenos, podem 
causar rejeição por meio dos seguintes mecanismos : 
■ Linfócitos T CD4 helper 
● Secretam citocinas 
● Estimulam a inflamação 
● Causam destruição do enxerto 
■ Linfócitos T CD8 Citotóxicos (CTL’s) 
● Reconhecem MHC de Classe I alogeneicos 
● Expressam sua maquinaria de ​killing​ e citocinas inflamatórias 
● Podem matar as células do enxerto diretamente 
■ Via Direta 
● Gera Linfócitos T CD4 e Linfócitos T CD8 Citotóxicos 
■ Via Indireta 
● Gera Linfócitos T CD4 e Linfócitos T CD8 (não citotóxico), 
ambos secretores de citocinas 
○ Linfócitos B secretam Alo-anticorpos contra células / moléculas do enxerto, 
assim contribuindo para a rejeição 
 
 
 
 
● Tipos de Rejeição 
○ Rejeição Hiperaguda 
■ Caracterizada por uma ​Trombose Intravascular​ (gera um processo 
oclusivo), iniciada minutos ou poucas horas após a anastomose dos 
vasos do enxerto com os vasos do hospedeiro 
■ Como não há anastomose dos vasos linfáticos do enxerto, ocorrerá 
então a neo-formação de Vasos Linfáticos, que irão drenar esses 
tecidos transplantados 
 
OBS : Somente vasos sanguíneos sofrem Anastomose; Vasos Linfáticos não fazem. 
 
 
■ Mecanismo ⇉ via Alo-anticorpos do hospedeiro, que reconhecem 
antígenos endoteliais do enxerto 
● O indivíduo já possui previamente anticorpos de Memória que 
foram educados para antígenos próprios semelhantes aos 
Alo-antígenos. Não é necessária a sensibilização, pois o 
organismo já possui os Alo-anticorpos específicos para 
combater o enxerto ⇉ Reação Cruzada 
 
■ Afim de saber se o indivíduo fará essa Rejeição Hiperaguda, são feitas 
diversas técnicas de Hemaglutinação, uma vez que elas detectam a 
presença desses Alo-anticorpos no hospedeiro 
■ Rejeição Hiperaguda de antígenos ABO expressos no endotélio 
● Raro de acontecer atualmente 
● Ocorrência de Reação Cruzada com anticorpos anti-bacterianos 
contra carboidratos das hemácias 
■ Alo-antígenos (MHC) ⇉ Transfusão sanguínea, Transplante prévio, 
Múltiplas gestações 
 
 
 
■ O mecanismo de ação ocorre pela Via Clássica do Complemento 
● Fator de von Willebrand ⇉ importante na adesão e agregação 
plaquetária 
● Células endoteliais e plaquetas ⇉ secreção de vesículas contendo 
lipídeos que promovem a coagulação 
● Vias anticoagulantes (Proteoglicana) 
○ Heparan Sulfato se liga a antitrombina III (inibe trombina), 
inibindo a coagulação 
○ Esse processo está inativado pela perda do Heparan Sulfato 
nas células endoteliais destruídas 
● Formação de trombo (coágulo) e oclusão vascular ⇉ ocorrência de 
isquemia e necrose 
 
○ Rejeição Aguda 
■ Caracterizada por um processo de ​injúria do Parênquima do órgão e 
dos vasos do enxerto 
● Formação de coágulos, diminuição da irrigação, hipoxia, 
necrose, rejeição 
 
OBS : Parênquima é a parte funcional de um órgão. 
 
 
■ Mecanismo ⇉ Via Linfócitos T e B Alo-reativos, Macrófagos, 
Células NK, Células Dendríticas 
■ Iniciada nas primeiras semanas após o transplante, na ausência de 
imunosupressores 
■ É necessária a educação (pela via Direta ou Indireta) dos Linfócitos 
Alo-reativos 
● Por isso ela é mais tardia 
 
 
 
■ Rejeição Aguda no Rim : 
● Infiltrados ⇉ túbulos renais (tubulite); necrose tubular, vasos 
sanguíneos (endotelialite); necrose de capilares sanguíneos e 
pequenas artérias 
● Anticorpos ⇉ injúria endotelial, trombose intravascular e 
destruição do enxerto 
 
 
 
 
 
○ Rejeição Crônica e Vasculopatia 
■ Caracterizada por ​Oclusão Arterial​ (vasculopatia ou arteriosclerose 
acelerada do enxerto), relacionada à ​proliferação exacerbada de 
musculatura lisa 
● Posteriormente, causa isquemia, necrose e rejeição 
■ Expressão constante de citocinas TNF-α, IL-1β em doses baixas 
■ Surge anos após o transplante e não é precedida por rejeição aguda 
■ Órgãos : 
● Rim e coração ⇉ Oclusão vascular e fibrose 
● Pulmão ⇉ Espessamento de Vias aéreas (bronquiolite 
obliterante) 
● Fígado ⇉ Ductos biliares fibróticos e não funcionais 
 
 
 
 
 
● Prevenção da Rejeição aos Transplantes 
○ Exames necessários para determinar a compatibilidade do enxerto e evitar a 
rejeição, para cada órgão : 
■ Coração e Rim ⇉ TipagemABO 
■ Rim ⇉ Tipagem Tissular 
● Determinação de Alelos HLA no doador e no receptor 
● Intenção de diminuir o número de diferenças entre os alelos do 
doador e do receptor 
■ Detecção de Alo-anticorpos no indivíduo, antes do início do transplante 
(evita Rejeição Hiperaguda) ⇉ ​Cross Matching 
■ Coração e Fígado ⇉ Dificuldade na realização de Tipagem Tissular, 
devido ao pequeno tempo de isquemia; usa-se somente Tipagem ABO 
 
■ Células Tronco Hematopoiéticas / Medula Óssea ⇉ Tipagem Tissular 
● A determinação dos alelos HLA é primordial para um transplante 
bem sucedido 
 
 
 
 
● Tratamento contra a Rejeição aos Transplantes 
○ Inibidores de vias de sinalização da expressão de IL-2 
○ Fármacos imunossupressores ⇉ inibem a proliferação de Linfócitos 
○ Fármacos anti-metabólitos ⇉ inibem a ativação de precursores de Linfócitos 
○ Anticorpos ⇉ bloqueiam a função de Linfócitos ou promovem a depleção de 
Linfócitos 
○ Fármacos que bloqueiam as vias de Co-Estímulo 
○ Fármacos que marcam e destroem Alo-anticorpos ou Linfócitos B 
○ Fármacos anti-inflamatórios 
○ Quimerismo Hematopoiético 
■ Doação de células da Medula Óssea, em paralelo ao enxerto sólido 
■ Antes de receber o órgão transplantado, o hospedeiro recebe Células 
da Medula Óssea do doador 
■ Por receber Células T reguladoras do doador, esse enxerto consegue 
ser mantido por mais tempo 
■ Busca a indução de tolerância ao órgão, não sua supressão 
○ Transferência de Células T reguladoras ​ex vivo​ tolerantes ao enxerto 
 
 
 
OBS : O ​Quimerismo Hematopoiético​ serve como uma tentativa de indução à Tolerância ao 
enxerto, dado que não busca a supressão da resposta Alo-reativa. Os tratamentos atuais induzem 
a supressão Alo-reativa, todavia essa supressão não só suprime as respostas alo-reativas, como 
também suprime todas as respostas efetoras, tornando o indivíduo extremamente suscetível a 
doenças. 
 
 
OBS 2 : Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas 
● Exame de Tipagem Tissular para a determinação dos alelos HLA no doador e 
hospedeiro é essencial para um transplante bem sucedido 
● O paciente passa por um regime de condicionamento, no qual fará Quimioterapia, 
Radiação, Anticorpos aglutinadores neutralizantes depletores 
 
 
 
 
OBS 3 : Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (GVHD) 
● Linfócitos T maduros efetoras e de Memória do doador no enxerto atacam os 
tecidos do hospedeiro 
● É um efeito negativo 
● Pode ser Aguda ou Crônica 
● Grande partes dos indivíduos que a fazem, acabam morrendo 
● Pacientes que não fazem a GVHD aguda, não conseguem fazer GVL com sucesso. 
Portanto, passar pela GVHD aguda é positivo para manter o efeito contra a 
Leucemia. 
● Pacientes que não fazem GVHD aguda, rejeitam o transplante 
● Após passar pelo efeito da GVHD, o organismo se adapta ao novo enxerto 
 
 
OBS 4 : Efeito do Enxerto Contra a Leucemia (GVL) 
● É positivo que essa síndrome ocorra 
● Se esse efeito acontece, significa que o enxerto de Medula Óssea “pegou” (não 
rejeitou)