Neurofarmacologia 2016

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Neurofarmacologia
Transmissão química e ação das substâncias no SNC
CAPÍTULOS 
31, 32 e 33
Introdução
“A função cerebral constitui o único aspecto mais importante da fisiologia, que define a diferença entre os seres humanos e outras espécies.”
“Os distúrbios da função cerebral, sejam eles primários ou secundários a alguma disfunção em outros sistemas, representam um importante problema em nossa sociedade e um farto campo no qual a intervenção farmacológica desempenha um papel-chave”. 
Importância da ação de substâncias sobre o S.N.
É uma questão particular para a espécie humana;
Terapêutica fundamental ;
Administração a si próprio por motivos não terapêuticos (chá, café, álcool, maconha, nicotina opiáceos, anfetaminas); 
SNC é o mais complexo de todos; 
A relação entre o comportamento de células individuais e do órgão como um todo é bem menos direta no cérebro do que em outros órgãos. 
Sinalização química no sistema nervoso
EscalaTemporal
Processo
Mediadores químicos
Mecanismos moleculares
ms (milisegundos)
Condução do impulso
Nenhum
Canais iônicos regulados por V
Liberação de transmissores
Ca2
Exocitose
Transmissãosináptica rápida
Transmissores rápidos (glutamato, GABA,Ach)
Canais iônicos regulados por ligantes
s (segundos)
Transmissãosináptica lenta
Transmissores lentos (Monoaminas, peptídeos, Ach)
Receptores acoplados à proteínaG ligados a canais iônicos, Ca2
Neuromodulação
Plasticidadesináptica
Transmissoreslentos , NO (Óxido Nítrico) e Metabólitos do ácido
Araquidônico
min
h
Escala Temporal
Processo
Mediadores Químicos
Mecanismos Moleculares
h
Efeitos farmacológicos
Muitos fármacos neuroativos (antidepressivos)
Supra-regulação dos receptores
Alteração da expressão gênica
Tolerância farmacológica
Opióides e benzodiazepínicos
dia
Remodelagemestrutural
Quimiocinas
Citocinas
Fatoresde crescimento
Moléculas de adesão
Esteróides
Receptores ligados à quinase que controlam a expressão gênica
mês/ano
Degeneração, regeneração e reparo
(muitos limitados no SNC)
Transmissão química no SNC
O conceito original de neurotransmissão considerava uma substância liberada por um neurônio, exercendo uma ação rápida, breve e a curta distância sobre a membrana de um neurônio adjacente (pós-sináptico), causando excitação ou inibição. 
Conceito atual
Os mediadores químicos no cérebro podem produzir efeitos lentos e de longa duração, podem atuar de maneira difusa (distante do local de produção) e produzir efeitos diversos: 
Síntese de transmissores
Expressão de receptores de neurotransmissores 
Condutância iônica das células pós-sinápticas
NEUROMODULAÇÃO
Neuromodulador é um mediador liberado por neurônios, em que suas ações não se adaptam ao conceito original de neurotransmissores. 
Englobam: 
mediadores neuropeptídicos de ação difusa
 óxido nítrico (NO) 
metabólicos do ácido araquidônico 
Não são armazenados e liberados como neurotransmis-
sores convencionais, podendo derivar de células não-neuronais
 
NEUROMODULAÇÃO
Neuromodulação relaciona-se com a plasticidade sináptica, incluindo eventos a curto prazo, como a regulação da liberação pré-sináptica de transmissores ou a excitabilidade pós-sináptica, e eventos mais prolongados, como a regulação gênica neuronal. 
Os fatores neurotróficos atuam em escalas de tempo ainda mais extensas para regular crescimento e a morfologia dos neurônios, bem como suas propriedades funcionais. 
Os processos básicos de transmissão sináptica no SNC são essencialmente semelhantes aos que operam na periferia. 
As células gliais, em particular os astrócitos, participam ativamente na sinalização química, atuando essencialmente como “neurônios inexcitáveis”. 
 
Os termos neurotransmissor , neuromodulador e fator 
neurotrópico referem-se a mediadores químicos que 
operam em diferentes escalas de tempo. 
Em geral: 
Os neurotransmissores são liberados por terminações 
pré-sinápticas e produzem respostas excitatórias ou 
inibitórias rápidas nos neurônios pós-sinápticos. 
 
 
 
Os neuromoduladores são liberados por neurônios e por astrócitos e produzem respostas pré ou pós-sinápticas mais lentas; 
Fatores neurotróficos
Os fatores neurotróficos são liberados principalmente por células não-neuronais e atuam sobre receptores ligados à tirosina quinase, que regulam a expressão gênica e controlam o crescimento neuronal e as características fenotípicas. 
Esquema Neurotransmissores
Os neurotransmissores podem ser divididos em: 
Neurotransmissores rápidos: que operam através de canais iônicos regulados por ligantes 
Exemplo: glutamato e GABA 
Neurotransmissores e neuromoduladores lentos, que operam principalmente através de receptores acoplados à proteína G 
Exemplos: dopamina, neuropeptídeos e prostanóides
O mesmo agente (glutamato, 5-HT, acetilcolina) atuam através de canais iônicos regulados por ligantes e receptores acoplados à proteína G. 
Muitos mediadores químicos, incluindo glutamato, óxido nítrico e metabólitos do ácido araquidônico, são produzidos pelas células gliais , bem como por neurônios. 
Muitos outros mediadores (citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, esteróides) controlam alterações a longo prazo no cérebro, como: plasticidade sináptica, remodelagem, principalmente ao influenciarem a transcrição de genes. 
Classificação dos fármacos psicotrópicos
Classes
Definição
Exemplos
Agentes anestésicos
Anestesia cirúrgica
halotano e propofol
Ansiolíticos e sedativos – hipnóticose tranquilizantes menores
Sono e reduzem a ansiedade
Barbitúricos e benzodiazepínicos
Fármacosantipsicóticos – fármacos neurolépticos , antiesquizofrênicos e tranquilizantes maiores
Alívio dos sintomas da esquizofrenia
Clozapina, clorpromazina e aloperidol
Agentes antidepressivos – timolépticos
Alívio dos sintomas da depressão
Inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos e recaptadores seletivos
Analgésicos
Controle da dor
Opiáceos e carbamazepina
Estimulantes psicomotores - psicoestimulantes
Estado de alerta e euforia
Anfetamina,cocaína e cafeína
Drogas psicomiméticas – alucinógenos e psicodislépticos
Distúrbios dapercepção (alucinações visuais) e do comportamento
Dietilamida do ácido lisérgico(LSD), mescalina efenciclidina
Potencializadores da cognição – agentes nootrópicos
Melhorama memória e o desempenho cognitivo
Tacrina,donepezilepiracetam
Ação dos fármacos no SNC
Os tipos básicos de alvos para fármacos (canais iônicos, receptores, enzimas e proteínas transportadoras), também se aplicam ao SNC. 
Esses alvos ocorrem, em sua maioria, em muitas isoformas moleculares diferentes, cujo significado funcional é, na maioria dos casos, incerto.
Muitos dos fármacos neuroativos atualmente disponíveis são relativamente inespecíficos, afetando diversos alvos diferentes, sendo os principais representados pelos receptores, canais iônicos e transportadores. 
A relação entre o perfil farmacológico e o efeito terapêutico dos fármacos neuroativos é frequentemente incerta. 
As respostas secundárias de desenvolvimento lento à interação primária do fármaco com o seu alvo são frequentemente importantes (a eficácia tardia dos agentes antidepressivos, a tolerância e dependência dos opiáceos). 
Ação dos fármacos no SNC
Aminoácidos Transmissores
Aminoácidos excitatórios (EAA) : glutamato, aspartato e homocisteato (???) constituem os principais transmissores excitatórios rápidos no SNC. 
Aminoácidos inibitórios: GABA e glicina. O GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro. 
Aminoácidos Excitatórios
O glutamato é formado principalmente a partir do α-oxoglutarato, intermediário do ciclo dos ácidos tricarboxílicos , pela ação da GABA aminotransferase.
Subtipos principais de receptores de EAA
NMDA
AMPA
Cainato
Metabotrópico
São receptores ionotrópicos que regulam canais de cátions 
São receptores acoplados à proteína G, que atuam através de segundo s mensageiros
intracelulares. 
Subtipos moleculares em cada classe
Os canais controlados pelos receptores de NMDA são altamente permeáveis ao Ca 2⁺ e são bloqueados pelo Mg 2₊ . 
Os receptores de AMPA e cainato estão envolvidos na transmissão excitatória rápida; os receptores de NMDA medeiam respostas excitatórias mais lentas e, através de seu efeito no controle da entrada de Ca2₊ , desempenham um papel mais complexo no controle da plasticidade sináptica. 
Subtipos moleculares em cada classe
Os antagonistas competitivos dos receptores de NMDA incluem AP5 e outros compostos experimentais.
O canal de íons operado pelo NMDA é bloqueado pela dizocilpina, bem como pelos agentes psicomiméticos, cetamina e fenciclidina. 
O CNQX é um antagonista seletivo do receptor de AMPA. 
Os receptores de NMDA necessitam de baixas concentrações de glicina como co-agonista , além do glutamato ; o 7-cloro-quinuretato bloqueia esta ação da glicina. 
Subtipos moleculares em cada classe
A ativação dos receptores de NMDA é aumentada por poliaminas endógenas, como a espermina, que atuam sobre um sítio modulador que é bloqueado pelo ifenprodil. 
A entrada de quantidades excessivas de Ca2₊ produzida pela ativação do receptor de NMDA pode resultar em morte celular : excitotoxicidade. 
Subtipos moleculares em cada classe
Os receptores metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G, ligados a formação de inositol trifosfato e a liberação de Ca 2₊ intracelular. Desempenham um papel na plasticidade sináptica mediada pelo glutamato e na ecotoxicidade. São conhecidos agonistas e antagonistas específicos. 
Ainda não foram desenvolvidos antagonistas dos receptores de EAA para o uso clínico. 
AMINOÁCIDOS INIBITÓRIOS: GABA E GLICINA 
O GABA é o principal transmissor inibitório no cérebro . 
Possui uma distribuição bastante uniforme por todo o cérebro, porém ocorre em quantidades muito pequenas nos tecidos periféricos.
O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da GAD (ácido glutâmico descarboxilase). Sua ação é interrompida principalmente pela sua recaptação , mas também por desaminação , que é catalisada pela GABA transaminase. 
Existem dois tipos de receptores de GABA: GABA A e GABA B.
Os receptores GABA A , que ocorrem principalmente em nível pós-sináptico, estão diretamente acoplados aos canais de cloreto, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana. 
O muscimol é um agonista específico do GABA, enquanto o agente convulsivante, bicuculina, é um antagonista. 
Substâncias que interagem com GABA A e os canais 
Tranquilizantes benzodiazepínicos, que atuam num sítio de ligação acessório para facilitar a ação do GABA; 
Convulsivantes, como a picrotoxina, que bloqueiam os canais de ânions;
Neuroesteróides , incluindo metabólitos endógenos da progesterona, e outros agentes depressores do SNC, como barbitúricos , que facilitam a ação do GABA. 
GABA B
São receptores acoplados à proteína G, ligados à inibição da formação de cAMP. 
Causam inibição pré e pós sináptica ao inibir a abertura dos canais de cálcio e ao aumentar a condutância do K₊
O baclofeno é um agonista dos receptores GABA B , utilizado no tratamento da espasticidade. 
Os antagonistas GABA B ainda não tem aplicação clínica. 
Espasticidade
 É quando ocorre um aumento do tônus muscular,, envolvendo hipertonia e hiperreflexia, no momento da contração muscular, causado por uma condição neurológica anormal. Os músculos espásticos são mais resistentes à extensão e tendem à contração, porém, quando realizado o movimento passivo, tendem a oferecer uma certa resistência e, mantendo a força constante, do movimento passivo, os músculos espásticos tendem a ceder. É um dos distúrbios motores mais freqüentes e incapacitantes que ocorrem em pacientes com lesões no sistema nervoso. Ela causa um déficit motor que compromete a realização das tarefas diárias e limita a funcionalidade dos membros afetados. É causada por uma condição neurológica anormal resultante de uma lesão no cérebro. A espasticidade pode ser observada nas lesões dos neurônio Córtico-retículo bulbo-espinhais. Quando não são tratadas podem agravar podendo levar a atrofia muscular e deformidades. Esta condição afeta adultos e crianças com uma grande variedade de patologias agudas e crônicas como acidente vascular encefálico, traumatismo raquimedular e crânio-encefálico, esclerose múltipla, paralisia cerebral entre outras. A espasticidade é o distúrbio motor que mais compromete e incapacita o indivíduo, pois dificulta o seu posicionamento confortável, prejudica as tarefas da vida diária como: alimentação, locomoção, transferência e os cuidados de higiene. Quando não tratada causa contraturas, rigidez, luxações, dor e deformidades.
Tônus Muscular
Tônus muscular é o estado de tensão elástica (contração ligeira) que apresenta o músculo em repouso, e que lhe permite iniciar a contração rapidamente após o impulso dos centros nervosos.1 Num estado de relaxamento completo (sem tônus), o músculo levaria mais tempo a iniciar a contração.
O tônus muscular pode apresentar-se alterado numa avaliação diagnóstica. Quando o tônus muscular estiver aumentado (musculatura rígida), denomina-se hipertonia e quando o tônus apresentar-se diminuído (musculatura flácida), denomina-se hipotonia .
É o estado parcial de contração de um músculo em repouso.
Os músculos mantêm-se normalmente em um estado de contração parcial, o tônus muscular, que é causado pela estimulação nervosa, e é um processo inconsciente que mantém os músculos preparados para entrar em ação. Quando o nervo que estimula um músculo é cortado, este perde tônus e se torna flácido. Estados de tensão emocional podem aumentar o tônus muscular, causando a sensação física de tensão muscular. Nesta condição, gasta mais energia que o normal e isso causa a fadiga. 
GLICINA
A glicina é um transmissor inibitório principalmente na medula espinhal , que atua sobre seu próprio receptor , que se assemelha , do ponto de vista estrutural e funcional , ao receptor GABA A . 
O agente convulsivante estriquinina é um antagonista competitiva da glicina. 
A toxina tetânica atua principalmente ao interferir na liberação de glicina. 
OUTROS TRANSMISSORES E MODULADORES
Noradrenalina 
Dopamina
5-hidroxitriptamina
Acetilcolina
Purinas
Histamina
Melatonina
Óxido Nítrico
Mediadores dos lipídeos 
Noradrenlina
Os mecanismos de síntese, armazenamento, liberação e recaptação da noradrenalina no SNC são essencialmente os mesmos do que na periferia, assim como os receptores. 
Ocorrem corpos celulares noradrenérgicos em agrupamentos distintos, principalmente na ponte e medula oblonga , sendo o locus ceruleus um desses grupos celulares importantes. 
Noradrenalina
As vias noradrenérgicas , que seguem seu trajeto principalmente no feixe prosencefálico medial e tratos espinhais descendentes , terminam de modo difuso no córtex, no hipocampo, no hipotálamo, no cerebelo e na medula espinhal. 
As ações da noradrenalina são principalmente inibitórias (receptores β-adrenérgicos), porém algumas são excitatórias (receptores α e β). 
 
A transmissão adrenérgica é funcional nos processos: 
O sistema de “reatividade”, que controla o estado de vigília e o estado de alerta; 
A regulação da pressão arterial;
O controle do humor (em que a deficiência funcional contribui para a depressão). 
Os agentes psicotrópicos que atuam em parte ou principalmente na transmissão noradrenérgica do SNC incluem: antidepressivos, cocaína e anfetamina. 
Alguns agentes anti-hipertensivos (clonidina e metildopa) atuam principalmente sobre a transmissão noradrenérgica do SNC. 
DOPAMINA
Está envolvida em vários distúrbios comuns da função cerebral : a doença de Parkinson, a Esquizofrenia e o distúrbio de Déficit de Atenção. 
Está relacionada a dependência de drogas e alguns distúrbios endócrinos. 
Muitos fármacos utilizados clinicamente atuam ao influenciar a transmissão de dopamina. 
Dopamina
A distribuição da dopamina no cérebro é mais
restrita 
que a noradrenalina. 
A dopamina é encontrada mais abundante: 
 Corpo estriado 
Sistema motor (coordenação)
Sistema límbico
Hipotálamo
Dopamina
É recaptada após a sua liberação das terminações nervosas por um transportador específico de dopamina (transportadores de monoaminas). 
Vias Dopaminérgicas
Via nigroestriatal (75% da dopamina no cérebro)
 Via mesolímbica/mesocortical
 Sistema túbero-hipofisário
Receptores dopaminérgicos
Família D1: D1 e D5 (associação e inibição da adenilato ciclase); 
Família D2: D2, D3 e D4 
 
Receptor D1 
Localizados em inervações dopaminérgicos: estriado, o sistema límbico, o tálamo e o hipotálamo. 
Receptor D2
Encontrados na hipófise.
Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia. 
 
Receptor D3
Sistema Límbico. 
Receptor D4
Fracamente expresso no córtex e no sistema límbico.
Apresenta polimorfismo. 
 Suspeita com relação a esquizofrenia e a dependência de drogas. 
Aspectos funcionais 
As funções das vias dopaminérgicas podem ser 
amplamente divididas em: 
Controle motor (sistema nigro-estriatal) 
Efeitos comportamentais ( sistema mesolímbico e mesocortical)
Controle endócrino (sistema túbero-hipofisário). 
Efeitos comportamentais
Padrões estereotipados
Anfetamina libera a dopamina
Apomorfina : agonista da dopamina
Função neuroendócrina
A via dopaminérgica túbero-hipofisária está envolvida no controle da secreção da Prolactina.
A dopamina aumenta a liberação de hormônio de crescimento .
Bromocriptina é um agonista dos receptores de dopamina derivado do esporão de centeio. 
Vômitos
Os neurônios dopaminérgicos desempenham papel na produção de náusea e vômitos. (Zona de Gatilho)
 
Todos os agonistas dos receptores de dopamina aumentam a liberação de dopamina no cérebro causando náusea e vômito. 
Antagonistas da dopamina causam efeito antiemética (fenotiazinas e metoclopramida). 
5-Hidroxitriptamina (5-TH) 
Suspeita como neurotransmissor quando foi descoberto a dietilamida do ácido lisérgico (LSD) em 1953 por Gaddum; 
Alucinógeno antagonista da 5-HT nos tecidos periféricos; 
Semelhante a noradrenalina nos processos de síntese, armazenamento, liberação, recaptação e degradação da 5-HT no cérebro, semelhante aos eventos observados na periferia. 
5-Hidroxitriptamina (5-HT) 
A disponibilidade de triptofano constitui o principal fator que regula a síntese de 5-HT; 
Os neurônios de 5-HT concentram-se nos núcleos da rafe da linha mediana na ponte e medula oblonga, projetando-se de modo difuso para o córtex, o sistema límbico, o hipotálamo e a medula espinhal, de forma semelhante às projeções noradrenérgicas. 
5-Hidroxitriptamina (5-TH) 
As funções associadas às vias de 5-HT incluem: 
Vários respostas comportamentais : comportamento alucinatório, “tremores de cão molhado”. 
Comportamento de alimentação;
Controle do humor e da emoção; 
Controle do sono/vigília; 
Controle de vias sensitivas, incluindo nocicepção; 
Vômito. 
5-Hidroxitriptamina (5-TH) 
A 5-HT pode exercer efeitos inibitórios ou excitatórios sobre neurônios individuais, atuando em nível pré-sináptico ou pós-sináptico; 
Os principais subtipos de receptores no SNC são: 5-HT1A , 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 2 e 5-HT 3 . 
Foram parcialmente estabelecidas associações das funções comportamentais e fisiológicas com esses receptores. 
Acetilcolina
A síntese, o armazenamento e a liberação de acetilcolina no SNC são essencialmente iguais aos da periferia; 
Acetilcolina
A acetilcolina exibe ampla distribuição no SNC, sendo as 
vias mais importantes: 
núcleos prosencefálicos basais (magno celulares), que emitem uma projeção difusa para a maioria das estruturas do prosencéfalo , incluindo o córtex; 
projeção septo-hipocampal;
Interneurônios curtos no estriado e no núcleo acumbete. 
Acetilcolina
Certas doenças neurodegenerativas, particularmente a demência e a doença de Parkinson , estão associadas a anormalidades das vias colinérgicas. 
Ocorrem receptores tanto nicotínicos quanto muscarínicos de acetilcolina no SNC. Os primeiros medeiam os efeitos centrais da nicotina; 
Os receptores nicotínicos apresentam uma localização principalmente pré-sináptica; existem poucos exemplos de transmissão mediada por receptores nicotínicos pós-sinápticos. 
Acetilcolina
Os receptores muscarínicos parecem mediar os principais efeitos comportamentais associados à acetilcolina, isto é, efeitos sobre o estado de reatividade , a aprendizagem e a memória a curto prazo. 
Os antagonistas muscarínicos (por exemplo, hioscina) provocam amnésia. 
A acetilcolinesterase liberada dos neurônios pode exercer efeitos funcionais distintos da transmissão colinérgica. 
Histamina
Encontrada em pouca quantidade no cérebro, menos do que na pele e nos pulmões. 
Função neurotransmissora.
 Neurônios histaminérgicos limitam-se a uma pequena parte do hipotálamo, mas seus axônios transmitem informações par a todas as partes do cérebro. 
Não há recaptação, interrompida apenas por ação enzimática.
Receptores de Histamina
Maioria das regiões do cérebro, acoplados à proteína G. 
H1: excitatório e localização pós-sináptica 
H2 e H3: inibitórios ao nível pós e pré-sináptico
H3: auto-receptores inibitórios sobre os neurônios que liberam histamina. 
Funções da Histamina
H1 : Reatividade e vigília, córtex e ativação reticular
Antagonistas produzem sedação
Controle da ingestão de água e alimentos
Termorregulação 
Melatonina
Sintetizada exclusivamente na glândula pineal
Papel sobre o ritmo circadiano
Liberada em maior quantidade durante a noite 
O ritmo é controlado por impulsos da retina, através de um trato retino hipotalâmico noradrenérgico
 
Purinas
Adenosina e ATP atuam como transmissores e ou moduladores no SNC;
Adenosina atua como modulador ;
ATP desempenha funções sinápticas mais específicas como transmissor rápido e modulador local; 
O ATP pode ser liberado em situações de proteção, quando a comprometimento da viabilidade neuronal; 
O ATP é convertido em ADP, AMP e adenosina. 
Purinas
A adenosina exerce efeitos inibitórios através dos receptores A1 e A2, resultando em efeitos sedativos, anticonvulsivantes e neuroprotetores; 
Atua como mecanismo de segurança; 
A cafeína é antagonista dos receptores A2 e aumentam o estado de vigília; 
Óxido Nítrico (NO)
É produzido a partir do óxido nítrico sintetase neuronal e é encontrado em muitos neurônios do SNC. 
O NO causa efeitos excitatórios e inibitórios sobre o SNC;
Importante papel em mecanismos pelos quais a isquemia provoca a morte neural; 
Pode estar envolvido na neurodegeneração na doença de Parkinson, Demência Senil, Esclerose Lateral Amiotrófica e controle local de fluxo sanguíneo. 
Mediadores dos lipídeos
O ácido araquidônico é produzido em neurônios por hidrólise do fosfolipídeo mediado por receptores; 
Tem efeitos rápidos e lentos