Apoptose e Necrose

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Ana Paula de Castro Costa 
Transcrição do 
fechamento de biologia 
molecular 
Necrose e Apoptose 
 
Ana: ... processo apoptótico é regulado e não programado 
Prof: ... levando esses hepatócitos a morte celular, essa 
morte celular foi regulada? Os hepatócitos entraram em 
processo de morte com a própria regulação ou eu estressei 
meu fígado a ponto de provocar a morte dessas células? Se 
não há regulação é necrose, só é considerado apoptose se 
houver processos regulatórios. Então quando há uma 
hepatite medicamentosa, ou hepatite alcoólica, ou hepatite 
por uso de substâncias tóxicas seu tecido hepático está 
morrendo por necrose, porque se estressa a célula de um 
modo que provoca a morte celular. Alguém quer contribuir? 
Aline: quando há uma falha na fagocitose por qualquer fator 
os corpos apoptóticos que não são fagocitados sofrem 
chance de necrose. 
Prof: isso, ele sofre a liberação do seu conteúdo no tecido e 
essa liberação vai promover a inflamação, e a necrose 
decorre do processo inflamatório. 
Larissa: então, mesmo você tomando um medicamento que 
induza isso, vai ocorrer a inflamação? 
Porf: sim. Quando a apoptose acontece de maneira reduzida, 
o sistema imunológico é capaz de refazer a remoção dos 
corpos apoptóticos sem gerar inflamação. Quando esse 
processo é muito amplo em determinado tecido, as células 
daquele tecido ficam com a capacidade de retirar os corpos 
apoptóticos exaurida, elas fazem a retirada que elas 
conseguem e quando não retiram tudo as células do sistema 
imunológicos para o local do desequilíbrio. Inflamação em 
imunologia é recrutamento de células do sistema 
imunológico, não tem a ver com presença de patógenos ou 
agentes agressores que é a infecção. A infecção gera 
inflamação, mas nem toda inflamação é consequência de 
uma infecção. 
Larissa: é nesse caso que vai ser ativado o TGO e TGP? 
Prof: sim, pois são aumentados em casos de lesão celular. 
Ana: nesse caso a diferença da lesão celular e da morte 
celular é porque as vezes a lesão celular chega a ser 
reversível, certo ou não? 
Prof: depende, as lesões celulares podem ser reversíveis 
como vimos no caso anterior, o ciclo celular, a célula está em 
processo de multiplicação podendo sofrer uma lesão no DNA, 
sai então da fase S, vai para fase G0 e tenta reprogramar o 
DNA, se ela consegue, ela dá continuidade do ciclo. 
Ana: nem toda lesão é reversível? 
Prof: isso. Por exemplo as lesões por trauma. No caso da 
prática de exercícios, há um corte na pele, aquelas células 
são lesas definitivamente, vão morrer porque a lesão não 
permite que repare. Mas existem outros tipos de lesão como 
a do DNA que podem ser reparadas. Outras lesões podem ser 
mediadas por respostas intracelulares, então a concentração 
de cálcio dentro da célula pode estar desequilibrada. 
Então existe o processo apoptótico natural e o patológico, 
que é o que liga o nosso estudo, um apoptose a partir de um 
processo patológico. 
Apoptose Necrose 
Gasto de energia - 
- Inflamação 
Regulação - 
 Delação dos 
componentes 
celulares 
intacta rompida 
Fisiológico/patológico 
 
 
Taíssa: o que eu faço para parar uma necrose? 
Prof: ou você faz que o fator que esteja provocando a morte 
celular pare ou inibe o processo inflamatório. 
Exemplo: veneno de cobra. Antissoro genérico 
 
Ana Paula de Castro Costa 
Obs. Se for um medicamento antineoplásico, ele vai induzir a 
apoptose. 
No apoptose há a manutenção da estrutura de membrana, 
que os corpos apoptóticos mantém a estrutura de membrana 
por isso não há extravasamento do material intracelular. 
Existem fosfolipídios que são características de membrana 
interna e nos corpos apoptóticos eles são locomovidos para 
a membrana externa para sinalizar a fagocitose. 
 
Conhecer os mecanismos molecular da apoptose 
mediada pela família da proteína das Caspases 
Então, o primeiro processo de regulação é mediado pela 
família das Caspases. 
O que é importante a gente discutir são as vias de ativação. 
A via intrínseca e a via extrínseca. 
Quais são as Caspases que são ativadas via ativação 
intrínseca? E as da via extrínsecas? 
Via extrínsecas principalmente: 8 
Via intrínseca principalmente: 9 
Então temos essas duas vias de ativação da apoptose. Na via 
extrínseca temos os receptores da família FAS, quando a 
célula expõe esse receptor é porque ela está sinalizando do 
sistema imunológico. E existem células que tem o FAS 
ligante, que são os Linfócitos T CD4, CD8, e células natural 
Killer. Nessa via o FAS ligante se associa ao FAS receptor, 
nesse processo a primeira caspase ou procaspase, que 
permanecem inativas até sua ativação por uma outra 
caspase ativa, é a procaspase 8. Quando há essa interação 
entra o FAS ligante e o FAS receptor a associação desses dois 
faz a ativação da procaspase 8 em caspase 8. A caspase 8 
dará início a transdução do sinal, vai ativar as Caspases 
efetoras 
Então temos as capazes iniciais, que são a 8 e a 9, e nós 
temos as efetoras, que vão de 3 até 7. 
Recapitulando: a caspase 8 vai iniciar o processo ativando a 
caspase 3, que vai ativar outras Caspases fazendo que haja 
transdução de sinal e amplificação do sinal e o 
desenvolvimento da ativação do processo apoptótico. 
 
 
Na regulação via intracelular, existe uma série de fatores que 
podem fazer com que isso aconteça, como lesão no DNA, 
variação no Ph, concentração de cálcio, estresse oxidativo 
 
Ana Paula de Castro Costa 
das mitocôndrias quando um desses fatores acontece, a 
mitocôndria libera no citoplasma componentes 
mitocondriais. 
Depois de lançado o fator mitocondrial no citoplasma, ele vai 
se associar às proteínas adaptadoras, juntos vão formar o 
apoptossomo, ele pode ativar a procaspase 9 e ela iniciará a 
transdução de sinal para as Caspases efetoras, 
desencadeando um processo apoptótico. 
Então, se você quiser interferir com uma inibição de apoptose 
de via extrínseca tem que bloquear a caspase 8. Enquanto 
que se a célula está sendo morta por um processo de 
apoptose intracelular tem que bloquear a caspas 9, que são 
as proteínas que vão iniciar o processo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mas vemos essas vias de formas separadas para facilitar o 
entendimento, esses mecanismos são redundantes, pois um 
favorece o aparecimento do outro, o que determina é quem 
aparece primeiro. 
Então na ativação da procaspase 9 vai favorecer a expressão 
de FAS receptor. Com ele expresso, as células do sistema 
imunológico vão entrar com o FAS ligante, desencadeando o 
processo. 
No caso da ativação extrínseca várias proteínas 
proapoptóticas cão ser expressas e essas proteínas vão 
lesionar a mitocôndria, fazendo com que componentes 
mitocondriais sejam dispersos no citoplasma. Com esse 
componente no citoplasma, vai ativar a via de procaspase 8. 
Então a célula lança mão dessas estratégias para evitar 
artimanhas de patógenos que possam bloquear uma de suas 
vias. Então quando um vírus invade uma célula, a primeira 
coisa que quer fazer é inibir a produção de FAS receptor, 
então a célula lança a mão da via intrínseca de apoptose. 
As células tumorais, a primeira coisa que ela faz é bloquear 
a apoptose via intrínseca, e aí a célula pode lançar a mão da 
estratégia de expressão de receptores FAS para fazer a 
apoptose via caspase 8. O que geralmente acontece é que 
nos casos mais graves, tanto dos patógenos mais agressivos 
quanto dos tumores mais agressivos, as duas vias são 
bloqueadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Entender o componente genético da apoptosebem como seus mecanismos de controle 
Temos também uma regulação gênica. Existem genes que 
são expressos durante o processo de apoptose que podem 
favorecer esse processo ou podem bloqueá-lo 
Existe um grupo de famílias de proteínas que são apoptóticas 
e um grupo que são anti-apoptóticas. 
 
Ana Paula de Castro Costa 
Obs: A família Bcl2 é antiapoptótica, o trabalho dela é 
impedir a apoptose, quando ela já está no citoplasma, a 
apoptose já está no meio. 
Então as proteínas Pró apoptóticas são: Bax, Bad, Bid, Bak. E 
as proteínas Anti apoptóticas são: Bcl2 (família que conta 
também com Bcl – XL). 
O processo de regulação é a forma com que elas interagem. 
Temos a formação de Homodímeros (combinação de duas 
proteínas iguais), quando há a combinação de proteínas pró 
apoptóticas favorecendo a apoptose. E temos a formação de 
Heterodímeros (combinação de duas proteínas diferentes), 
quando há proteínas ativadoras associadas a proteínas 
inibidoras. 
Esse mecanismo ajuda na regulação, se eu tenho uma 
quantidade igual de proteínas pró apoptóticas e anti 
apoptóticas estão associadas em heterodímero inibindo e 
mantendo a homeostase celular. Quando eu tenho a 
expressão aumentada de proteínas pró apoptóticas, 
necessariamente eu vou ter a formação dos homdímeros que 
vão favorecer o processo apoptótico. 
Como elas funcionam? 
As pró apoptóticas tem a função de abrir um poro na 
membrana da mitocôndria chamado de “poro de 
permeabilidade mitocondrial”. Esse poro está 
permanentemente fechado quando há modificação no 
ambiente intracelular, esse poro pode se abrir assim 
componentes mitocondriais são liberados e eles vão se 
associas as proteínas adaptadoras que vão desencadear a 
ativação de Caspases intrínsecas. 
A anti apoptóticas, as proteínas da família Bcl, aumentam a 
seletividade das membranas celulares, tanto a membrana 
nucelas quanto as mitocondriais. Enquanto eu tenho Bcl 
associada as membranas celulares, esse poro vai 
permanecer fechado, quando eu tenho Bcl associada à 
carioteca, ela vai impedir a entrada de sinalizadores 
químicos das células do sistema imunológico como o TNF 
(fator de necrose tumoral), favorecendo o processo de 
apoptose. Enquanto elas estiverem associadas aqui, a 
membrana nuclear aumenta a seletividade e as moléculas 
não entram, não entrando, não vão desencadear a expressão 
do gene específico que ela proporciona inativando a 
apoptose. 
 
 
Descrever a participação das mitocôndrias no 
processo de morte celular 
Pois o processo mitocondrial tanto favorece quando inibe o 
processo apoptótico 
Na apoptose ativada por estímulos internos (condições de 
estresse), outros adaptadores serão utilizados. Estes 
estímulos ativarão moléculas pró-apoptose – como as 
proteínas Bax e Bid – que irão ligar-se às mitocôndrias, 
inibindo especificamente a Bcl-2, uma proteína anti 
apoptose. Este processo resulta na formação de um poro na 
membrana mitocondrial, liberando, no citoplasma, 
citocromo c e outras moléculas. O citocromo c, um dos 
transportadores de elétrons da cadeia respiratória irá se 
associar a uma proteína adaptadora (Apaf-1) que permitirá 
sua ligação a uma procaspase, formando um complexo 
molecular chamado apoptossomo, que levará a célula ao 
fenótipo apoptótico. 
Além disso, com a abertura do poro pode-se saber se levará 
a apoptose ou a necrose, pois quando não tem ATP o poro 
não consegue ficar muito tempo aberto, se fechando e 
ocorrendo a necrose. E quando tem ATP suficiente, prevalece 
a apoptose e da ativação das Caspases