Benzodiazepinicos Final

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Ansiolíticos: Benzodiazepínicos
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Conceito 
“A ansiedade caracteriza-se por um estado de tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta ao estresse ou estímulo ambiental.” 
					 (Freitas, 2013)
					
 
Ansiedade
Normal
Impulso Vital
Resposta adaptativa que prepara uma reação adequada ante um evento
Alterações no estado de ânimo
Apreensão
Medo
Hipervigilância
Ansiedade
Patogênica
Resposta mal adaptativa que interfere no comportamento
Desequilíbrio Psicossomático em ausência de perigo
Apreensão
Angústia
Irritabilidade
Temor
Sudorese
Cefaleia
Palpitações
Insônia
Classificação
Ansiedade Situacional: Stress, enfermidade orgânica; psíquica ou abstinência;
Ansiedade Generalizada: Estado persistente de medo e apreensão a respeito de eventos futuros;
Ataques de Pânico: Ansiedade severa e aguda com sintomas psicológicos, sudorese, temor, taquicardia e outros sintomas viscerais; 
Classificação
Fobia: Medo excessivo a condições particulares: Agorafobia
Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC): Obsessões persistentes, recorrentes e impulsos. 
Sintomas
Preocupações; 
Tensões ou medos exagerados;
Sensação contínua de que um desastre ou algo muito ruim vai acontecer;
Preocupações exageradas com saúde, dinheiro, família ou trabalho;
Os transtornos da ansiedade têm sintomas muito mais intensos do que aquela ansiedade normal do dia a dia.
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Sintomas
Medo extremo de algum objeto ou situação em particular;
Medo exagerado de ser humilhado publicamente;
Falta de controle sobre pensamentos, imagens ou atitudes, que se repetem independentemente da vontade;
Pavor depois de uma situação muito difícil.
Os transtornos da ansiedade têm sintomas muito mais intensos do que aquela ansiedade normal do dia a dia.
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Psicoterapia
Medicamento
Tratamento
Combinação
Tratamento de Ansiedade 
Existem três tipos de tratamento para os transtornos de ansiedade: 
	Medicamentos (sempre com acompanhamento e receita médica)
Psicoterapia com psicólogo ou médico psiquiatra
Combinação dos dois tratamentos (medicamentos e psicoterapia).
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Tratamento Farmacológico
Antidepressivos; 
Benzodiazepínicos; 
Buspirona;
Gabapentina, pregabalina; tiagabina e valproato; 
Antipsicóticos atípicos: Olanzapina e risperidona; 
Antagonista do receptores Beta-Adrenérgico: Propranolol
Pegar no Rang as explicações
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Metade do século XIX
1961
1912
1903
Brometo
Hidrato de cloral
Paraldeído
Uretano
Sulfonal
Fenobarbital
Clordiazepóxido
Benzodiazepínicos
“Os Benzodiazepínicos (BDZs) são drogas com atividade ansiolítica que começaram a ser utilizadas na década de 60.“
					(Orlandi & Noto, 2005 )
Estrutura Química
O termo refere-se à porção da estrutura composta por um anel benzeno (A) fundido a um aneldiazepínico de7 membros e um substituinte5-arila(C). R7 – Halogênio ou Grupo Nitro. 
E alguns apresentam um anel triazólico 
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Estrutura Química
Benzodiazepínico
R1
R2
R3
R4
R5
Clordiazepóxido
---
-NHCH3
-H
-Cl
-H
Clonazepan
-H
=O
-H
-NO2
-Cl
Diazepam
-CH3
=O
-H
-Cl
-H
Lorazepan
-H
=O
-OH
-Cl
-Cl
Oxazepan
-H
=O
-OH
-Cl
-H
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Estrutura Química
Clordiazepóxido
Diazepam
Clonazepam
Bromazepam
Alprazolam
Nitrazepam
Lorazepam
Triazolam
Anel Triazólico. 
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Mecanismo de Ação
Ações Farmacológicos
Ansiolítica; 
Hipnótica; 
Anticonvulsivante; 
Relaxante muscular; 
Amnésia (Anterógrada) 
Ansiolítica, Hipnótica e Anticonvulsivante: Ação inibitória do GABA
Relaxante muscular: Redução do tônus muscular, relacionado com a ação central dos receptores GABAa na medula espinhal. 
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FARMACOCINÉTICA
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Farmacocinética
A escolha entre diferentes agentes é ditada pela sua velocidade no início da ação, intensidade do efeito e duração da ação.
A inativação pode ocorrer em única ou várias etapas. Ex: Diazepam
Os produtos intermediários podem, em parte, ser farmacologicamente ativos e, em parte, ser excretados mais lentamente do que a substância- mãe.
Os metabolitos irão se acumular com a dosagem regular e continuarão a contribuir significativamente para o efeito final.
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Vias de Administração e Uso terapêutico
Composto
Via de Administração
Usoterapêutico
Pico de [ ] Plasmática(h)
Doses habituais (mg)
Alprazolam
Oral
Ansiedade
1 - 2
0,25 – 2
(3-4 vezes/dia)
Clordiazepóxido
Oral, IM e IV
Ansiedade, Abstinênciaalcoólica
0,54
50 –100
(1-4 vezes/ dia)
Clonazepam
Oral
Convulsões,
Ansiedade
1 – 2
0,5 – 2
(2-3 vezes/ dia)
Diazepam
Oral, IM, IV e Retal
Ansiedade,
Relaxamento muscular,
Epilepsia.
0,5– 2
5-10
(3-4 vezes/dia)
Lorazepam
Oral, IM e IV
Ansiedade
2 – 3
2-4
Midazolam
IV e IM
Pré-anestésico
0,33 – 1
----
Triazolam
Oral
Insônia
1 – 2
0,125 – 0,25
A biodisponibilidade de vários benzodiazepínicos quando administrados pela via intramuscular, incluindo o diazepam e clordiazepóxido pode não ser confiável. 
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 Absorção
Fármaco
Via de Administração
Velocidade de Absorção
Triazolam
Via Oral
Extremamenterápida
Oxazepam,LorazepameTemazepam
Via Oral
Lenta
A absorção dos benzodiazepínicos são variadas, pois dependem de alguns fatores, tais como a lipossolubilidade
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Distribuição
Alta taxa de ligação a Proteínas Plasmáticas; 
Atravessam a barreira hematoencefálica; 
O diazepam e o clordiazepóxido atravessam rapidamente a placenta 
As suas concentração no cordão umbilical ou no sangue de recém-nato pode ser maior que a encontrada no mesmo momento no sangue materno; 
Vd= 1,5 – 3,0 L/Kg
Benzodiazepínicos como o diazepam (também seu metabólito, o desmetildiazepam) e o clordiazepóxido atravessam rapidamente a placenta, principalmente no final da gravidez, e a sua concentração no cordão umbilical ou no sangue de recém-nato pode ser maior que a encontrada no mesmo momento no sangue materno 
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Distribuição
Droga
Taxa de Ligação a ProteínaPlasmática (%)
Alprazolam
80
Bromazepam
70
Clonazepam
85
Clorazepato
97
Clordiazepóxido
96
Diazepam
98
Estazomal
93
Flurazepam
97
Lorazepam
85
Midazolam
97
Nitrazepam
87
Oxazepam
97
Temazepam
96
Triazolam
89
O fármaco que possui taxa de ligação a proteínas plasmáticas superior a 85% apresenta significância clínica se for associado com um outro fármaco com maior afinidade. 
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Classificação: T1/2
Classificação
Fármaco
Tempode meia-vida (h)
Ação ultrarrápida
Midazolam
1,9 ± 6
Ação ultrarrápida
Triazolam
2,9 ± 1
Açãocurta
Lorazepam
15 ± 5
Açãocurta
Alprazolam
12 ± 2
Açãocurta
Oxazepam
8 ± 4
Açãolonga
Clonazepam
23 ± 5
Açãolonga
Diazepam
43 ± 13
Açãolonga
Flurazepam
74 ± 24
É possível classificar estes medicamentos em vários grupos de acordo com sua meia-vida de eliminação
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Metabolismo
Oxidação
Conjugação
Produzem metabólitos ativos
Não produzem metabólitos ativos
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Metabolismo
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Metabolismo
Metabolismo
Metabolismo
Metabolismo
Excreção
São eliminados principalmente através de biotransformação.
Excretados pelos rins; 
Alguns benzodiazepínicos : Forma inalterada pela urina
Alguns benzodiazepínicos : Forma inalterada pela urina. Utilizado como Hipnótico em doses pequenas. 
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Diazepam
EM: Metabolizador Extenso;
IM: Metabolizador Intermediário; 
PM: Metabolizador fraco 
Problemas com o uso dos BZDs
Efeitos colaterais; 
Efeitos paradoxais;
Tolerância; 
Dependência;
Abuso; 
Insônia de Rebote; 
Acidentes;
Risco respiratório; 
1. Efeitos colaterais
Como qualquer medicamento, podemos encontrar efeitos adversos, como fraqueza, náuseas e vômitos, dores abdominais, diarréia, dores articulares, dores torácicas, além de incontinência urinária. Reações que devem ser bem conhecidas pelo médico para orientação e esclarecimento do paciente(8,9).
2. Efeitos paradoxais
Efeitos contrários aos desejados podem ocorrer em alguns pacientes, como ansiedade, pesadelos, taquicardia,
alucinações, hostilidade e alteração do comportamento. Quando presentes tais efeitos, o medicamento deve ser suspenso(9).
3. Tolerância
Tolerância é a diminuição do efeito inicial atingido por um medicamento após algum tempo de uso na mesma dose. É comum dentre os ansiolíticos benzodiazepínicos com necessidade de escalonamento da dose para manutenção do efeito desejado(9,10).
4. Dependência
Dependência se caracteriza por uma série de sintomas e sinais desagradáveis após a suspensão abrupta do uso de qualquer substância. É comum em pacientes em uso de benzodiazepínicos, mesmo em doses baixas e em pouco tempo de uso(8-10).
5. Abuso
Abuso do uso de benzodiazepínicos é comum quando pacientes aumentam a dose recomendada ou o medicamento é usado sem orientação médica. Fatores associados, como características pessoais, condições sociais e profissionais, bem como distúrbios psiquiátricos podem favorecer o abuso(8-10).
6. Insônia de rebote
A piora da qualidade do sono com diminuição ou retirada do medicamento é presenciada na prática clínica. A insônia pode ser explicada pela diminuição de benzodiazepinas endógenas pelo uso crônico de benzodiazepínicos. Provavelmente haveria uma diminuição da sensibilidade dos receptores secundários com a retirada abrupta do agonista exógeno(6,9).
7. Acidentes
Pacientes idosos em uso de ansiolíticos e hipnóticos benzodiazepínicos possuem maior risco de quedas e conseqüente fratura de fêmur(11).
9. Risco respiratório
Em pacientes idosos o uso de benzodiazepínicos pode induzir a um maior risco respiratório. É bem estabelecida a correlação de risco aumentado de óbito em pacientes com síndrome da apnéia do sono e uso de benzodiazepínicos. O paciente idoso, por possuir uma menor complacência das vias aéreas, apresenta maior chance de complicação(13).
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Precauções
Crianças; 
Idosos; 
Gravidez e amamentação; 
Síndrome da apneia e hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS);
Miastenia grave;
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) 
Crianças: Os BZD são usados em crianças com antiepiléticos associados a outras drogas, bem como em sedação para procedimentos como endoscopia digestiva alta. As doses devem ser as menores possíveis e por um curto período, se possível(14).
2. Idosos: A sensibilização do SNC aumenta com a idade. Idosos possuem maior risco de intoxicação e efeitos colaterais, como ataxia, vertigem e distúrbios comportamentais.
3. Gravidez e amamentação: Não há passagem para o leite materno, mas os BZD atravessam a barreira placentária com risco para o feto. 
4. Síndrome da apnéia e hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS): A SAHOS piora com o uso de BZD pela ação do fármaco, diminuindo o tônus da musculatura de hipofaringe e piorando a obstrução das vias aéreas.
5. Miastenia grave
Os pacientes com miastenia grave possuem o risco de insuficiência respiratória por piorarem ainda mais a atividade muscular(16).
6. Doença pulmonar obstrutiva crônica
O uso de BZD diminui a sensibilidade dos receptores centrais de pCO2 com risco de depressão respiratória, por falha ventilatória em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica(6,13).
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Na Gravidez
Diazepam: Maior probabilidade de apresentarem fenda palatina e lábio leporino associados
1º trimestre hérnia inguinal, estenose pilórica e defeitos cardíacos congênitos 
2º trimestre, hemangiomas e defeitos vasculares
 
Embriopatia, aumento de índice de perdas fetais, retardo no crescimento intrauterino e alterações neurocomportamentais .
Foram descritas dismorfias, aberrações no crescimento e anormalidades no sistema nervoso central de crianças expostas aos benzodiazepínicos durante o período intra-uterino, em um quadro distinto da síndrome alcoólica fetal. 
Foram descritas anormalidades do nervo facial e falta de expressão facial. 
No período pós-parto havia uma maior probabilidade de surgimento de atraso no desenvolvimento psicomotor e crises de apnéia no período neonatal
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Na Gravidez
Dismorfias, aberrações no crescimento e anormalidades no sistema nervoso central de crianças expostas aos benzodiazepínicos durante o período intra-uterino;
 
Foram descritas anormalidades do nervo facial e falta de expressão facial;
Atraso no desenvolvimento psicomotor e crises de apnéia no período neonatal;
defeitos ósseos, spina bifida, ausência de antebraço esquerdo, sindactilia e ausência de ambos os polegares 
Contudo, tais estudos apresentavam falhas metodológicas, as quais incluíam a falha em obter-se uma informação precisa sobre a dosagem, período de uso e indicação do uso de benzodiazepínicos.
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Efeitos Adversos
Sedação; 
Lassidão;
Incoordenação motora;
Diminuição da velocidade de raciocínio; 
Redução das funções físicas e mentais; 
Ataxia;
Confusão; 
Disartria;
Secura da boca e gosto amargo. 
Aumento do peso corporal; 
 
Efeitos Adversos
Efeitos mais raros: 
Cefaleia, 
Visão turva; 
Náuseas e vômitos; 
Desconforto epigástrico; 
Diarreia. 
Interações Medicamentosas
Fármaco
Efeito
Mecanismo
ÁcidoValpróico
Os parâmetros farmacocinéticos de benzodiazepínicos podem ser aumentados
Diminuir o metabolismo hepático de alguns benzodiazepínicos
Carbamazepina
Os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos podem ser diminuídos.
Presume induzir o metabolismo de benzodiazepínicos.
Fenitoína
A concentração daFenitoínapode ser aumentada, resultando em toxicidade.Fenitoínapode aumentar a liberação deOxazepameMidazolam.
Possivelmente alterações do metabolismo deFenitoínae Benzodiazepínicos
Fenobarbital
Potenciação da depressão do SNC
Efeito aditivo.
Risperidona
Aumento do efeito depressor sobre o SNC
Efeito aditivo
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Flumazenil 
Antagonista: Inibição competitiva;
Neutraliza os efeitos em caso de superdosagem;
Disponível apenas na forma injetável;
Reversão dos efeitos sedativos;
Metabolismo 
Flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na urina (forma livre e seu glucuronato). Este metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepínicos nos testes farmacológicos.
Eliminação 
O Lanexat® (flumazenil) é eliminado quase que completamente (99%) por via extra-renal. Praticamente não ocorre excreção de flumazenil inalterado na urina, sugerindo degradação completa da droga. A eliminação da droga marcada por radioatividade é essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90 – 95% da radioatividade aparecendo na urina e 5 –10% nas fezes. A eliminação é rápida como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80 minutos. O clearance plasmático total do flumazenil é 0,8 – 1,0 L/h/kg e pode ser atribuído quase inteiramente ao clearance hepático.
O baixo índice de clearance renal sugere uma reabsorção eficaz da droga após filtração glomerular. Administração de alimentos durante uma infusão intravenosa de Lanexat® (flumazenil) resultou em aumento de 50% do clearance, principalmente devido ao incremento do fluxo sanguíneo hepático que acompanha a refeição.
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Flumazenil 
O Vd= 0,9 – 1,1 L/kg. 
Extensa metabolização hepática:
Ácido Carboxílico 
Glucoronato
Eliminação:
Urina (90-95%)
Fezes (5-10%)
Clearance: 0,8 – 1,0 L/h/Kg 
Metabolismo 
Flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na urina (forma livre e seu glucuronato). Este metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepínicos nos testes farmacológicos.
Eliminação 
O Lanexat® (flumazenil) é eliminado quase que completamente (99%) por via extra-renal. Praticamente não ocorre excreção de flumazenil inalterado na urina, sugerindo degradação completa da droga. A eliminação da droga marcada por radioatividade é essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90 – 95% da radioatividade aparecendo na urina e 5 –10% nas fezes. A eliminação é rápida como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80 minutos. O clearance plasmático total do
flumazenil é 0,8 – 1,0 L/h/kg e pode ser atribuído quase inteiramente ao clearance hepático.
O baixo índice de clearance renal sugere uma reabsorção eficaz da droga após filtração glomerular. Administração de alimentos durante uma infusão intravenosa de Lanexat® (flumazenil) resultou em aumento de 50% do clearance, principalmente devido ao incremento do fluxo sanguíneo hepático que acompanha a refeição.
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Considerações Finais 
2ª Mais Vendido
Referências
COELHO, F. M. S.; et al. Benzodiazepínicos: uso clínico e perspectivas. In: Revista Brasileira de Medicina. V. 63. 2006. 
FREITAS, Fernanda da Fonseca. Avaliação dos efeitos psicofisiológicos da L-Teanina em Modelo de ansiedade em humanos. 2013. 76 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Nutrição) - Universidade Federal da Paraí­ba, João Pessoa, 2013.
GOLAN, David E. Principios de farmacologia: a base fisiopatologica da farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, c2009. 952 p.
GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred. As bases farmacologicas da terapeutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw - Hill Interamericana do Brasil, 2012. 2112 p
INOMATA, S.; et al. Cyp2C19 genotype affects diazepam pharmacokinetics and emergence from general anesthesia. In: American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 2005 
Referências
KATSUNG, Bertram G. Farmacologia : basica & clinica. 12 ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013. 1242 p
ORLANDI P; NOTO, A. R. Uso indevido de benzodiazepínicos: um estudo com informantes-chave no município de São Paulo. In: Revista Latino-Am de Enfermagem. V.13. 2005. Disponível em< http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-11692005000700018 > Acesso em 04 de abril de 2016
RANG, H. P; DALE, M. Maureen. Rang & Dalle Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2011. 778 p.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 1374p
SOARES, P. J. Uso de Medicação Psiquiatra na gravidez. In: Psychiatry on line Brasil [Online]. V.21. 2006. Disponível em<http://www.polbr.med.br/ano03/artigo0803_2.php> Acesso em 04 de abril de 2016