103162820 5 RESUMO LINFOCITO B GERACAO ATIVACAO e PRODUCAO ANTICORPOS

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RESUMO IMUNOLOGIA 
(baseado no livro: Imunologia Celular e Molecular 6ºEd Abbas) 
SUGESTÃO PARA ESTUDO: Leia primeiramente o capítulo original do livro 
para depois fazer uso deste resumo, pois é necessário o conhecimento prévio 
sobre imunologia para melhor entender os conceitos utilizados neste resumo. 
O LINFÓCITO B 
Desenvolvimento LB 
O desenvolvimento dos linfócitos B ocorre na medula óssea, sendo divididos 
em estágios caracterizados por diferentes padrões de rearranjos e expressão 
dos genes da Ig. 
Nos precursores iniciais, durante a transição de célula pró-B para pré-B, ocorre 
à recombinação dos genes V(D)J do lado de cada cadeia pesada da Ig. Após 
este processo é expresso um RNA primário contendo a cadeia pesada µ 
recombinada mais a região constante, que codifica um pré-BCR, juntamente 
com as moléculas de sinalização Igα e Igβ na membrana. A expressão deste 
pré-receptor é importante, pois sua ativação gera sinais de sobrevivência e 
proliferação para célula continuar seu desenvolvimento. 
Após este primeiro ponto de verificação, as células B maduras começam a 
expressar o receptor BCR completo (IgD/IgM) e passam pelo processo de 
seleção negativa e positiva na medula, sendo que aqueles LB que não 
possuem receptores funcionais ou com alta afinidade para antígenos próprios 
são induzidos à re-editar os genes do seu receptor ou são eliminados. 
As células B maduras que expressam uma IgM funcional deixam a medula 
óssea e migram para os tecidos linfoides periféricos onde completam o seu 
desenvolvimento. Sendo que os linfócitos B circulantes nos linfonodos são 
chamados de B foliculares e os que residem somente no baço são chamados 
de linfócito B da zona marginal. 
Linfócitos B-1: Se desenvolvem a partir de células tronco hematopoiéticas no 
fígado fetal, possuindo diversidade limitada, migram para o peritônio e mucosas 
onde se tornam uma população auto-renovável que produzem continuamente 
os chamados anticorpos naturais. 
Ativação da célula B e produção de anticorpos 
Processo Geral: As respostas imunes humorais são iniciadas pelo 
reconhecimento direto do antígeno (que pode ser a parte de uma proteína, 
polissacarídeos, lipídio ou outras macromoléculas) pelo BCR (IgM/IgD de 
membrana do LB) que entram nos órgãos linfoides pela linfa ou no baço pelo 
sangue ou ainda, antígenos que são reciclados pelas células dendríticas e 
expostos intactos nas suas membranas para reconhecimento pelo LB. O 
reconhecimento do antígeno leva a ativação do LB de modo dependente ou 
independente da célula T. Após ativação, ocorre a expansão clonal das células 
B específicas para o antígeno e a diferenciação em plasmócitos secretores de 
anticorpos e em células B de memória. 
Respostas contra antígenos proteicos (T dependentes) 
A resposta do linfócito B a antígenos proteicos requer a participação dos LT, 
pois esta classe de antígenos não é capaz de fornecer sinais bastante fortes 
para ativação completa do LB. 
O inicio da resposta ocorre nas zonas LT e nos folículos primários, resultando 
na ativação do LT e LB, proliferação e secreção inicial de anticorpos e 
mudança da classe de Ig. A fase tardia da resposta humoral T dependente 
ocorre no centro germinativo dentro dos folículos linfoides e resulta na 
maturação da afinidade dos anticorpos, geração de células B de memória e 
muito mais mudanças de isótipo da Ig. 
A sequência de eventos para ativar a resposta do LB dependente de LT inicia-
se quando o antígeno proteico é capturado e apresentado pelas APC’s ao LT 
nas zonas de LT dentro do linfonodo. As células T ativadas migram em direção 
as células B (no folículo) seguindo gradiente de citocinas. Por sua vez, as 
células B também encontram o mesmo antígeno, que pode estar solúvel ou 
sendo exibido intacto pelas células dendríticas foliculares. As células B também 
endocitam o antígeno e migram em direção aos LT para apresentar o antígeno 
na borda do folículo primário. 
Neste local, as células B que conseguem apresentar o antígeno aos LT 
ativados, recebem sinais de ativação via interação CD40-CD40L e citocinas, 
isto estimula a proliferação da célula B ativada e a formação do centro 
germinativo, que é o local onde irá ocorrer a maturação de afinidade dos 
anticorpos e a troca de isótipos das Ig’s. 
Maturação de afinidade dos anticorpos: As células B que foram ativadas por LT 
são induzidas a proliferar no interior do folículo primário, formando uma zona 
escura, onde ocorre um processo acelerado de mutações nos genes IgV 
destas células B onde então, migram para a zona clara, dentro deste mesmo 
folículo, onde encontram células dendríticas foliculares exibindo o antígeno 
intacto. As células B que possuem receptores Ig de maior afinidade aos 
antígenos exibidos pelas células foliculares são selecionadas para sobreviver e 
diferenciam-se em células secretoras de anticorpos e em células B de 
memória. 
Processo de mudança de isótipos da cadeia pesada da Ig: A mudança de 
isótipo dos anticorpos ocorre sob a influência dos linfócitos T ativados dentro 
do centro germinativo, onde os LT efetores produzem citocinas e interagem 
com os LB via CD40-CD40L, induzindo a expressão do gene AID no LB 
ativado, que irá controlar o processo de mudança de isótipo da Ig. Assim, LB 
que são ativados na presença de IFNy (que são produzidos pelo linfócito T 
efetor do perfil Th1 em resposta a vírus e bactérias) produzem mudanças de 
classe de Ig para IgG’s opsonizantes e fixadoras do complemento, que auxiliam 
na resolução de infecções bacterianas e viróticas. Já LB que são ativados (ou 
estimulados) por IL-4 (produzida pela população de LT do perfil Th2 frente a 
helmintos e alérgenos) produzem IgE, que se ligam aos receptores de alta 
afinidade presente nos mastócitos e eosinófilos, participando das reações de 
hipersensibilidade imediata e nas respostas a parasitos extracelulares. As 
células B de sítios da mucosa, preferencialmente produzem IgA em respostas 
aos antígenos, devido neste local haver fontes de TGFβ que induzem a 
produção deste tipo de anticorpo, que também é mais eficientemente 
transportado pelo epitélio para as secreções nas mucosas. 
Respostas contra antígenos não proteicos (independente de LT) 
São respostas frente a antígenos como polissacarídeos e glicolipídeos que não 
podem ser apresentados via MHC ao LT, mas que são capazes de realizar 
várias ligações cruzadas com o BCR (antígenos polivalentes) amplificando o 
sinal de ativação do LB. 
Este tipo de resposta é iniciado no baço, na medula, na cavidade peritonial e 
nos sítios mucosos, gerando anticorpos de baixa afinidade (IgG e IgM), porém 
oferecem imunidade protetora prolongada. 
Vias de sinalização para ativação do LB 
A ligação cruzada dos antígenos com o BCR leva a fosforilação dos ITAM’s 
presentes nas cadeias citoplasmáticas de Igα e Igβ pela enzima SRC (cinases) 
recrutadas. 
A cauda de Igα e Igβ fosfolirada é sitio de ligação para SyK, que quando 
ativada promove a fosforilação de varias proteínas citoplasmáticas levando a 
ativação das vias de sinalização RAS-MAP cinases, fosfolipase C e tirosina 
cinase PKC que culminam na ativação de fatores de transcrição como Fos, Jun 
e NFκB. 
Os sinais estimuladores para LB são provenientes do receptor do complemento 
(CR2 – lembrando que geralmente as proteínas do sistema Complemento 
opsonizam os micro organismos extracelulares que ativam o LB), 
reconhecimento de PAMP’s pelos PRR presentes no LB e principalmente via 
interação CD40-CD40L com LT efetores e as citocinas produzidas por essas 
células. As células B ativadas por antígenos aumentam a expressão de MHC-II, 
moléculas B7 e se tornam eficientes apresentadoras de antígenos aos LTCD4+Vias de atenuação da ativação do LB 
Além de expressarem moléculas inibitórias como o CTLA-4, PD1 e FosL, o 
principal mecanismo de atenuação de LB ocorre através do feedback negativo 
de anticorpos que se ligam ao receptor Fc do LB o que suprime a produção de 
anticorpos. 
Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral 
A imunidade humoral é mediada por anticorpos, cuja principal função é as 
defesas contra micro organismos extracelulares e toxinas. 
Função dos anticorpos: 
Neutralização: única função mediada somente pela porção FAB e não requer a 
participação da região Fc ou de outras células do Sistema Imune, sendo 
importantes para evitar infecções virais e a ação de toxinas. 
Opsonização: IgG’s opsonizantes promovem a fagocitose mediada pelo 
receptor Fcγ que estimula a atividade microbicida dos fagócitos além de 
ativarem o complemento. 
Citoxicidade mediada por células dependente de anticorpos: células revestidas 
por anticorpos ativam a desgranulação de células NK e a fagocitose por outros 
leucócitos mediada pelo receptor Fc. 
Anticorpos IgA e IgE que revestem helmintos podem ativar a desgranulação de 
eosinófilos que é importante para destruição destes parasitos. 
Mastócitos revestidos por IgE podem ser ativados pela ligação ao antígeno e 
iniciar respostas da hipersensibilidade imediata. 
IgG: opsonização de antígenos para fagocitose mediada por receptor Fc, 
ativação da via clássica do complemento, citoxidade mediada por células 
dependente de anticorpo, imunidade neonatal e feedback negativo para 
produção de anticorpos pro células B. 
IgM: receptor de antígeno LB, ativação do complemento via clássica. 
IgA: Imunidade mucosas (o transporte pelo epitélio é mediada pela ligação da 
cadeia J no receptor de Ig das células da lamina própria que realiza o 
transporte para o lúmen do TGI e TR. 
IgE: desgranulação de mastócitos 
IgD: receptor LB