Farmacologia dos ansiolíticos

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Farmacologia dos ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
	O estresse é uma condição que desafia o equilíbrio e põe em risco a estabilidade e segurança de um organismo. Tem como sintomas:
- Reflexos autonômicos: sudorese, taquicardia, entre outros;
- Secreção adrenal: corticoide, cortisol e adrenalina;
- Comportamento de defesa: medo, esquiva de situações;
- Emoções negativas.
	Todavia, o estresse possui também, quando na quantidade “certa”, uma função fisiológica que está relacionada à melhora no desempenho do indivíduo, visualizada na Curva de Yerkes-Dodson:
	Apesar de serem muito confundidos, a ansiedade e o medo são muito diferentes. Ambos são mecanismos de defesa, porém, a ansiedade tem caráter antecipatório (ou seja, prediz um risco em potencial), é acionada por um gatilho interno e é mais subjetiva.
	Já o medo é acionado por um gatilho externo de ameaça iminente, prediz um risco real e não é tão subjetiva. 
	Ambos se tornam patológicos quando passam a interferir diretamente na produtividade e rotina do indivíduo. Tem ocorrido de forma frequente devido ao descompasso da evolução social em relação à evolução biológica, apesar de termos, no geral, hoje, problemas mais fúteis do que o que tínhamos no passado.
	A ansiedade envolve vários sintomas somáticos e autonômicos, como taquicardia, tremores, sudorese, distúrbios do trato gastrointestinal, agitação, insônia, entre outros. Esses sintomas causam prejuízos cotidianos, pois diminuem a concentração e atenção e favorecem as sensações de fadiga e exaustão. 
	A ansiedade generalizada, a ansiedade social e o Transtorno Obsessivo Compulsivo são transtornos mentais que estão relacionados majoritariamente à ansiedade. Portanto são acionados por um gatilho interno e podem ser tratados com fármacos que potencializam o GABA (benzodiazepínicos) e, em segundo plano, fármacos a base de serotonina.
	Já o pânico, a fobia simples e o estresse pós-traumático são transtornos mentais relacionados majoritariamente ao medo. Podem ser acionados por gatilhos internos ou externos, mas geralmente pelos externos, e são tratados com fármacos a base de serotonina (antidepressivos). 
	Existem diversas formas de intervir e tratar esses transtornos mentais. Há, por exemplo, as abordagens alternativas (como acupuntura, que libera no organismo serotonina e opioides), as abordagens psicológicas e a farmacoterapia, que não deve ser a única via de tratamento, mas pode fazer com que o paciente lide melhor com a própria doença e aceite outras abordagens, principalmente a psicológica.
	A ansiedade ocorre devido a um desbalanço entre vias ansiolíticas (GABAérgica, serotoninérgica e endocanabinoide) e ansiogênicas (noradrenérgica, serotoninérgica, glicocorticoide e glutamatérgica) do SNC.
OBS.: a serotonina está relacionado às duas vias e por isso deve ser cautelosamente analisada.
Inibição neuronal por ação de GABA:
	O GABAa é um receptor ionotrópico permeável ao cloreto. Ele causa a hiperpolarização da célula com a entrada de cloreto de forma a “frear” o desbalanço entre as vias ansiogênica e ansiolítica. 
	Esse receptor possui 5 subnidades, que, geralmente, são 2 alfa, 2 beta e 1 gama. Ele possui vários possíveis sítios de interação de compostos endógenos ou fármacos. O GABA, no caso, interage entre as subunidades alfa e beta e, num mesmo canal, pode haver a interação de até duas dessas moléculas. 
	Outros agentes podem agir em sítios não comuns ao GABA, como o etanol (por isso sua ação ansiolítica), esteroides (o que explica a variação de humor durante o ciclo hormonal da mulher), barbitúricos e benzodiazepínicos. A picotroxina se liga internamente no canal e funciona como uma “rolha”, impedindo a hiperpolarização do canal, portanto é um antagonista GABAa.
Barbitúricos:
	São fármacos que se originaram do barbital. São obsoletos como ansiolíticos, mas ainda são utilizados como anticonvulsivantes (fenobarbital – gardenal) e anestésicos (tiopental).
	O mecanismo básico de ação dos barbitúricos consiste na ligação dos barbitúricos em seu sítio específico no canal GABAa, que está localizado entre as subunidades alfa e beta, permitindo o influxo de cloreto. Em baixas doses, o barbitúrico altera a conformação do receptor, que altera sua afinidade por GABA. Ao mesmo tempo, causa um aumento no tempo de abertura do canal, de forma que cada vez que o canal se abre, ele fica aberto por mais tempo. Tudo isso causa uma hiperpolarização do canal por entrada de cloreto. Os barbitúricos também aumentam a afinidade do GABAa aos BZD e causam menor ativação dos receptores glutamatérgicos AMPA.
	A principal desvantagem dos barbitúricos é que, em doses muito altas, eles podem abrir o canal GABAa por si só, podendo causar uma depressão generalizada do sistema nervoso central e, portanto, morte.
	Os barbitúricos já foram utilizados como sedativos ou hipnóticos devido à sua ação no hipotálamo. Apesar de não mais serem utilizados para esse fim, esse pode ser um efeito indesejado para o uso dos barbitúricos para a ação anticonvulsivante ou anestésica.
	Todos os barbitúricos causam indução enzimática, que é o aumento da produção de enzimas hepáticas, o que faz com que o metabolismo deles mesmos e de outros fármacos sejam afetados. Causam, também, tolerância, dependência e dependência cruzada (desenvolvimento de tolerância para qualquer fármaco depressor do sistema nervoso central que tenha ação em GABA). Alguns barbitúricos podem causar hiperalgesia, ou seja, aumentam a sensação de dor, por isso não são utilizados como anestésicos únicos. Pode causar depressão geral do SNC, que é a principal causa de morte relacionada ao uso desses fármacos. 
	A intoxicação barbitúrica ocorre facilmente, já que a janela terapêutica desse fármaco é muito estreita, sendo que, ao causar depressão do SNC, essa intoxicação causa depressão cardiorrespiratória e, então, morte. Essa depressão é associada com perda da consciência e cianose e é muito mais grave quando age em combinação com outro depressor do SNC.
	Existem barbitúricos com diversas durações de efeito, o que afeta diretamente no uso clínico desses fármacos. Em geral, aqueles de ação ultracurta são utilizados como anestésicos, os de curta e média ação são utilizados para causar hipnose e sedação, já os de longa ação são utilizados como anticonvulsivantes.
	Em casos de intoxicação por barbitúricos, o paciente deve ser hidratado para aumentar a diurese aumentando a velocidade da eliminação. Pode-se, também, aumentar o pH urinário, pois o barbitúrico é ácido e assim seria mais rapidamente eliminado. Não se deve utilizar um estimulante do SNC nesses casos, pois aumenta a mortalidade.
Benzodiazepínicos:
	São assim chamados por possuírem um anel benzênico e um anel diazepínico, sendo que alterações nessa estrutura química produzem diferentes fármacos com diferentes durações de efeito. São fármacos muito seguros, por isso substituíram os barbitúricos, e são, provavelmente, os psicofármacos mais prescritos atualmente. 
	Eles são agonistas alostéricos do canal GABAa. Interagem com o sítio específico dos BZD, que se localiza entre as subunidades alfa e gama. Esse sítio funciona para os BZD, para o Flumazenil (antagonista) e para os compostos Z. 
	Quando os BZD se ligam no GABAa, eles aumentam a afinidade do receptor pelo GABA, ou seja, não agem “por si só”. Isso faz com que eles sejam muito mais seguros que os barbitúricos. Na administração de BZD é impossível hiperativar o GABAa, pois a ação do fármaco depende do GABA, que é frequentemente retirado da sinapse e vai funcionar como um “freio” da ação do fármaco.
	Outra diferença em relação aos barbitúricos é que os BZD aumentam apenas a frequência de ativação do receptor, que está relacionada ao aumento da afinidade por GABA, causando a hiperpolarização.
	Os principais exemplos de BZD são diazepam, bromazepam, midazolam, clonazepam (rivotril) e alprazolam (frontal). Os últimos dois são de alta potência e, por isso, são utilizados em situações como ataques de pânico.
	No geral, os BZD têm efeito ansiolítico,sedativo, hipnótico (devido à ação em estruturas límbicas); efeito anticonvulsivante por depressão do córtex, efeito de relaxamento muscular por ação na medula espinal, efeito de perda de memória mediado pelo córtex e hipocampo e outros efeitos menos claros, que são a atividade antidepressiva do alprazolam e o bloqueio dos canais de cálcio T do clonazepam, utilizado para crise de ausência.
	Eles causam o alívio agudo da ansiedade (em geral não são usados de maneira crônica); clonazepam e alprazolam são utilizados para pânico; clonazepam, diazepam e lorazepam são utilizados para epilepsia e o midazolam é utilizado como adjuvante anestésico. 
	Pode piorar os casos de TOC e PTSD e podem causar incoordenação motora. Eles podem causar tolerância e dependência, então não são utilizados cronicamente. Porém, caso forem utilizados de maneira crônica ou abusiva, a descontinuação deve ser gradual para evitar efeito rebote. 
	Os BZD podem possuir diferentes mecanismos dinâmicos no nosso organismo. O midazolam, por exemplo, têm metabolização e eliminação rápidas, enquanto o diazepam é metabolizado em outros fármacos, sendo que alguns podem ser ativos como nordiazepam e oxazepam, para, depois, ser eliminado. 
Relação duração de efeito x aplicação clínica:
	O uso crônico de BZD pode gerar amnésia e o uso agudo também pode gerar amnésia anterógrada, o que é positivo no caso de anestesias, por exemplo. 
Eles podem estar associados ao efeito paradoxal, que é um efeito contrário ao esperado pelo fármaco caso ele seja administrado em pequenas doses. Isso acontece porque algumas inibições do cérebro podem ser inibidas antes que outros, como é o caso do córtex pré-frontal.
O Flunitrazepam (Rohypnol) é muito utilizado de forma criminosa como boa noite cinderela” dissolvido em bebidas alcóolicas. Ele causa sedação, relaxamento muscular e amnésia.
A inibição constante do SNC faz com que o receptor GABA fique menos disponível e que o organismo chegue a um estado elevado de excitação na tentativa de contrabalancear essa inibição. Isso faz com que, para manter o efeito, a dose tenha que ser aumentada (tolerância). Além disso, essa alteração induz a dependência, pois a retirada súbita causa efeito rebote.
Os BZD que geralmente causam tolerância e dependência são aqueles com maior potência e menor meia-vida síndrome de retirada.
Raramente, podem causar toxicidade e depressão do SNC, mas não causam morte. Porém, se combinados com outros depressores do SNC, mesmo que ajam por outros mecanismos, a intoxicação pode ser muito forte. Também ocorre interação com o álcool, já que o mecanismo de ação do etanol está potencializado pela ação do BZD, causando maior embriaguez. Outros fármacos que podem interagir com os BDZ são os barbitúricos (fenobarbital), antipsicóticos (haldol), anti-histamínico (dramin) e, combinado com o valproato, pode induzir psicose.
O Flumazenil também pode se ligar no sítio benzodiazepínico do GABAa e é um antagonista BZD, portanto não possui efeito por si só. Porém, pode ser utilizado como antídoto em casos de intoxicação com BZD. 
O Abecarnil também se liga no sítio dos BZD e é um agonista inverso, portanto possui efeito contrário, causando excitação. Eles não são utilizados clinicamente. 
Diferenças entre GABAa:
	A composição dos receptores GABA é heterogênea no nosso organismo, e alguns desses receptores podem ter sensibilidades diferentes a fármacos diferentes.
	Os BZD se ligam entre alfa e gama. Existem 6 tipos diferentes de subunidades alfa no organismo (alfa1, alfa2... alfa6). E de acordo com a afinidade dos fármacos por subunidades específicas podemos ter efeitos terapêuticos diferentes. Esses diferentes tipos de receptores localizam-se única ou preferencialmente em locais específicos do corpo. A partir do momento que um fármaco possa ser sintetizado com especificidade para um dos subtipos de alguma subunidade, os efeitos adversos podem ser muito menores. 
	Já foi observado que o GABAa com subunidade alfa1 é mais comum em regiões corticais (ação anticonvulsivante, sedação e hipnose – dependência e amnésia que também dependem de alfa5), enquanto o GABAa contendo alfa2 é mais comum em regiões límbicas (ação ansiolítica – efeito relaxante muscular que também depende de de alfa3 e alfa5).
Obs.: etanol e anestésicos gerais tem afinidade maior para alfa4 e alfa6.
Afinidade diferenciada por subunidade alfa:
	Observa-se da tabela que o flumazenil tem afinidade com todas as subunidades e, portanto pode ser utilizado como antagonista de qualquer BZD. 
	Observa-se, também, o fármaco Zolpidem que têm afinidade seletiva para alfa1, que está relacionado com sedação e hipnose. Esse fármaco é, portanto, um hipnótico moderno e não é um BZD.
Compostos Z:	
	Os principais representantes são: Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zapelon...
	São fármacos que, apesar de não pertencerem à classe dos BZD, agem no mesmo sítio. Tem mecanismo idêntico ao dos BZD, mas age preferencialmente nos GABAa que possuem subunidade alfa1. Eles são capazes de induzir o sono e manter seu efeito durante o sono (efeito de 4 a 6h). Possuem um perfil indesejado mais sútil por serem mais seletivos e não possuem efeito ansiolítico. Possuem praticamente o mesmo potencial de tolerância e dependência dos BZD.
Buspirona:
	É um agonista parcial da serotonina no receptor 5HT1A (Gi) pré e pós-sinápticos. Causa pouca sedação e hipnose e não prejudica a memória, portanto é uma boa opção para pacientes ansiosos, mas que necessitam de atividade intelectual. Podem ser utilizados em ansiedade generalizada ou ansiedade com depressão.
	Assim como os antidepressivos, a buspirona possui latência de 21 dias, ou seja, seu efeito real só começa depois de 3 semanas e, antes disso, pode apresentar efeito contrário, aumentando a ansiedade. Devido exatamente à demora no efeito e na capacidade ansiolítica um pouco inferior, um paciente que já tenha utilizado BZD não se adapta à buspirona.
	Mecanismo farmacológico simplificado – a buspirona ativa o receptor 5HT1A pós-sináptico, inibindo a pós-sinápse, que causa uma redução no efeito ansiogênico. Além disso, esse receptor também está presente no locus coeruleus, portanto ele também é inibido, diminuindo a liberação de noradrenalina, que também é ansiogênica.
	Mecanismo farmacológico e adaptativo – ativação de 5HT1A pré-sináptico e pós-sináptico. Porém a afinidade com o pré é maior e a curto prazo causa uma redução na liberação de serotonina na fenda sináptica. Ao longo das três semanas, ocorre uma dessensibilização desse receptor, o que causa um aumento na liberação de serotonina. Com isso, há uma hiperativação dos receptores pré-sinápticos que, também, com o tempo, culmina em sua dessensibilização e isso causa o efeito ansiolítico. De forma que a quantidade de serotonina em si não seja o importante, e sim o que a quantidade de serotonina fará com os receptores (dessensibilização). Esse mecanismo explica o retardo no efeito ansiolítico. 
	Os efeitos indesejados da buspirona são náusea, vômito, fome ou anorexia, diarreia ou constipação, tontura, cefaleia, fadiga e inquietação.
	Já as vantagens em relação aos demais ansiolíticos são: pouca sedação, poucos efeitos motores e pouca capacidade de desenvolver tolerância e dependência.
Outros agentes com ação ansiolítica:
	Os antidepressivos são os principais fármacos usados para tratamento de ansiedade, mas também são utilizados alguns antipsicóticos atípicos, alguns antiepiléticos (novos) e antagonistas beta-adrenérgicos (propranolol), que controla o tremor e a taquicardia, principalmente.
Ação sedativa e hipnótica:
	Em geral, os fármacos causam sedação, hipnose e efeito ansiolítico dependendo da dose. De forma que em baixas doses há o efeito ansiolítico, aumentando a dose, efeito de sedação e, aumentando ainda mais, hipnose.
	De forma particular, os barbitúricos não são bons no efeito ansiolítico, mas causam sedação, hipnose, anestesia e paralisia. Os BZD causam ansiólise, sedação e hipnose e os compostos Z causam sedação e hipnose.
	OsBZD utilizados para sedação são, preferencialmente, os de curta duração. Diminuem a latência e aumentam a duração do sono.
	Os fármacos que são utilizados apenas para sedação e hipnose, sem pensar em ansiólise são: compostos Z, agonistas de melatonina (ajusta o ciclo circadiano), alguns antidepressivos, anti-histamínicos de primeira geração como o dramin (os de segunda geração não atravessam a barreira hematoencefálica, como loratadina, e não causam sedação).