Resumo Abbas 18 - Imunidade aos Tumores

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Resumo – Imunidade aos Tumores
Tumor: massa de proliferação celular descontrolada, se for maligno (metástase) é um câncer, se for benigno (não metastatizam) não são cancerosos; gera sinais e sintomas clínicos (pode comprimir vasos e glândulas e comprometer o funcionamento do órgão)
Características das células tumorais: capacidade de proliferação diferenciada, capacidade de invadir os tecidos, capacidade de evadir da resposta imune
Resposta imune a células tumorais
Identificação e eliminação da célula tumoral, combate ao tumor formado (caso contrário, o tumor cresce e se transforma num câncer)
Papel normal: matar antes de formar o tumor com uma resposta específica
Redução da vigilância imunológica (imunocomprometidos) – não há eliminação das células tumorais iniciais = maior incidência de câncer
Divisão celular anormal concêntrica (massa localizada benigna) ou multidirecional (pressionam e penetram nos vasos sanguíneos, se disseminando pelo corpo de forma maligna)
Reconhecimento do tumor pelo sistema imune
Células imunes são específicas para cada antígeno tumoral reconhecido
Antígenos de transplantes específicos de tumor: possibilitam combate ao tumor
Falha no reconhecimento
Muitos antígenos próprios na superfície celular e expressão de poucos antígenos específicos do tumor
Propagação mais rápida que a eliminação = fuga da imunidade
Aumento de citocinas anti-inflamatórias nos tecidos
Diminuição de moléculas co-estimulatórias e moléculas apresentadoras de antígenos
Imunoterapia tumoral: estimula o reconhecimento das células tumorais e combate o tumor
Diagnóstico de antígenos tumorais
Necessidade de saber quais os antígenos de tumor, se induzem a resposta imunológica ou não (motivos) e os anticorpos que os reconhecem
Números elevados de antígenos circulantes (específicos e associados aos tumores)
Antígenos específicos de tumores: expressos nas células tumorais e não nas células normais
Antígenos associados aos tumores: encontrados nas células normais, mas também associados aos tumores com níveis de expressão desregulada
Imunoterapia
Retirada cirúrgica do tumor e recolhimento de células sanguíneas do sistema imune
Cultivo das células imunes junto com o tumor na presença de componentes inflamatórios
Se as células se multiplicarem, forem estimuladas e começarem a combater a célula tumoral, ocorre a devolução dessas células de defesa para o paciente, que vai combater esses tumores
Técnica de análise sorológica de cDNA recombinante (SEREX)
RNA de antígenos tumorais e RNA de antígenos próprios - transformados em cDNA, que é injetado nas células APC’s (produz antígenos dentro do citoplasma, processamento e apresentação via MHC) - ativação ou não
Se ocorrer a ativação das células, são utilizadas para administrar no paciente e combater o patógeno
Citocinas adicionadas para aumentar co-estimuladores nas células dendríticas para gerar primeiro sinal e segundo sinal
Antígenos tumorais
Maioria é produzida por genes mutados sem função conhecida, pode ser uma mutação pontual e em regiões reguladoras de ativação do ciclo celular, pode ser uma deleção de cromossomos ou de genes, pode ser uma translocação cromossômica
Pode ocorrer inserções de genes virais e talvez desregulação do ciclo celular
Genes supressores de tumor podem ser mutados, gerando desregulação
Um dos produtos de proto-oncogenes ativados gera ativação da via de multiplicação
Alguns antígenos são processados e apresentados via MHC I, que pode estimular a resposta do hospedeiro de forma efetiva
Proteínas celulares podem ser expressas de forma aberrante, ex: tirosinase que causa os melanomas (benigno – manchas simétricas, bordas regulares, diâmetro < 6mm e de uma cor única – ou maligno – assimétrico, bordas irregulares, diâmetro > 6mm e diferenças de cor)
Deve-se verificar se há linfonodo regional infartado (metástase)
Alguns antígenos tumorais são codificados por genomas de vírus oncogênicos, geram tumores mais imunogênicos (vigilância mais eficiente – imunidade combate à célula infectada pelo vírus e ao mesmo tempo o tumor)
Pode ocorrer ativação de genes que codificam proteínas de linhagem germinativa, como os antígenos MAGE (não expressos no normal, exceto no testículo), encontrados geralmente nos testículos (bexiga, mama, pulmão, pele e próstata), gameta ou trofoblasto
Antígenos tumorais codificados por vírus oncogênicos
Vírus de DNA: HPV (carcinoma cervical), vírus da hepatite B (carcinoma hepático), vírus Epstein Barr (câncer de nasofaringe ou linfoma de células B)
Vírus de RNA: HTLPs (vírus extremamente leucêmicos)
Antígenos oncofetais: proteínas expressas naturalmente, mas associadas a um período da vida, quando expressos em altos níveis em adultos são normalmente células cancerosas, pois deveriam ser expressos apenas no feto, ex: antígeno carcinoembrionário e a α-fetoproteína
Antígeno carcinoembrionário: proteína CD66 envolvida na adesão intracelular, ocorre em câncer de intestino, pulmão, colo, pâncreas e estômago; usado para diagnóstico associado a outros exames clínicos e de imagem
α-fetoproteína: proteína produzida no feto no saco vitelínico e fígado com função de transporte de moléculas e homeostase do sangue, substituída por albumina, encontrada em carcinoma hepatocelular, tumores de células germinativas, testículo, ovário, câncer gástrico e pancreático
Antígenos glicolipídicos: glicoproteínas em níveis alterados, aparecem em melanomas de gangliosídeos, neuroblastomas e sarcomas; ex: proteína MUC-1 (vem da mucina e é encontrada no câncer de mama), CAC25 e o CAC19 (dosados em imuno-histoquímica para câncer de ovário)
Antígenos de diferenciações específicas de tecido: células diferenciadas que continuam expressando marcadores das células de origem, ex: anti-CD10 (linfoma), CD19, CD20 (marcadores de linfócito B), identificados na análise morfológica da célula leucêmica
Resposta Imune aos Tumores
TCD8 tem importância elevada no combate a células tumorais (lise)
Muito TIL (linfócitos infiltrados de tumor) na biópsia = melhor prognóstico, indicativo de que o tumor está sendo combatido pelo sistema imune
Respostas via TCD8 e TCD4, pela apresentação cruzada (cross-priming) da célula dendrítica - fagocita o patógeno, processa e apresenta antígenos via MHC I
As células NK são importantes – reconhecem ausência de MHC nas células tumorais e ligantes de estresse (MIC-A, MIC-B e ULB) reconhecidos pelo NKG2D, e induz a apoptose; fazem ADCC pelo CD16 (receptor de alta afinidade da porção Fc do IgG); na presença de IL-2 se transformam em células LAK (assassinas ativadas por linfocinas) com maior potencial de matadora, produzindo mais perforinas e granzimas
Macrófagos podem inibir o tumor ou ajudá-lo a crescer; M1 é antitumoral (libera enzimas lisossômicas, ROS, NO e TNF-α para lise, trombose dos vasos sanguíneos e redução da oxigenação); M2 faz progressão tumoral (produz TGF-β que reduz a resposta inflamatória para o tumor; produz fator de crescimento endotelial vascular que deixa o tumor mais alimentado, irrigado e nutrido; produz arginase para impedir a produção de óxido nítrico)
Anticorpos atuam contra os tumores por ativação do complemento e ADCC, promovendo a lise tecidual
Mecanismos de evasão do tumor
Diminuição da expressão de MHC I (diminui a expressão de antígenos tumorais)
Perda da expressão de antígenos estimulantes da resposta imune (edição de tumor – células menos imunogênicas conseguem sobreviver e se multiplicar)
Perda da expressão de co-estimuladores e MHC II (não ocorre apresentação de antígeno e não gera resposta imunológica)
Produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-β), que inibem a resposta imunológica
Mascaramento de antígenos (aumento da expressão de glicoproteínas, mucopolissacarídeos e ácido siálico)
Aumento de CTLA4, PDL1 e Fas-ligante (favorecem a fuga da resposta imunológica e o crescimento do tumor)
Infiltrados de células Treg, que produzem citocinas moduladoras
O tumor gera uma resposta inflamatória excessiva, e citocinas inflamatórias vão na medulaóssea e recrutam células supressoras derivadas da mieloide (precursoras de células dendríticas, monócitos e neutrófilos), que produzem componentes anti-inflamatórios (IL-10, arginase e idolamina 2,3-dioxigenase – degrada triptofano usado para sobrevivência de linfócitos) e o tumor sobrevive
Quimioterapia = morte das células em divisão
Fármacos que matam as células tumorais, e todas que estão em divisão (ou bloqueia a capacidade de divisão), causando efeitos adversos como queda de cabelo e queda da imunidade
Imunoterapia = potencialização da resposta imunológica
Auxilia o sistema imune a combater o patógeno
Administração de anticorpos específicos, que reconhecem antígenos específicos do tumor
Nem sempre é possível por conta da toxicidade
Transplante de medula óssea
Autotransplante: medula do paciente é retirada e as células tumorais são eliminadas, voltando as células normais para o paciente
Transplante externo: recepção da medula de outro indivíduo saudável
Vacinação por antígenos tumorais
Utilizar antígenos conhecidos do tumor para produzir uma vacina, ensinando o corpo a responder contra os antígenos e combater o tumor
cDNA retirado das células tumorais e colocado dentro das células dendríticas do paciente, que vão expressar antígenos dos tumores, processar e apresentar via MHC, selecionando linfócitos específicos para combater o tumor
Ensinar as células in vitro e depois devolver ao indivíduo
Vacinas tumorais mortas: retira parte do tumor, tritura, mistura com adjuvante e injeta no paciente, que vai reconhecer os antígenos na presença de inflamação, que pode gerar uma resposta imunológica
Antígenos tumorais purificados para evitar que passem antígenos próprios, aplicados com adjuvante 
Vacinas baseadas em células dendríticas: injetar antígenos tumorais por pulsos elétricos para processamento e apresentação em ambiente inflamatório; injetar cDNA de citocina e B7 para o tumor produzir mais co-estimuladores e citocinas inflamatórias, aumentando a ativação de linfócitos T
Vetores virais = adenovírus utilizados para produção de antígenos tumorais e injetados no individuo para combater os vírus e os antígenos tumorais
Introdução de genes do DNA na célula dendrítica ou tumoral na presença de citocinas, ocorre expressão, apresentação e seleção das células que vão combater o tumor
Administração de citocinas sistêmicas (nem sempre funciona para todos), ex: IFN-α (melanomas e tumores, aumenta a febre e dor), TNF (administração local, quadro semelhante ao choque séptico, dores corporais, febre, podendo haver hipovolemia e choque), GM-CSF (transplante de medula óssea, para recuperar a medula pelo aumento da proliferação das células)
Outras terapias
Bloqueio de vias inibitórias: administração de anticorpos anti-CTLA4 (inibição da anergia, células mais reativas), anti-PD1, depleção de linfócitos T regulatórios; aumento do potencial inflamatório, pode surgir autoimunidade
Ativações de anticorpos policlonais
Injeção de BCG no tumor: gera ambiente inflamatório, lesão das células, recrutamento de células imunes com a chance de encontrar antígenos tumorais e combater células tumorais, ex: câncer de bexiga
Terapia para formar os linfócitos LAK: isolamento dos linfócitos do sangue periférico do tumor, expansão em presença de IL-2, multiplicação celular, devolução de linfócitos para o corpo, que tentam combater o tumor
Anticorpos anti-fator do crescimento do endotélio vascular: impedem a formação de vasos sanguíneos
Anticorpos específicos para a proteína HER2 (presente no câncer de mama)
Imunoterapia para linfomas de células B (pouco eficiente): formação de anticorpos anti-idiotípicos (reconhecem a porção Fab do outro anticorpo como estranho), descobrindo qual a porção Fab do linfócito com linfoma é possível gerar um anticorpo que reconhece a porção e aumenta a lise das células leucêmicas; não neutralizam ou lisam de forma eficiente