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Anticonvulsivantes Prof. MSc, Roberta Tesch – UFRJ - 2016 Epilepsia X Convulsão - Definição Epilepsia - Condição neurológica que afeta o Sistema Nervoso e é definida por múltiplas convulsões. Convulsão – Atividade (descarga) elétrica no cérebro rápida, anormal e excessiva. http://www.epilepsy.com/start-here/introduction-epilepsy Epilepsia – Estatística 1 em 26 1/3 vive com convulsões incontroladas devido a falha das terapias atuais 150 mil novos casos a cada ano 3 milhões de pessoas com epilepsia http://www.epilepsy.com/learn/about-epilepsy-basics Epilepsia - Classificação Berg, A. T. et al. Epilepsia, 51(4):676–685, 2010 Antigamente Convusões Generalizadas Atualmente Convulsões Parciais Clônico-tônica Clônica Tônica Atônica Mioclonal Ausência Simples Complexa Parcial com generalizada secundariamente Epilepsia - Classificação Generalizada • Convulsão Tônica Aumento repentino do tônus muscular Resulta em queda Mais comum em crianças • Convulsão Clônica Períodos de contração muscular alternados com relaxamento Mais comum em bebês ou crianças pequenas Epilepsia - Classificação Generalizada • Convulsão Tônico Clônica (Grande Mal) Perda da consciência Produção excessiva de saliva Mordida da língua ou bochecha Perda de controle da bexiga Duração: vários minutos ou mais Estado epilético: repetidas convulsões ou duração maior que 30 minutos. Epilepsia – Posição de recuperação após crise epilética generalizada Epilepsia - Classificação Generalizada • Convulsão de ausência (Pequeno Mal) Períodos rápidos de ausência Começo e término silenciosos Pequenos movimento repetitivos – piscar de olhos Duração: 5-30 segundos Acometimento: entre 4 e 14 anos de idade Ocorrência: entre 50-100 convulsões por dia! Epilepsia - Classificação Generalizada • Convulsão mioclônica Perda abrupta do tônus muscular Pálpebras caem Cabeça perde estabilidade Probabilidade grande de se machucar ao cair Muito comum em crianças Duração: menos de 15 segundos • Convulsão atônica Drop seizure Pessoa estremece Movimentos anormais em ambos lados e ao mesmo tempo Geralmente ocorre após acordar Muito comum em crianças Duração: curta Epilepsia - Classificação Generalizada • Convulsão atônica Epilepsia - Classificação Focal Epilepsia – Eletroencefalograma 1-3 Hz (Ondas Delta) – Estado mais profundo do sono 4-8 Hz (Ondas Theta) – Estado de adormecimento 9-14 Hz (Ondas Alfa) – Estado de relaxamento 15-30 Hz (Ondas Beta) – Estado de alerta Epilepsia – Eletroencefalograma Epilepsia – exemplo de EEG Generalizada • Convulsão de ausência (Pequeno Mal) Região do tálamo Característica no EEG na epilepsia de ausência Descarga ponta-onda (Spike-and-wave) www.neurology.org Anticonvulsivantes – Farmacoterapia Objetivo: Maximizar a qualidade de vida reduzindo a frequência e intensidade das crises 60% de pacientes curados 20% com redução das crises 20% refratários à farmacoterapia Anticonvulsivantes – Farmacoterapia SINAPSES EXCITATÓRIAS SINAPSES INIBITÓRIAS Anticonvulsivantes – Farmacoterapia Anticonvulsivantes – Farmacoterapia Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Prolongamento da abertura dos canais GABAA • Benzodiazepínicos • Barbitúricos Inibição da recaptação de GABA • Tiagabina Inibição de GABA transaminase • Vigabatrina Bloqueio dos canais de Ca+2 tipo T • Etosuximida Inibição da subunidade α2-δ de canais de Ca+2 voltagem dependente • Gabapentina • Pregabalina Antagonista do receptor AMPA • Perampanel Ativação do canal de K+ • Ezogabina Inibição da proteína de vesícula sináptica 2A • Levetiracetam Antagonista do receptor NMDA • Felbamato • Carbamazepina • Eslicarbazepina • Oxcarbazepina • Fenitoína • Lamotrigina • Lacosamida • Zonisamida • Rufinamida • Topiramato • Ácido Valproico *Fármacos disponíveis no Brasil 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Carbamazepina Oxcarbazepina 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Uso: Crises focais e tônico- clônicas, neuralgia do nervo trigêmeo Limita ativação repetitiva do potencial de ação pela lentidão da recuperação do canal de Na+ voltagem dependente após inativação. Efeitos adversos: tonteira, vertigem, visão borrada, retenção de água (efeito antidiurético), hiponatremia Importante: Não existe relação simples entre dose e concentração plasmática! Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Metabolismo Carbamazepina X Oxcarbazepina Pró-fármaco Indução enzimática de CYP3A4 Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Novo fármaco aprovado em 2013 Eslicarbazepina Eutômero Distômero Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Fenitoína 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Uso: Todos os tipos de convulsões focais e tônico-clônica. Não indicado para epilepsia de ausência! Limita ativação repetitiva do potencial de ação pela lentidão da recuperação do canal de Na+ voltagem dependente após inativação. 90% ligada à proteínas plasmáticas – OBS: Ácido valproico compete pela ligação às ptns! Induz CYP3A4 (metabolização mais rápida de contraceptivos) e Inibe outras CYPs (Metabolização mais lenta de Varfarina (pode levar a sangramento) Não causa sedação! Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Fenitoína Farmacocinética – relação não linear entre dose diária e concentração plasmática Paxton, J. W. Et al. Eur J Clin Pharmacol. 1977;11(1):71-4. Efeitos Adversos: arritmias cardíacas, hiperplasia gengival, alteração do metabolismo de vitamina D Metabolismo: CYP2C9, CYP2C10 Fosfenitoína (Intramuscular) Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Lamotrigina 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Uso: Convulsões tônico-clônicas Síndrome de Lennox-Gastaut (tipos múltiplos de convulsões e retardo mental), epilepsia de ausência Fenitoína, Carbamazepina e Fenobarbital diminuem o t1/2 e concentração plasmática Ácido valproico aumenta concentração plasmática por inibir glicuronidação Outros mecanismos de ação possíveis como bloqueio de canais de Ca+2 (tipo N, e P/Q) Efeitos Adversos: Náusea, visão borrada, tonteira. Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Zonisamida Lacosamida Rufinamida 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Uso: Adjuvantes no tratamento de epilepsias focais Zonisamida inibe também canais de Ca+2 tipo T Rufinamida é utilizada para tratamento da Síndrome de Lennox-Gastaut Metabolismo: CYP3A4 (zonisamida) Efeitos Adversos: sonolência, fatiga Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Ácido valproico 1) Bloqueio dos canais de Na+ voltagem dependente Serendipidade Descoberto ao acaso quando utilizado como veículo para outros fármacos antiepiléticos Uso: Epilepsia de ausência, tônico-clônicas e clônicas. Efeitos adversos: vômito, náusea, ganho de peso, hepatite fulminante (raro) Inibe enzima CYP2C9 e metabolismo de fenitoína e fenobarbital Outros mecanismos: Bloqueia canais de Ca+2 tipo T, estimula enzima ácido glutâmico descarboxilase (aumenta níveis de GABA), inibe enzimas de degradação do GABA (GABA transaminase e succinil semialdeído desigrogenase) 2) Prolongamento da abertura dos receptores GABAA Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Ácido γ- amino butírico (GABA) – ligante endógeno Clorazepato Clonazepam Fenobarbital Benzo- diazepínico Barbituratos Uso: Epilepsia de ausência e mioclônica e Epilepsia tônico-clônicas e focais. Vantagem: Efeito com doses abaixo da requerida para induzir hipnose! Efeitos adversos:Causa sedação e distúrbio de comportamento em crianças e podem gerar tolerância 3) Inibição da recaptação de GABA Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Tiagabina Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais. Efeito adverso: sonolência, tonteira Metabolização pela CYP3A4 Contraindicado em casos de epilepsia de ausência porque facilita descarga do tipo ponta-onda 4) Inibição da GABA transaminase Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Vigabatrina Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais. Análogo do GABA e inibidor IRREVERSÍVEL do GABA-T. Efeito adverso: Pode promover perda de visão bilateral. Utilizada em pacientes com insucesso em outras alternativas terapêuticas. 5) Bloqueio de canal de Ca+2 tipo T Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Etosuximida Uso: Tratamento de epilepsias de ausência. Protege contra convulsão clônica mas não a convulsão tônica. Redução da corrente de canais de Ca+2 tipo T (correntes de baixo limiar) nos neurônios talâmicos (importante na geração das descargas ponta/onda – spike-and-wave) 6) Inibição da subunidade α2-δ de canais de Ca+2 voltagem dependente Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Gabapentina Pregabalina Uso: Tratamento de epilepsias focais. Não se ligam à proteínas plasmáticas e não interagem com outros anticonvulsivantes Efeitos adversos: sonolência, tonteira, ataxia e fadiga 7) Antagonista do receptor NMDA Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação 8) Antagonistas do receptor AMPA (age em sinapses rápidas do SNC) Felbamato Perampanel Uso: Tratamento de epilepsias focais e Síndrome de Lennox-Gastaut Efeitos Adversos: Anemia aplástica e hepatotoxicidade Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais e epilepsias tônico-clônicas t1/2 70-120h Não afeta concentração de outros anticonvulsivantes Efeitos adversos: sonolência e tonteira Diminue neurotransmissão excitatória rápida Impede influxo de sódio de cálcio para dentro da célula Impede influxo de sódio de cálcio para dentro da célula 9) Inibição da proteína de vesícula sináptica 2A Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Levetiracetam 10) Ativador do canal de K+ Ezogabina Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias focais Estabiliza configuração aberta do canal de K+ Não afeta concentração de outros anticonvulsivantes Efeitos adversos: sonolência, tontura, vertigem, retenção urinária. Uso: Adjuvante no tratamento de epilepsias mioclônicas, tônico-clônica e focais. Inibe exocitose de neurotransmissores Efeitos adversos: sonolência, tontura Anticonvulsivantes – Mecanismo de ação Topiramato Potencialização da atividade do GABA (sítio diferente aos BZDs e barbitúricos) Diminuição da atividade dos canais de sódio voltagem-dependentes Diminuição da atividade dos canais de Ca+2 tipo L antagonismo da atividade do glutamato Uso: Monoterapia crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas, crises de ausência. Ligação à ptn. plasmáticas de 15% Efeito Adverso: sonolência, cálculo renal. Terapia Anticonvulsivante e gravidez Indução enzimática leva ao rápido metabolismo de contraceptivos orais, diminuindo seu efeito – possível gravidez indesejada Teratogênese associada ao uso durante a gravidez: Malformações congênitas no coração e tubo neural Coagulopatia e hemorragia intracerebral associada à deficiência de vitamina K Fármacos como fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina e fenobarbital tem associação com efeitos teratogênicos. Escolha do anticonvulsivante Estabelecer regime de dosagem para cada paciente; Monitoramento crônico: controle das crises, reações adversas, ajuste social, interações medicamentosas, adesão ao tratamento; Monitorar surgimento de outros distúrbios neuropsiquiátricos Retirada da Medicação – considerar quando: Paciente sem crises a 2-4 anos; EEG e exame neurológico normais; Obteve controle completo das crises no primeiro ano de tratamento; Início das crises entre 2 e 35 anos; Retirada gradual! Escolha do anticonvulsivante Crises tônico-clônicas e focais Escolha do anticonvulsivante Crises mioclônicas Escolha do anticonvulsivante Crises de ausência Crises emergencial
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