RESUMO SOBRE OS PRINCIPAIS TERATÓGENOS

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Para cada um dos itens a seguir, destaque os possíveis efeitos teratogênicos que podem ser produzidos (caso encontre na literatura, destaque o período gestacional de maior sensibilidade).
ÁLCOOL: O alcoolismo afeta de 1 % a 2% das mulheres em idade fértil. Tanto o consumo moderado quanto o alto de álcool durante o início da gestação podem resultar na alteração do crescimento e da morfogênese do embrião/feto. As crianças nascidas de mães alcoolistas crônicas exibem um padrão específico de defeitos, incluindo deficiência do crescimento pré e pós-natal e deficiência mental. Também estão presentes na maior parte das crianças microcefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas epicânticas, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio superior fino, sulcos anormais da palma da mão, defeitos nas articulações e doença cardíaca congênita. Este padrão de defeito é denominado síndrome alcoólica fetal (FAS). No entanto, termo preferido para toda a abrangência dos efeitos pré-natais do álcool é o distúrbio do espectro do álcool fetal (DEAF). O período de suscetibilidade de desenvolvimento encefálico cobre a maior parte da gestação. Portanto, deve-se manter total abstinência de ácool durante a gestação.
ANDRÓGENOS: Termo utilizado para substâncias, naturais ou sintéticas, que induzem alterações biológicas produzidas pela progesterona, um hormônio secret1do pelo corpo lúteo dos ovários que promove e mantém o endométrio gravídico. Algumas dessas substâncias possuem propriedades androgênicas (masculinização) que podem afetar o feto feminino, produzindo a masculinização da genitália externa. A exposição à progestina durante o período crítico de desenvolvimento também está associada ao aumento da prevalência de anomalias cardiovasculares, e a exposição de fetos do sexo masculino durante esse período pode dobrar a incidência de hipospadia.
BENZODIAZEPÍNICOS: Os benzodiazepínicos (grupo de fármacos ansiolíticos utilizados como sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, para amnésia anterógrada e atividade anticonvulsivante), tais como o diazepam e o oxazepam, são frequentemente prescritos a gestantes. Estes fármacos cruzam rapidamente a membrana placentária, e seu uso durante o primeiro trimestre da gestação está associado a anomalias craniofaciais em neonatos.
BARBITÚRICOS: Esse tipo de droga provocam sinais de abstinência nos RNs de mães que fizeram uso durante a gravidez, tais como dificuldades respiratórias, irritabilidade, distúrbios do sono e dificuldade de alimentação.
COCAÍNA: Em segundo lugar, apenas atrás da maconha, a cocaína é a droga de uso abusivo mais utilizada entre mulheres em idade fértil. Relatos a respeito dos efeitos pré-natais da cocaína incluem aborto espontâneo, prematuridade, RCIU, microcefalia, infarto encefálico, anomalias urogenitais, distúrbios neurocomportamentais e anormalidades neurológicas.
ISOTRETINOÍNA: A isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), utilizada no tratamento de acne cística grave, é um conhecido teratógeno humano. O período crítico de exposição parece ser da 3º à 5º semana de gestação. O risco de aborto espontâneo e de anomalias congênitas após exposição é alto. Os principais defeitos encontrados com maior frequência são dismorfismo craniofacial (microtia, micrognatia), fenda palatina e/ou aplasia tímica, anomalias cardiovasculares e defeitos do tubo neural. O seguimento longitudinal pós-natal de crianças expostas no útero à isotretinoína revela prejuízo neuropsicológico significativo.
FENITOÍNA: A fenitoína é certamente um agente teratogênico. A síndrome fetal da hidantoína ocorre em 5% a 10% das crianças nascidas de mães tratadas com os antiepilépticos fenitoína ou hidantoína. Os padrões característicos das anomalias consistem em RCIU, microcefalia, deficiência mental, sutura frontal com sulcos, pregas epicânticas internas, ptose palpebral, ponte nasal larga e deprimida, hipoplasia das unhas e/ou das falanges distais e hérnias.
ÁCIDO VALPRÓICO: É uma droga de escolha para o tratamento de diferentes tipos de epilepsia; entretanto, seu uso por mulheres grávidas tem levado a um padrão de anomalias composto por defeitos craniofaciais, do coração e dos membros. Também há um aumento do risco de defeitos do tubo neural, formado na terceira semana de desenvolvimento embrionário, dentre eles um dos tipos de espinha bífida, a mielomeningocele. 
CITOMEGALOVÍRUS: A infecção pelo citomegalovírus (CMV) é a infecção viral mais comum do feto humano. Como esta infecção parece ser fatal quando afeta o embrião, acredita-se que a maioria destas gestações termina em aborto espontâneo quando a infecção ocorre durante o primeiro trimestre. Bebês recém-nascidos infectados durante o início do período fetal geralmente não apresentam sinais clínicos. Em fase posterior da gravidez, a infecção por CMV pode resultar na restrição do crescimento intrauterino, microftalmia, coriorretinite, cegueira, microcefalia, calcificação cerebral, retardamento mental, surdez, paralisia cerebral e hepatoesplenomegalia. De particular interesse são os casos assintomáticos de infecção pelo CMV, frequentemente associados a distúrbios de audição, neurológicos e neurocomportamentais na infância. 
VÍRUS DA RUBÉOLA: O vírus causador da rubéola, uma doença transmissível, é o exemplo clássico de um teratógeno infeccioso. Em casos de infecção materna primária durante o primeiro trimestre da gravidez, o risco geral de infecção do embrião/feto é de cerca de 20%. O vírus da rubéola atravessa a membrana placentária e infecta o embrião/feto. As características usuais da síndrome da rubéola congênita são catarata, defeitos cardíacos e surdez. Quanto mais no início da gravidez ocorrer a infecção da mãe, maior o perigo de o embrião ser malformado. A maioria das crianças tem anomalias congênitas quando a doença ocorre durante as primeiras 4 a 5 semanas após a fertilização, pois este período inclui os períodos organogênicos mais suscetíveis do olho, orelha interna, coração e encéfalo. Dentre as anomalias congênitas do olho causadas pela infecção pelo vírus da rubéola: a catarata típica, bilateral, congênita, o glaucoma congênito grave. Defeitos cardíacos e surdez são outros defeitos congênitos comuns. Além disso, quando a infecção acontece no período fetal tardio é encontrado mais defeitos funcionais do SNC (retardamento mental) e da orelha interna (perda de audição). Não há evidências de anomalias fetais depois do quinto mês de gestação; entretanto, infecções podem produzir doença crônica e disfunção do olho, da orelha e do SNC. 
TOXOPLASMA GONDII: O Toxoplasma gondii, um parasita intracelular, é de ocorrência ampla. O Toxoplasma gondii cruza a membrana placentária e infecta o feto, causando no cérebro (calcificações intracranianas) e nos olhos (coriorretinite) mudanças destruidoras que resultam em deficiência mental, microcefalia, microftalmia e hidrocefalia. A morte fetal pode seguir-se à infecção, especialmente durante os estágios iniciais da gravidez. 
Quais os antibióticos são mais seguros no período gestacional?
Assim como qualquer outra droga, os antibióticos recebem uma classificação de acordo com o seu potencial risco para o feto. A forma mais comum e simples de classificar a segurança das drogas em relação à gestação é através da classificação do FDA, agência americana de medicamentos:
 	Categoria A → medicamentos adequadamente estudados em humanos, que não revelam problemas no primeiro trimestre de gravidez e não há evidências de problemas nos segundo e terceiro trimestres.
 	Categoria B → medicamentos sem estudos adequados em humanos, mas que a experiência em animais não demonstrou riscos OU medicamentos com efeitos adversos em animais, mas que, quando estudados em humanos, não demonstram riscos.
 	Categoria C → medicamentos sem estudos adequados em humanos, mas que a experiência em animais demonstrou riscos para o feto. Nestes casos, potenciais efeitos benéficos do tratamento podem ser maiores que os riscos, justificando o seu uso na gestação em situações específicas.
 	Categoria D → medicamentos com estudosadequados em humanos que demonstram evidências de risco para o feto. Só devem ser indicados na gravidez nos casos de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras. 
 	Categoria X → medicamentos com estudos adequados em humanos que demonstram anormalidades no feto. Não usar em hipótese alguma durante a gravidez.
No caso dos antibióticos, não há drogas classificadas na categoria A. Os antibióticos usados nas grávidas são aqueles da categoria B, mas isso não é um problema, pois não se espera que esses fármacos provoquem problemas no feto. Medicamentos da categoria C são eventualmente usados, em geral, em situações específicas, quando a droga é necessária e não existem alternativas na categoria A e B. Medicamentos classificados como categoria D são contraindicados na gravidez, e o seu uso só é aceito em situações extremas, quando a infecção é de alto risco para o feto e não há drogas mais seguras disponíveis. Os medicamentos classificados como categoria X são aqueles que comprovadamente provocam malformações e em nenhuma situação a sua prescrição é aceita.
Segue abaixo uma lista de antibióticos classificamos como B e, portanto, seguros no período gestacional: 
Amoxicilina – Categoria B
Amoxicilina + ácido clavulânico – Categoria B
Azitromicina – Categoria B
Cefalotina – Categoria B
Cefazolina – Categoria B
Ceftriaxona – Categoria B
Cefuroxima – Categoria B
Clindamicina – Categoria B
Eritromicina – Categoria B
Fosfomicina – Categoria B
Metronidazol – Categoria B (O metronidazol é contraindicado (categoria X) no primeiro trimestre. A partir do segundo trimestre, ele pode ser usado nas grávidas).
Nitrofurantoína – Categoria B (A nitrofurantoína é contraindicada (categoria X) a partir da 38ª semana de gestação, pois está relacionada a uma elevado risco de anemia hemolítica no recém-nascido).
Oxacilina – Categoria B
Penicilina benzatina – Categoria B
Penicilina V – Categoria B
Piperacilina + Tazobactam – Categoria B
Vancomicina – Categoria B
Quais AINES são mais seguros no período gestacional? 
O paracetamol (Dôrico®, Tylenol®) é o analgésico de escolha durante a gravidez, evitando-se sempre o uso de altas doses, pelo potencial hepatotóxico. A dipirona sódica (Novalgina®) é o analgésico de segunda escolha, pois pode provocar agranulocitose, ou seja, a redução do número de granulócitos no sangue periférico (neutropenia), podendo predispor o indivíduo às infecções. Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) são representados por um grande número de fármacos, dentre estes, o ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, rofecoxib. Contudo, em geral, não se recomenda o uso de qualquer AINEs às gestantes. Se for necessária, a utilização de um desses fármacos durante a gravidez, o ácido acetilsalicílico em pequenas doses é provavelmente o mais seguro. De qualquer modo, o ácido acetilsalecílico e outros AINEs devem ser interrompidos antes do terceiro trimestre, a fim de evitar complicações como prolongamento do trabalho de parto, maior risco de hemorragia pós-parto, fechamento prematuro do ducto arterioso e hipertensão pulmonar no feto ou neonato. Portanto, a recomendação é que não sejam utilizados durante o terceiro trimestre.
Durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez o uso de AINE só deve ser usado se for absolutamente necessário. Emprega- se o fármaco com maior experiência de uso, na menor dose e pelo menor tempo possível. Ibuprofeno é medicamento compatível com a gravidez, de categoria D – prescrição com alto risco, mas seu uso é off-label, pois a ausência de investigação não permite aos fabricantes arrolá-lo como seguro no início da gravidez. Porém, está contraindicado após 30 semanas de gestação pelo risco de fechamento prematuro do ducto arterial e diminuição do líquido amniótico. O fechamento prematuro do ducto arterial, evento raro em decorrência do uso de AINE antes da 29ª semana, é aumentado em 50–70% na 34ª semana, chegando a 100% a partir da 36ª semana de gravidez. Após 30 semanas, se o uso de AINE se fizer necessário, deve-se monitorar circulação fetal e líquido âmniótico por ultrassonografia, uma ou até duas vezes por semana. A maioria dos dados sobre riscos do uso de AINE antes da 30ª semana de gravidez foram obtidos de estudos observacionais e devem ser interpretados com cautela.
REFERÊNCIAS:
MOORE, Keith L.; PERSUAD, T.V.N.; TORCHIA, Mark G. Embriologia Clínica. 9 ed. São Paulo: Elsevier Editora Ltda. 2013.
PINHEIRO, Pedro. Quais são os antibióticos permitidos na gravidez? Disponível em <https://www.mdsaude.com/2014/09/antibioticos-na-gravidez.html>. Acesso em 21 de novembro de 2017.
AINES – Antiinflamatório não-essteroidais. Biblioteca Virtual em Saúde - Telessaúde Brasil Redes - Núcleo de Telessaúde Sergipe 
SILVA,J. M. da; MENDONÇA, P. P.; PARTATA, A. K. Anti-inflamatórios não-esteróides e suas propriedades gerais. Revista Científica do ITPAC, Araguaína, v.7, n.4, Pub.5, Outubro 2014.