Malformações Mullerianas FINAL

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Resultados Obstétricos nas
Malformações Mullerianas
Faculdade de Medicina – UNESA – 2017
Acácio Diniz, Carlos José Regoto, Dorian Colimbia, Gabriel Franco, Marcelo Ximenes, Mariana Teixeira.
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Introdução
As malformações uterinas são consequências de uma evolução embrionária inadequada, devido a fatores genéticos ou a de agentes teratogênicos. Os canais de Wolff e de Muller estão relacionados ao desenvolvimento renal e uterino, respectivamente. O grau de acometimento desses órgãos depende da fase da embriogênese acometida. Até a 6ª semana, a ausência dos canais de Muller resulta em aplasia uterina bilateral completa; já a do canal de Wolff, a agenesia renal; incompatível a vida. A partir da 6ª semana, as anomalias podem ser isoladas, interferindo apenas no canal de Wolff, ou de Muller, podendo também ser mista. Esses canais estão intimamente relacionados, assim como suas malformações, devido ao desenvolvimento embriológico concomitante. Devido a sua origem, as malformações uterinas são denominadas Malformações Mullerianas. Estasestão podem estarassociadas à infertilidade, ao aborto espontâneo, parto pré-termo, anormalidades fetais e as distócias no parto. O diagnóstico e a classificação são de suma importância para possibilitar que a conduta terapêutica e o prognóstico sejam adequados. Atualmente, a ultrassonografia 3D é o método diagnóstico mais específico. No entanto, devido ao seu custo mais elevado e menor disponibilidade, a ultrassonografia2D é a mais utilizada. 
Para que ocorram as malformações é necessário que haja interferência na embriogênese normal. Mesmo que sua etiologia ainda não seja totalmente conhecida, já é possível estabelecer a correlação com fatores genéticos, cromossômicos, ambientais e agentes teratogênicos.
As alterações resultantes de exposição a agentes ambientais podem ser devido a radiações ionizantes (ex.: raios x e raios gama), infecções intrauterinas (ex.: rubéola) ou medicamentos de efeito teratogênico (ex.: talidomida).
Evidências de história familiar, acometendo vários indivíduos de uma mesma árvore genealógica, apoiam a hipótese de etiologia genética. Porém, até a presente data, não há identificação da mutação de um ou mais genes específicos.
Em suma, essas anomalias tem etiologia multifatorial.
Foi proposto por Buttram e Gibbons, em 1979 e adaptado pela American Societyfor Reproductive Medicine (American FertilitySociety) em 1988, um esquema de classificação das anomalias Mullerianas (tabela 1). A classificação tem como objetivo uma melhor compreensão dos processos de doença, consequentemente, uma determinação mais eficaz do diagnóstico e do tratamento.
	TABELA 1
	Anomalias Uterinas
	Útero Normal (U0)
	Útero Dismórfico (U1)
	Útero Septado (U2)
	Útero Bicorpóreo (U3)
	Hemi-Útero (U4)
	Aplástico (U5)
	Não Classificadas (U6)
	Anomalias de Colo de Útero
	Normal (C0)
	Septado (C1)
	“Normal” duplo (C2)
	Aplasia/Displasia Unilateral (C3)
	Aplasia/Displasia (C4)
	Anomalias de Vagina
	Vagina Normal (V0)
	Septo Vaginal Longitudinal Não-Obstrutivo (V1)
	Septo Vaginal Longitudinal Obstrutivo (V2)
	Septo Vaginal Transversal / Hímen Imperfurado (V3)
	Aplasia Vaginal (V4)
Agenesia ou Hipoplasia Segmentar Mulleriana
Esta condição pode ser completa, parcial ou segmentar. Refere-se à agenesia ou hipoplasia do útero, colo do útero e dos dois terços proximais da vagina que ocorre por defeitos no desenvolvimento inicial dos canais de Müller. É causa de amenorréia primária.
Pode haver ausência da parte superior da vagina com útero presente.
Associa-se a anomalias renais em cerca de 15% dos casos.
Corresponde a 4% dos casos de Malformações Mullerianas (Nahum, 1998) e apenas 0,1% das pacientes não apresentam infertilidade ou outros sintomas (Saravelos, 2008). 
Útero unicorno
Ocorre devido à má formação unilateral dos ductos mullerianos. Nesse achado, o útero encontra-se funcional. Acomete apenas um lado, por agenesia ou corno uterino rudimentar, que pode ou não ter comunicação com o útero unicorno. A cavidade endometrial do corno rudimentar pode estar obstruída ou conter endométrio funcional.
A presença de endométrio funcional em um corno não comunicante resulta em sintomas de dor unilateral cíclica. 
A mulher com esta forma anatômica tem maior incidência de infertilidade, endometriose e dismenorreia. O exame físico frequentemente evidencia o útero acentuadamente desviado. A histerossalpingografia (HSG), a ultrassonografia (US) ou a Ressonância Magnética (RM) são os exames-chave para a investigação.
 A histerossalpingografia revela desvio de cavidade em forma de banana com uma única tuba uterina, característico. Já a ultrassonografia é utilizada para verificar a presença de corno uterino rudimentar. 
Cerca de 40% das mulheres com útero unicorno, também apresentam agenesia renal que geralmente acomete o mesmo lado da alteração uterina. Por isso, malformações renais devem sempre devem ser investigados.
Em uma revisão dos trabalhos publicados revelou-se taxa de abortamento espontâneo de 36%, taxa de parto prematuro de 16% e taxa de nascidos vivos de 54% (Rackow, 2007).
Complicações obstétricas, como apresentação pélvica, restrição no crescimento fetal, trabalho de parto disfuncional e parto por cesariana, também são mais comuns (Acien, 1993).
Se houver implantação da gravidez no corno rudimentar, frequentemente, a gravidez pode causar ruptura uterina.
Útero Didelfo
Neste achado, há anomalia completa da fusão dos dois canais müllerianos.
Obtém-se, assim, duplicação do útero, do colo do útero e dos dois terços proximais da vagina. Por vezes, pode existir duplicação de outras estruturas, como a vulva, bexiga, vagina e ânus. Em alguns casos, existe um septo vaginal transverso que obstrui um dos lados da vagina proximal, causando sintomatologia por fluxo menstrual retrógrado, como dismenorreia secundária a endometriose, infeções e adesões pélvicas. 
 Na histerossalpingografia, são visíveis os dois cornos uterinos separados, entre eles uma depressão acentuada, maior do que 1cm, com forma em “Y” típica – característica imagiológica comum às anomalias uterinas em que existe defeito da fusão lateral –, e dois colos também separados.
É um caso compatível com fertilidade e ciclos menstruais normais, sendo apenas 0,1% dos casos relacionados a abortos recorrentes e 0,2% a casos de infertilidade (Saravelos, 2008).
A gravidez em uma metade do útero pode ser acompanhada de sangramento da metade não grávida. Em raros casos, a gravidez pode ocorrer em uma metade do útero depois que a outra metade já esteja gravida, o que se denomina superfetação (Adilson Cunha et al, 2007).
Útero Bicorno
Tem origem na fusão incompleta ou parcial dos dois canais de Müller. Esta anomalia pode ter algumas variações, consoante o nível do processo de fusão em que o fator etiológico o interrompe. Um útero bicorno completo apresenta dois cornos uterinos divididos até ao orifício interno do colo, não havendo comunicação entre as duas cavidades.
Em alguns casos pode ter associado um septo vaginal longitudinal, dificultando o diagnóstico, por difícil diferenciação de um útero didelfo. Cada uma das cavidades uterinas apresenta anatomia local normal, com presença de tecido frouxo entre os dois cornos uterinos. 
A histerossalpingografia, e à semelhança do útero didelfo, apresenta forma em “Y” típica. O útero bicorno corresponde a cerca de 10% das anomalias mullerianas.
Útero Septado
 Esta malformação uterina origina-se por anomalia na reabsorção do septo que separa as duas cavidades criadas pelos canais Mullerianos, após a fusão destes. Isto é, contrariamente aos casos anteriormente referidos, como o útero bicórneo e o útero didelfo, esta malformação não se trata de um defeito de fusão lateral dos canais Mullerianos, mas sim de um defeito na reabsorçãodo septo remanescente após a sua fusão, pelo que o contorno externo do útero tem aparência normal.
 Como referido anteriormente, dependendo do momento de interferência no processo de reabsorção do septo, podem originar-se diferentes formas anatômicas de malformação. Caso não exista qualquer reabsorção origina-se um útero com septo completo, ficando as duas cavidades separadas por uma divisão fibromuscular que é contínua com o fundo e com o orifício interno do colo uterino, sem presença de qualquer comunicação entre as duas. Caso a reabsorção do septo se inicie, mas seja interrompida a dado momento, vai formar-se um útero com septo de extensão variável e comunicação entre as suas duas cavidades.
É a malformação uterina mais frequente, correspondendo a cerca de 55% do total, e é a que está associada a piores resultados reprodutivos.
Útero arqueado
Esta malformação é a forma mais suave de septo uterino, resultando de anomalias no final da reabsorção do septo inter-Mulleriano. Por esta ser uma pequena variação da anatomia normal, e por não lhe serem geralmente atribuídos resultados reprodutivos significativamente divergentes em relação às mulheres com úteros normais, alguns autores argumentam que esta malformação deveria ser considerada apenas uma variante do normal. Aos exames de imagem, surge como uma proeminência miometrial mínima a nível do fundo.
Útero exposto a Dietilestilbestrol (DES)
 O útero exposto a DES in uterosofre diversas alterações no seu desenvolvimento, com aquisição de um aspeto característico: útero com cavidade com forma em “T”, geralmente hipoplásica, com alargamento do seu segmento inferior, presença de bandas constritoras medianas e de bordos endometriais irregulares.
 Verifica-se uma correlação de 42% a 69% entre a ingestão de DES na gravidez e a presença destas anomalias nas filhas. O DES foi utilizado por várias mulheres durante vários anos, por se pensar que poderia diminuir o risco de abortamentos espontâneos. Porém, foi descontinuado em 1971, após perceção de aumento do risco de desenvolvimento de carcinomas vaginais nas mulheres expostas in utero. Assim, estas malformações mullerianas deixarão de ocorrer à medida que as filhas de mulheres que ingeriram este composto tiverem terminado a sua vida reprodutiva.
Metodologia 
Trata-se de um artigo de revisão bibliográfica e para o seu desenvolvimento foram realizadas pesquisas de artigos em bases remotas de dados como PubMedScielo e da plataforma Google Acadêmico. Foram utilizadas como palavas chaves:malformações Mullerianas, útero septado, útero didelfo, útero bicorno, útero unicorno, associadas a palavras como abortamento, parto pré-termo, complicações obstétricas. As pesquisas foram realizadas com as palavras chaves em português e inglês. Todos os artigos pesquisados foram publicados nos últimos 20 anos (1997-2017). Analisaram-se os artigos resultantes, dando prioridade aos artigos de revisão, com publicações mais recentes. Artigos de revisão corroboraram para a caracterização das malformações, evidencias dos melhores e mais usuais métodos diagnósticos e seu tratamento adequado, de acordo com as classificações.
Objetivos
Este artigo de revisão tem como objetivo identificar, com base na literatura médica disponível, as possíveis implicações reprodutivas, tais como abortamento, parto pré-termo e infertilidade, associadas às malformações Mullerianas.
Resultados	
Para esta revisão bibliográfica foram incluídos trinta e três estudos, sendo que alguns foram excluídos, sete por não abordarem diretamente as malformações e seus resultados. Dentre esses estudos, foram selecionados vinte e seis, estes foram incluídos por abordarem diretamente o tema.
A quantificação da incidência e prevalência das anomalias congênitas uterinas é uma tarefa muito complexa, sujeita a múltiplos vieses, podendo variar bastante entre diferentes artigos. Ainda assim, a sua incidência e prevalência na população geral é relativamente reduzida, mas significativa na população com história reprodutiva adversa. 
	Estudo
	MCU Totais
	Hipoplásicos
	Unicórneos
	Didelfo
	Bicórneo
	Septado
	Arcuado
	Forma em “T”
	População
	Nahum (1998)
	0,5%
	4%
	5%
	11%
	39%
	34%
	7%
	X
	Geral
	Saravelos (2008)
	4,6%
	0,1%
	0,1%
	0,1%
	0,3%
	1,3%
	2,4%
	0,03%
	Fértil/
Assintomática
	
	8,1%
	0,6%
	0,4%
	0,2%
	0,8%
	3,9%
	2,1%
	X
	Infértil
	
	18,2%
	X
	0,3%
	0,1%
	0,7%
	6,4%
	12,0%
	0,4%
	Abortamentos Recorrentes
	As diferentes prevalências devem-se ao uso de métodos de diagnóstico diversos, cuja sensibilidade e/ou especificidade podem servariáveis. Contudo, tem-se verificado que os estudos que realizam análises combinando o uso de histeroscopia e laparoscopia, histerossonografia e ecografia tridimensional têm os resultados mais confiáveis. 
	Em geral, o diagnóstico decorre da realização de exames de imagem em resposta a sinais ou sintomas apresentados pelas mulheres, como abortos espontâneos recorrentes e infertilidade.No entanto, estas podem existir sem manifestações clínicas, com evolução benigna e sucesso reprodutivo, permanecendo assintomáticas. Assim, não chega a ser feito diagnóstico ou este é feito “acidentalmente”, pelo que se calcula que a prevalência destas anomalias seja um pouco superior ao que está reportado.
	Simon et al (1991) observaram anomalias uterinas em 3% das 679 mulheres férteis estudadas submetidas à esterilização tubária laparoscópica. Nahum (1998) observou prevalência de anomalias uterinas na população geral de 0,5%, ou 1para cada 201 mulheres.
As malformações anatômicas uterinas há muito são reconhecidas como causas de complicações obstétricas. Aborto recorrente, trabalho de parto prematuro, apresentação fetal anômala e prematuridade são os principais problemas reprodutivos encontrados (Raga F et al, 1997).
Um estudo feito com 16 pacientes sintomáticas, sendo nove com queixas de perda fetal e sete nuligrávidas tinham dispareunia, mostrava que nenhuma tinha recebido diagnóstico correto antes de buscar o centro de referência onde o estudo foi realizado. O índice de perda fetal era de 81%, mas após o diagnóstico realizado e a correção cirúrgica, caiu para 15% (Pattonet al, 2004)
Cunningham et al (2010) apresentaram uma discussão ampla sobre as malformações mullerianas e sua importância na obstetrícia. Estas, também estão associadas a anomalias renais em 30 a 50% dos casos, incluindo agenesia renal, hipoplasia renal grave e ureteres ectópicos ou duplicados (Sharara, 1998).
	Tipo de Malformação
	Unicorno
	Didelfo
	Bicorno
	Septado
	Arcuado
	Total
	Gestações Totais
	16
	15
	56
	145
	110
	342
	Aborto Prematuro
	6
	3
	14
	37
	14
	74
	Gravidez Ectopica
	0
	1
	0
	3
	3
	7
	Aborto Tardio
	1
	1
	2
	9
	2
	15
	Parto Prematuro
	4
	8
	14
	21
	5
	51
	22-28 semanas
	1
	3
	3
	4
	0
	11
	28-37 semanas
	3
	5
	11
	17
	5
	40
	Parto a termo
	5
	3
	26
	75
	86
	195
	Crianças vivas
	7
	6
	35
	90
	91
	229
	O uso de Dietilestilbestrol em gestantes foi amplo durante as décadas de 40 a 70, quando se acreditava que o fármaco teria um efeito de proteção a abortamentos, partos prematuros e outros riscos obstétricos. De cada oito meninas, filhas de mulheres que receberam esse medicamento durante a gravidez, apresentaram adenocarcinomas vaginais entre 14 e 22 anos de idade. Somam-se a esse risco os efeitos teratogênicos do Dietilestilbestrol, causadores das malformações Mullerianas descritas nesse estudo. Essa geração de mulheres, no entanto, já está no fim de seu período reprodutivo e, com o uso suspenso dessa medicação, incidências de malformações com tal etiologia devem desaparecer nos próximos anos.
A relação entre a fertilidade e os índices de complicações gestacionais em mulheres com malformações uterinas foi questionada na literatura durante muitos anos. No entanto,MeilingHuaet al (2011), em um estudo de coorte que incluiu mais de 60.000 gestaçõescomprovaram o fenômeno. Seu estudo apresentou também um aumento de risco de ruptura prematura de membranas ovulares (RPMO), placenta prévia, crescimento intrauterino restrito (CIUR), descolamento prematuro de placenta, entre outros.
	Parto Prematuro <34 semanas
	Parto Prematuro <37 semanas
	Nulíparas (104)
	Multíparas (98)
	Nulíparas (104)
	Multíparas (98)
	Incidência em grupo com morfologia anormal
	18.3%
	10.2%
	49.0%
	30.6%
	Incidência em grupo com morfologia normal
	3.5%
	2.6%
	12.5%
	11.0%
Discussão
As malformações uterinas constituem um fator de risco de infertilidade, aborto espontâneo e complicações da gravidez e parto. Em um estudo com 194 casos de concepção, 30% das gestações foram finalizadas em aborto espontâneo(Żyłaet al, 2015). Os dados da literatura mostram que, na população geral, os abortamentos espontâneos ocorrem com uma frequência de aproximadamente 15% (Bhattacharya S, 2009). Pacientes com diagnóstico de abortorecorrentetem o diagnóstico de malformações uterina mais frequente que na população em geral, 25% contra 7-8% (Gruszka M, Wilczyński J, 2012).Estudos comparativos mostram uma taxa de aborto significativamente maior em pacientes com alterações na morfologia uterina do que em grupos controle de mulheres saudáveis, 33,7% contra19,5% (Zlopasaet al, 2007).
Pacientes com malformações uterinas tem mais risco de parto prematuro, posição transversal do feto, fetos com restrição de crescimento, baixo peso ao nascer e partos operatórios(Raga Fet al, 1997). As pacientes são mais frequentemente submetidas a cesarianas, sendo realizada em mais de 75% dos casos.
Recém-nascidos de mulheres com defeitos uterinos também apresentam um índice de APGAR menor (Żyła MM et al, 2015).
Uma análise de fatores de risco para malformações fetais de crianças nascidas de mães com defeitos uterinos, demonstraramque o risco de defeitos congênitos é quatro vezes maior entre mães com defeitos uterinos que em mulheres sem esse defeito. Os defeitos mais frequentes são pé torto e outros defeitos dos membros. Estas ocorrências são devidas a volumes uterinos reduzidos, onde um feto em desenvolvimento não tem espaço para o crescimento adequado, enquanto a pressão impacta as crescentes estruturas fetais. 
Apesar da incidência de apenas 6,7% na população geral (Saraveloset al, 2008), a gravidez em uma mulher com malformações Mullerianas deve ser considerada como uma condição de alto risco. Intensivo acompanhamento da gravidez e do parto, bem como um conjunto de medidas preventivas para evitar possíveis complicações é altamente indicado.
Intervenções cirúrgicas para a correção da malformação, implantação fetal ou técnicas de reprodução assistida podem ser imprescindíveis para uma gestação sem intercorrências e segura tanto para a gestante quanto para o feto. 
CONCLUSÃO
As malformações Mullerianas apresentam baixa prevalência na população geral, entretanto, observa-se um aumento do índiceem pacientes inférteis. Além disto, outras anomalias como as urinárias, também se associam às malformações. Devido a fatores genéticos ou a agentes teratogênicos, o desenvolvimento inadequado dos canais de Wolff e de Mullersão obrigatórios para esta anomalia.
São causas frequentes de infertilidade, aborto espontâneo, parto pré-termo, anomalias fetais e distócias no parto. Também é fator de risco para os recém-natos poisapresentarem maior risco de baixos índices de APGAR.Como o volume uterino é reduzido, o espaço inadequado para a formação e crescimento fetal pode resultar em defeitos dos membros, posições anômalas e crescimento intrauterino restrito.
Correção cirúrgica de algumas destas anomalias uterinas é possíveis. Nos casos em que não é possível a correção cirúrgica um acompanhamento pré-natal adequado é imprescindível para a saúde da gestante e do feto.
A ultrassonografia 2D é o método mais utilizado, devido a sua disponibilidade. A ultrassonografia 3D é o padrão ouro para o diagnóstico devido a sua elevada acurácia. A US também é utilizada para avaliar o trato urinário a procura de malformações concomitantes. A histeroscopia e a laparoscopia são métodos invasivos, mas oferecem a vantagem de diagnóstico e tratamento devido.
O maior desafio é o diagnóstico precoce, já que em muitos casos, esse diagnóstico só acontece na consulta pré-natal. Se o achado for anterior à gestação, podem ser evitados grandes prejuízos sociais, psicológicos e financeiros.
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