Farmacologia do sangue (1)

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

FARMACOLOGIA DO SANGUE
HEMOSTASIA 
Formação do trombo plaquetário
Formação do coágulo de fibrina
Ativação da fibrinólise
Formação do trombo plaquetário
Lesão vascular induz:
 - vasoconstricção reflexa
 - adesão das plaquetas às células endoteliais 
Plaquetas aderidas mantêm a vasoconstricção 
 - tromboxano A-2 (TXA-2)
 - serotonina (5-HT)
 - adenosina difosfato (ADP) 
Plaquetas expõem a proteína IIb/IIIa 
 - a proteína atua como receptor de fibrinogênio e
 - permite agregação das plaquetas
Formação do coagulo de fibrina
 
A cascata de coagulação é ativada
Trombina converte fibrinogênio em fibrina 
A rede de fibrina retém células sanguíneas
Quatro dos fatores da cascata são vitamina K dependentes:
 - fator II (protrombina)
 - fator IV
 - fator IX
 - fator X
Ativação da fibrinólise
 
Antitrombina III impede a formação de fibrina 
α2 - antitripsina degrada a fibrina pronta 
Plasminogênio é convertido em plasmina por dois fatores:
 - XII ativo 
 - fator tecidual do plasminogênio produzido pelo 
 endotélio vascular
 Função da fibrinólise:
 - impedir a formação excessiva de coágulos
 Disfunções na coagulação sanguínea 
Na formação do trombo plaquetário: 
 - petéquias múltiplas, difusas e espontâneas
 - trombose 
Na formação do coagulo de fibrina:
 - equimoses, hematomas e hemorragia em cavidades
 - trombose 
Na fibrinólise:
 - hemorragias 
 - trombose
Plaquetas 
ou
Trombócitos
Alterações plaquetárias congênitas 
Doença de von Willebrand (DvW)
 - deficiência do fator de von Willebrand – FvW
 - o fator induz adesão e agregação das plaquetas 
Trombopatia do Basset Hound
 - alteração no metabolismo do AMPc das plaquetas
Trombopatia de cães Spitz
 - semelhante à patologia do Basset Hound
Alterações plaquetárias congênitas 
Trombastenia de Glanzmann
 - redução da proteína IIb/IIIa nas plaquetas
Síndrome de Chediak-Higach
 - não ocorre a agregação plaquetária induzida pelo
 colágeno exposto, ADP e adrenalina
Armazenamento plaquetário deficiente (Cocker Spaniel Americano)
 - as plaquetas ativadas não secretam: TXA-2; 5-HT; ADP 
Alterações plaquetárias adquiridas
Trombocitopenia
 - infecciosa (ex: erliquiose)
 - farmacológica (ex: estrógeno)
 - sequestro de plaquetas (ex: esplenomegalia)
 - consumo de plaquetas (ex: CID)
 - neoplasias (ex: mastocitoma)
 - imunomediada (ex: IgG)
Trombocitose 
 - algumas neoplasias (ex: linfoma)
 - cirrose hepática
Alterações na Coagulação
Hipocoagulabilidades congênitas
Hemofilia A (fator VIII)
Hemofilia B (fator IX)
Deficiência do fator I (fibrinogênio)
Deficiência do fator II (protrombina-rara)
Deficiência do fator VII
Deficiência do fator X
Deficiência do fator XI
Deficiência do fator XII
Deficiência dos fatores vitamina K dependentes
Hipocoagulabilidade adquirida
Intoxicação por cumarínico (rodenticidas)
Intoxicação por veneno botrópico
Coagulação Intravascular Disseminada (CID)
Doença hepática grave 
Doença renal grave 
Doença vascular (raro)
Trombose
Hipercoagulabilidade
Pode promover formação de trombos que:
 - obstruem veia causando dor e edema 
 - obstruem artéria causando infarto ou AVC isquêmico
 - liberam fragmentos (êmbolos) que obstruem vasos 
 menores
Causas:
 - hiperadrenocorticismo 
 - acidose ou estase sanguínea
 - síndrome nefrótica
 - neoplasia maligna
 - sepse
USO de FÁRMACOS 
HEMOSTÁTICOS PLAQUETÁRIOS
Desmopressina
Análoga da vasopressina 
Aumenta liberação do FvW pelo endotélio 
Aumenta a adesão plaquetária 
Indicada em
 - doença de Willebrand tipo I
 - hemofilia A leve ou moderada
Vias de administração 
 - venosa diluído em soro fisiológico
 - nasal na forma de spray
Desmopressina
Toxicidade
 - cefaléia
 - hipotensão arterial
 - taquicardia 
 - hiponatremia e intoxicação hídrica (convulsão)
 - contaminação durante o preparo do crio precipitado
Pode ser associada aos antifibrinolíticos
Etansilato
Induz a adesividade plaquetária
 - intensifica interação entre plaqueta e vaso 
 - forma trombo plaquetário estável
Inibe a destruição da membrana das plaquetas 
Não tem efeito vasoconstritor
Não tem efeito antifibrinolítico 
Não modifica os fatores de coagulação do plasma
Etansilato
Aumenta glicogênio nos megacariócitos
 - aumenta o número de plaquetas no fluxo sanguíneo 
 - formação de plaquetas jovens e ativas que promovem 
 melhor retração do trombo 
Farmacocinética
 - via venosa ou via oral 
 - excreção renal
 - cruza a barreira placentária
Etansilato
Toxicidade rara
 - náuseas, cefaléia e erupções cutâneas
 - hipotensão transitória após administração IV
 - hipotensão em pacientes com instabilidade 
 hemodinâmica 
 - reações alérgicas graves em paciente sensível
Contraindicações
 - hipersensibilidade a sulfitos (conservante de alimento)
 - pacientes com porfiria aguda (bovinos e cães).
 Porfirias são um grupo de doenças, hereditárias ou adquiridas que envolvem as enzimas da síntese do grupo heme
 Hemostáticos que atuam 
 na coagulação
Vitamina K1
Promove formação dos fatores II, VII, IX e X 
Deficiência de vitamina K pode ser causada por:
 - alterações G.I. que reduzem a absorção da vitamina
 - obstrução do duto biliar
 - doença inflamatória intestinal
 - pancreatite crônica
 - doenças hepáticas
 - destruição da microbiota intestinal (ex: antibióticos)
 - ruminantes dependem totalmente da síntese microbiana 
 - intoxicação por rodenticida
22
Vitamina K1
Vias de administração
 - oral : preferida
 - I.M : pode causar hematoma 
 - I.V. : alto risco de anafilaxia
Vitamina K-3
 - não serve nas emergências hemorrágicas 
 - precisa primeiro ser transformada em vitamina K1
Hemorragia grave 
 - repor também os fatores de coagulação
 Hemostáticos que atuam 
 na fibrinólise
Antifibrinolíticos
Contêm fibrinolisinas naturais
Inibem a ação da plasmina 
Impedem a ativação do plasminogênio
Drogas:
 - ácido Є-aminocapróico (EACA)
 - ácido tranexâmico
Vias de administração
 - oral e injetável
Antifibrinolíticos
 Uso clínico
 - hemorragia pós-cirúrgica
 - hemorragia por fibrinólise excessiva nas
 - vias urinárias ou trato genital
 - mucosa oral ou trato G.I.
Toxicidade
 - na hematúria pode causar obstrução ureteral 
 - contraindicado em paciente com risco trombótico 
 - usar dose menor na insuficiência renal
26
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS
 Ácido acetilsalicílico 
Inibe a enzima COX-1 e a síntese de TX-A2 
 - impede a agregação plaquetária
 - a dose usada é menor do que a analgésica
Uso em cães 
 - animais que estão recebendo droga para dirofilariose
Uso em gatos 
 - cardiomiopatia hipertrófica
 - trombo aórtico
Tienopiridinas 
Antagonista irreversível do receptor de ADP 
Alteram a conformação dos receptores IIb/IIIa 
Reduzem a liberação de pró-agregantes 
Reduzem a liberação de vasoconstrictores 
Mais eficientes que a aspirina 
Tienopiridinas
Ticlopidina 
 - fármaco de 1ª geração
 - pode causar agranulocitose
Clopidogrel
 - droga de 2ª geração
 - mais eficiente e menos tóxica que a anterior
 - efeito desaparece 7 dias após a interrupção
 - para efeito rápido é necessário usar dose maior
Antagonistas
da proteína IIb/IIIa
Proteína IIb/IIIa
 - integrinas citoadesinas (plaquetas e megacariócitos)
 - são receptores para fibrinogênio e fator de Willebrand 
 - fixa as plaquetas ao endotélio e entre si
Antagonistas
 - abciximab (anticorpo monoclonal) uso IV
 - eptifibatide (antagonista competitivo) uso IV
 - tirofibana (não peptídico) uso IV
 - xemilofibana (oral)
Antagonistas da proteína IIb/IIIa
Toxicidade
 - podem promover eventos trombóticos (plaquetas 
 ficam mais ativadas) 
 - podem induzir apoptose dos cardiomiócitos 
 - podem induzir agregação plaquetas-leucócitos
 - podem causar sangramentos em quaisquer locais
 - podem causar efeito imunogênico
 - podem induzir trombocitopenia
ANTICOAGULANTES
 Heparina não fracionada (HNF)
Aumenta atividade da antitrombina III (ATIII) em mais de 1.000 vezes
ATIII inibe 5 fatores da coagulação
 - trombina, IXa, Xa, XIa, XIIa
HNF aumenta a afinidade da ATIII pela trombina e fator Xa
Vias de administração
 - S.C. ou I.V. na emergência
Heparina não fracionada (HNF)
Parte da dose é perdida pela ligação da HNF com
 proteínas plasmáticas, endoteliais e macrófagos 
Toxicidade
 - hemorragia
 - trombocitopenia autoimune
 - hipersensibilidade (origem bovina e suína)
 - por via I.M. causa hematoma 
 - várias interações medicamentosas importantes
 - rebote de hipercoagulação
Heparina de baixo peso molecular
Aumenta a afinidade da ATIII pelo fator Xa
Superioridade sobre a HNF:
 - meia-vida 2 a 4 vezes maior
 - maior absorção por via S.C.
 - relação dose-efeito previsível
 - menos hemorragias
 - menos trombocitopenia
 - não há necessidade de monitoramento laboratorial
Ex: enoxaparina
Inibidores diretos da trombina
Lipirudina e argatrobana: via IV 
Dabigatrana: via oral
Atuam na trombina livre ou ligada ao trombo 
Não possuem antídoto específico 
Vantagens sobre a heparina:
 - não se ligam ás proteínas plasmáticas como HNF
 - não dependem de ATIII para fazer efeito
 - pode usar em clearance de creatinina baixo
 - efeito rápido
 - não gera anticorpos contra as plaquetas
Antagonistas da vitamina K (Cumarínicos) 
Anticoagulantes de uso oral
Inibem a “regeneração da vitamina K1”
Atravessam a barreira placentária causando
 - efeito teratogênico e hemorragia fetal
Toxicidade
 - sangramento visível (pele, mucosas) 
 - sangramento oculto em alguns locais como trato 
 GI, rins, SNC, fígado, útero e pulmões
 Usados também como rodenticidas
Intoxicação por rodenticidas
Vitamina K1 é oxidada durante formação do fator II 
Enzima epóxido redutase “regenera” a vitamina K 
Rodenticida inibe a epóxido redutase 
Vitamina K permanece na forma oxidada (inativa)
Estoques de protrombina no fígado se esgotam
Hemorragia inicia 2-3 dias após a ingestão
Hemorragia agrava mais a cada dia
Tratamento: usar vitamina K1
Monitorar tempo de protrombina (TP)
Síntese de protrombina/cumarínicos
ANTIANÊMICOS
Estado anêmico
Principais causas de anemia
 - perda de sangue
 - hemólise
 - alteração da medula óssea
 - deficiência de eritropoetina
 - deficiência de ferro, vitamina B12 ou ácido fólico
 - inflamação aguda ou crônica
Antianêmicos indicados na insuficiência renal
Eritropoetina
 - hormônio produzido pelos rins
 - regula a síntese de hemácias
Nandrolona ou oximetolona
 - andrógeno sintético (anabolizante)
 - estimula a hematopoese
Toxicidade dos anabolizantes
 - hepatotóxico e hipertensor
 - hipertrofia prostática e virilização de fêmeas
Toxicidade dos anabolizantes
Interações indesejáveis:
 - glicocorticoide, mineralocorticoide (edema)
 - aumenta o efeito anticoagulante dos cumarinicos 
 - diminui a concentração de glicose no sangue
Contraindicações
 - câncer de mama com metástase óssea
 - disfunção hepática grave
 - câncer de próstata
 - gestação
Emergência hemorrágica
Repor os fatores de coagulação
Plaqueta, hemácia ou plasma repor apenas a
 quantidade suficiente para melhora clínica
Papa de plaqueta (unidades)
 - uma unidade eleva em 10.000 a 30.000/µl sangue
 - plaquetas injetadas
 - têm duração pequena no sangue
 - a redução é de ± 33% em 24 h 
Emergência hemorrágica
Plasma fresco ou plasma fresco congelado (PFC)
 - repõe os fatores de coagulação 
 - repõe antitrombina III (AT-3)
Em hepatopatia não usar sangue estocado
Coagulação intravascular disseminada repor: 
 - plaquetas
 - fatores de coagulação
 - hemácias
 - antitrombina III (AT-3)