Benzodiazepínico e Barbitúricos

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Farmacologia II, 07/11/17, Prof Gabriel Soares		BENZODIAZEPÍNICOS				Gisele Roque
	São drogas muito antigas, o primeiro benzodiazepínico se chamava Clordiazepóxido, uma droga sintética, foi feito em 1961 e atualmente não está mais em uso. 
	Todos tem uma estrutura comum: um anel aromático e quatro radicais principais, sendo estes os substituídos para formar os diferentes complexos da classe.
	Possuem efeito muito semelhante, pois suas características vem da própria classe, o seu uso varia conforme o tempo de ação, onde os de tempo de ação prolongado são usados para ansiolíticos e anticonvulsivantes e os de tempo de ação curtos como indutores do sono. Comumente usado na anestesia associado a um opióide na anestesia geral. 
	TODAS as drogas tem poder SEDATIVO e NÃO tem poder analgésico
	São remédios “tarja preta” e o Brasil lidera como o maior consumidor de benzodiazepínicos no mundo.
MECANISMO DE AÇÃO
	Agem no receptor do Sistema Nervoso Central que tem função inibitória: o GABA. Quando este receptor é estimulado, há inibição a neurotransmissão devido a abertura do canal de cloreto em que está acoplado, provocando uma polarização do neurônio. (Antagoniza a ação de estímulo que visa despolarizar o neurônio através do influxo de sódio).
	O benzodiazepínico se liga a um sítio do receptor regulador próximo ao GABA e, quando o GABA se liga em seu sítio de ação com o benzodiazepínico também ligado, há um aumento na resposta ao GABA, pois facilita a abertura dos canais de cloreto que são ativados pelo GABA. Daí,a polarização da célula é diminuída, o que inibe sua ação.
 Importante: quando só o benzodiazepínico se liga ao receptor regulador, NÃO há ação de hiperestiumulação no canal de cloreto, este não consegue se quer abrir o canal. É NECESSÁRIO QUE O GABBA TAMBÉM SE LIGUE EM SEU SÍTIO DE AÇÃO PARA OCORRER A HIPERESTIMULAÇÃO. 
	Sendo assim, o mecanismo de ação do benzodiazepínico é: agonismo do receptor GABA.
EFEITO FARMACOLÓGICO
Redução da ansiedade e agressividade
Sedação e indução do sono
Redução do tônus muscular e coordenação motora
Como relaxante muscular deve ser aplicado em infusão contínua. Em pacientes com tétano, por exemplo, usa-se muito benzodiazepínico em infusão contínua e em grandes doses. O mesmo vale para anestesia, em que se deseja um relaxamento muscular, nesse caso usa-se no ventilador.
Anticonvulsivante (pois aumenta o limiar convulsivante)
Funciona tanto no tratamento imediato da convulsão, ou seja, o paciente está convulsionando, é possível trata-lo com benzodiazepínico, quanto para o tratamento profilático para impedir que ele convulsione.
	Efeito cardíaco: Somente em infusão rápida e com altas doses, podendo causar depressão cardíaca. Em doses habituais não há esse problema.
	Efeito respiratório: Efeito colateral importante, pois pode causar depressão respiratória.
FARCACOCINÉTICA
Preferencialmente administrados de forma ORAL ou VENOSA. Sua aplicação por via muscular é errada, pois não tem uma boa absorção e é muito lenta.
Muito bem absorvidos por VO, atingindo concentração máxima em até 1h.
Ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas
Acumulam-se gradualmente na gordura corporal, assim paciente muito obeso pode ter fenômeno de redistribuição. Quanto mais obeso, mais chance desse efeito ocorrer. Pode ser observado em pacientes pós anestesia, onde é administrado o antídoto do benzodiazepínico, fazendo o paciente acordar, mas este remédio tem um tempo de ação mais curto que do benzodiazepínico e passado ele é possível o paciente voltar a ficar sedado e daí vir complicações como depressão respiratória etc. Isso ocorre, pois o nível do sangue uma hora fica menor que o nível do remédio acumulado na gordura, o que estimula esse remédio a voltar para a circulação, provocando um novo efeito.
São metabolizados excretados conjugado a glicuronídeo na urina
Vários são metabolizados em nordazepam (N-desmetildiazepam) que tem uma meia vida de 60 horas, faz com que o benzodiazepínico tenha um efeito muito longo.
Ressaca de benzodiazepínico: comum nos pacientes devido a esse efeito longo pelo metabólito ainda ser ativo. Paciente toma o remédio para dormir e pela manhã ainda sente-se lento, grogue...
FÁRMACOS
Classificados conforme seu tempo de ação.
	Classificação
	Fármacos
	Meia Vida
	Tempo de Ação Curto
	Zolpidem*
	1,5 – 2,5h
	
	Triazolam
	0,5 – 2h
	
	Midazolam
	1,5 – 2,5h
	Tempo de Ação Intermediário
	Estazolam
	10 – 24h 
	
	Flunitrazepam
	10 – 20h
	
	Flurazepam
	10 – 70h
	Tempo de ação Longo
	Diazepam
	20 - 40h
	
	Temazepam
	10 – 24h
	
	Nitrazepam
	25 – 35h
	
	Alprazolam
	6 – 20h
	
	Bromazepam
	10 – 12h
	
	Cloxazolam
	18 – 20h
	
	Clonazepam (Rivotril®)
	20 – 60h
Em negrito estão os 6 mais usados na clínica citados em aula
*Zolpidem será abordado mais a frente na aula, pois pertencem a outra classe que somente são indutores do sono, inclusive o efeito de redistribuição é reduzido, pois logo que chega na corrente sanguínea é eliminado. Também não tem metabólito ativo.
Como escolher um benzodiazepínico? Segundo sua necessidade.
Para casos de convulsão, o melhor seria Clonazepam, principalmente se for para profilaxia
Para anestesia, o melhor seria Midazolam
Para induzir sono, o melhor seria Zolpidem
Mesmo tendo uma meia vida muito grande, o uso constante acaba criando um limiar de absorção sérico que é particular de cada paciente.
INDICAÇÕES
Transtorno de ansiedade
Aforafobia (medo de lugares abertos); mas é indicado a fobias em um geral
Síndrome de abstinência: abstinência a drogas como álcool, cocaína...
Pré-medicação anestésica: antes do paciente ir para o centro cirúrgico já pode ser feito
Anestésico geral: NÃO TEM ANALGESIA, SÓ SEDAÇÃO. Assim, se for entubar usa-se midazolam, o paciente sente dor, porém ele não irá lembrar, pois o benzodiazepínico causa amnésia.
Distúrbios convulsivos
Epilepsia
Transtorno do movimento
Relaxamento muscular esquelético: principalmente em ventilação mecânica, tétano, trauma raquimedular.
Insônia
Uso Clínico
Midazolam: pré-anestésico, anestésico
Clonazepato: Transtorno de ansiedade, convulsões
Alprazolam: Fobias, transtorno de ansiedade
Lorazepam: Anestésico geral, transtorno de ansiedade e crise convulsiva
Clodiazepato: Transtorno de ansiedade, abstinência de álcool.
Clonazepam: Convulsões (É a maior indicação devido sua longa meia-vida. Seu uso para ansiólise é muito cultural).
Diazepam: Ansiedade, epilepsia, relaxamento muscular, anestésico geral e abstinência (serve para tudo).
Triazolam, Estazolam, Temazepam, Flurazepam, Quazepam : Insônia.
Todos podem ser usados para tudo, porém, por exemplo o Clonazepam é preferível em convulsões na fase aguda. Lembrando que o efeito dos benzodiazepínicos é de CLASSE!!
ANTAGONISTA DOS BENZODIAZEPÍNICOS
	Flumazenil
	Por ser antagonista do benzodiazepínicos, são “ansiogênicos” e pró-convulsivantes.
	Permite que os benzodiazepínicos sejam drogas seguras, pois caso haja alguma alguma emergência por conta deles, exemplo tentativa de suicídio com 30 gotas de rivotril, é só administrar flumazenil intravenoso que o paciente acorda na hora. “Parece mágica” – Soares, Gabriel.
	É uma droga de administração exclusivamente venosa.
MECANISMO DE AÇÃO
Se liga com alta afinidade à locais específicos no receptor GABA, antagonizando competitivamente os efeitos do benzodiazepínicos e outros ligantes. O Flumazenil e o benzodiazepínico se ligam no mesmo lugar, em receptores diferentes do GABA. 
Logo, não há antagonização do GABA, somente do benzodiazepínico, sendo uma droga usada para tratar somente excessos desse fármaco.
Ligado ao receptor, impede a entrada de cloreto, facilitando a despolarização do neurônio.
USO CLÍNICO
Reverter a ação sedativa em anestesia e no tratamento da superdosagem aguda
Atua rapidamente, mas o efeito só dura duas horas, podendo haver sonolência novamente
Em caso de suspeita de utilização de benzodiazepínico faz-se flumazenil, mesmo sem a confirmação do uso do benzodiazepínicoPode levar a convulsões
Encefalopatia hepática: para tentar fazer o paciente acordar
Intoxicação aguda por álcool.
EFEITOS ADVERSOS DOS BENZODIAZEPÍNICOS
Toxicidade aguda
É a intoxicação pelo excesso de benzodiazepínicos. Geralmente ocorre em tentativas de suicídio
Leva a sono prolongado, sem depressão grave da função respiratória ou cardiovascular. Não apresenta grandes riscos, principalmente por haver a opção de um antídoto. Assim, é menos perigosa que uma superdosagem de barbitúricos, morfina, procofol, por exemplo.
Associado com álcool ou a outros depressores do SNC pode levar a morte por depressão severa da respiração e cardíaca. Sozinho dificilmente será fatal.
Efeito Colateral Durante Uso
Sonolência
Confusão
Amnésia
Comprometimento da coordenação
Interação e potencialização com álcool de todos os efeitos
Duração prolongada de muitos benzodiazepínicos
Comprometimento do desempenho no trabalho e da capacidade de dirigir
Tolerância e Dependência
Tolerância: há aumento gradual da tolerância, logo para produzir o efeito desejado, é necessário aumentar a dose. Isso leva a um aumento na dependência e é comum a todos os benzodiazepínicos. É A PRINCIPAL DESVANTAGEM. Como isso ocorre? Devido a mudança na conformação do receptor, fazendo necessário mais droga para produzir o mesmo efeito.
Tolerância e dependência são menores se comparado aos barbitúricos
Dependência: parece ser muito mais psicológica do que algo fisiológico. 
Sempre que suspender o tratamento do benzodiazepínico, é necessário um desmame, ou seja, uma redução progressiva da dose. Caso contrário o paciente pode vir a ter síndrome de abstinência
Efeito Paradoxal
Raros, menos de 1%
Quando há uma reação de desinibição ou descontrole ao invés de acalmar o paciente
Tem muita relação com a idade e uso crônico, sendo mais comum em idosos
Pode ter pesadelo, ansiedade, irritabilidade, taquicardia, sudorese, euforia, inquietação, sonambulismo, alucinações e ideação suicida
Mais comum com o triazolam, logo ele não é mais comercializado. Ainda sim, todo benzodiazepínico está susceptível a esse efeito e não é possível prever.
ZOLPIDEM
	Não é um benzodiazepínico, porém atua no mesmo lugar.
	É uma imidazopiridina.
	Sua ação é induzir o sono e hipnose, não sendo possível usá-lo como ansiolítico e como anticonvulsivante!
	Desvantagem: preço. 80 reais a caixa.
	É tarja vermelha, pois não dá dependência
Mecanismo de ação
Agonista do receptor GABA
Forte ação sedativa, ação convulsivante fraca e sem ação ansiolítica
Não produz tolerância ou dependência (1% dos pacientes)
Diminui a latência de sono e prolonga o tempo de sono
Baixa incidência de sedação diurna ou residual e de outros efeitos colaterais, pois seu efeito dura apenas 2h
Overdose de zolpidem não produz depressão respiratória, o paciente que a fizer só irá dormir
Farmacocinética
Administração por via oral e sub-lingual
Prontamente absorvido pelo trato gastrointestinal, tendo efeito imediato, assim deve-se recomendar que o paciente o tome na cama, tomar e deitar logo.
Metabolismo de primeira passagem
Biodisponibilidade de 70%, mas que diminuí na presença de alimento. Melhor toma-lo de estômago vazio ou mesmo sublingual com metade da dose.
Convertido em produtos inativos no fígado e eliminado por via urinária
Meia-vida de 2h.
Farmacologia II					BARBITÚRICOS						Gisele Roque
	São sedativos mais antigos que os benzodiazepínicos. Quase não são usados na Medicina hoje, mas são usados muito na Veterinária, pois são drogas potentes e muito baratas.
	Descobertos no inicio do século XX, com centenas de compostos testados e até 1960 era o principal sedativo de uso clínico usado. Porém, com a descoberta dos Benzodiazepínicos, foram em grande parte substituídos, justamente por benzodiazepínicos serem mais seguros.
	Todos barbitúricos exercem atividade depressora do SNC, além de depressão respiratória e cardiovascular em doses aumentadas. 
	Poucos agentes ainda são usados, como Fenobarbital (Gardenal®) como anticonvulsivante e o Tiopental que é usado em anestésico.
	Classificação
	Fármaco
	Meia-Vida
	Ação ultra-curta
	Tiopental:
-Anestésico e estado de mal epilético
	30 minutos
	Ação longa
	Fenobarbital
	6 – 12 horas
MECANISMO DE AÇÃO
	Age suprimindo a resposta polissináptica de todos os neurotransmissores do sistema nervoso central
	Facilita o transporte de íons, principalmente o íon cloreto
	Intensifica a inibição tanto pré quanto pós-sinaptica no neurônio. Geralmente é pós-sináptica alta (cerebelo e córtex) e pré-sináptica baixa (medula). A intensificação da inibição é intensificada principalmente onde é mediada pelo GABA, pois ela também se liga ao receptor GABA, mas não no mesmo sítio do benzodiazepínico e faz com que haja a entrada de íons cloreto, aumentando a voltagem da célula, logo a torna hiperpolarizada.
	É mais potente que o benzodiazepínico e age em todo SNC!! 
USO CLÍNICOPrincipais usos
Insônia
Convulsões: 
Pode ser feito em monoterapia, como associado.
Sedação pré-operatória
Anestesia
Epilepsia: Pode ser usado como alternativa acaso outras tentativas tenham sido frustradas. Exemplo: Tentou diazepam, fenital*[não deu pra ouvir direito, não tenho certeza] e nenhuma das duas drogas fez parar de convulsionar, daí parte para o Tiopental. Depois de fazer tiopental é necessário entubar o paciente, pois ele terá depressão respiratória. 
EFEITOS ADVERSOS
Sonolência
Depressão do SNC, cardíaca e respiratória
Alteração de humor
Comprometimento de habilidades motoras e do julgamento
Vertigem, náusea, vômito e diarreia
Euforia diurna: agitação após ter tomado o remédio a noite.
Interações medicamentosas com álcool, anti-histamínico e IMAO (inibidores da monoamino-oxidadase que é a enzima que degrada os neurotransmissores adrenérgicos).
REFERÊNCIA: Usar principalmente o Range e Dale – Cap 33.