2 INFLAMAÇÃO ABBAS

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INFLAMAÇÃO
ABBAS: Resposta inflamatória 
A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão.
Tipicamente, o leucócito mais abundante que é recrutado do sangue para os locais de inflamação aguda é o neutrófilo, mas os monócitos sanguíneos, que se tornam macrófagos no tecido, são cada vez mais importantes ao longo do tempo.
Entre as proteínas plasmáticas importantes e que entram nos locais inflamatórios, incluem-se as proteínas do complemento, anticorpos e reagentes de fase aguda.
Alterações vasculares 
Mudanças no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à dilatação arteriolar
Adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para o revestimento endotelial das vênulas.
Permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às proteínas plasmáticas e fluidos.
Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP.
À medida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem ser derivados de leucócitos ativados que chegaram recentemente e de proteínas do complemento.
OBSUI: A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos, locais de inflamação crônica frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. 
Principais Citocinas Pró-Inflamatórias TNF, IL-1 e IL-6 
- Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. 
- As citocinas da imunidade inata desempenham vários papéis, seja induzindo inflamação, inibindo replicação viral ou promovendo respostas de célula T e limitando as respostas imunes inatas.
Fator de Necrose Tumoral (TNF):
É um mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e outros microrganismos infecciosos. 
O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. 
O TNF é produzido por macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. 
Existem dois receptores distintos de receptor de TNF chamados de tipo I (TNF-RI) e tipo II (TNF-RII). Ambos os receptores de TNF são membros de uma grande família de proteínas chamada de superfamília de receptor de TNF, muitos dos quais estão envolvidos nas respostas imune e inflamatória. 
A ligação do ligante leva ao recrutamento de proteínas chamadas de fatores associados ao receptor de TNF (TRAFs) para os domínios citoplasmáticos dos receptores. Os TRAFs ativam fatores de transcrição, notadamente NF-κB e AP-1. 
A ligação da citocina a alguns membros da família, tais como TNF-RI, leva ao recrutamento de uma proteína adaptadora que ativa caspases e dispara a apoptose. 
Interleucina-1 (IL-1) 
A principal fonte celular de IL-1, são os fagócitos monoculares ativados sendo que é também produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais.
A produção da IL-1 normalmente necessita de dois sinais distintos, um que ativa uma nova transcrição gênica e produção de um precursor polipeptídico de 33 kD, o pró- IL-1β, e um segundo que ativa o inflamassoma para clivar proteoliticamente o precursor para gerar a proteína matura. 
Uma possibilidade é que a IL-1 madura seja liberada principalmente quando as células infectadas ou macrófagos infectados morrem. Algumas bactérias patogênicas induzem o processamento mediado pelo inflamassoma de IL-1β e IL-18 nos macrófagos e a morte celular dependente de caspase ou caspase-11 (piroptose).
Os eventos de sinalização que ocorrem quando a IL-1 se liga ao receptor de tipo I da IL-1 resultam na ativação dos fatores de transcrição NF-κB e AP-1 (Cap. 7). O tipo II do receptor de IL-1 parece ser incapaz de ativar cascatas de sinalização.
Interleucina-6 
Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. 
A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF. 
Outras Citocinas Produzidas durante as Respostas Imunes Inatas 
- A IL-12 secretada pelas células dendríticas e macrófagos, que estimula a produção de INF-γ pelas células NK e células T, aumenta a citotoxicidade mediada pela célula NK e CTL e promove a diferenciação das células TH1. 
Durante as reações imunes inatas aos microrganismos, a IL-12 é produzida em resposta ao TLR e outros receptores de reconhecimento de padrão induzidos por muitos estímulos microbianos, incluindo LPS bacteriano ou ácido lipoteitoico e infecções virais. O IFN-γ produzido pelas células NK ou células T também estimula a produção de IL-12, contribuindo para uma alça de retroalimentação positiva. 
- A IL-15 desempenha importantes funções de estimulação do crescimento e sobrevivência para ambas as células NK e células T. 
Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção
As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de infecção ou lesão tecidual, têm múltiplos efeitos nas células endoteliais vasculares, leucócitos e medula óssea, que juntos aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as infecções e reparar os tecidos. 
Ambos TNF e IL-1 induzem células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E - selectina e aumentar sua expressão de ICAM-1 e VCAM-1, os ligantes para as integrinas dos leucócitos. 
Essas alterações na expressão de moléculas de adesão endotelial são o resultado da ativação de fatores de transcrição por TNF e IL-1, incluindo NF-κB, levando à transcrição de genes de novas moléculas de adesão.
A expressão da P-selectina também é induzida nas células endoteliais venulares nos locais de infecção e lesão tecidual, mas se deve em grande parte aos efeitos da histamina e trombina.
TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, tais como CXCL1 e CCL2, que se ligam aos receptores nos neutrófilos e monócitos, respectivamente, aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento direcional dos leucócitos. 
O acúmulo de leucócitos nos tecidos forma um infiltrado inflamatório – transxudato.
Ingestão e Morte de Microrganismos por Fagócitos 
Os microrganismos podem ser ingeridos por diferentes receptores de membrana dos fagócitos; alguns se ligam diretamente aos microrganismos e outros se ligam aos microrganismos opsonizados. (integrina Mac-1 se liga aos microrganismos opsonizados com proteínas do complemento.) 
Um dos sistemas mais eficientes para a opsonização dos microrganismos é recobri- los com anticorpos. Os fagócitos expressam receptores Fc de alta afinidade chamados de FcγRI específicos para um tipo de anticorpo denominado IgG. Assim, se um indivíduo responder a uma infecção produzindo anticorpos Ig contra antígenos microbianos, as moléculas de IgG se ligarão a esses antígenos, os terminais Fc dos anticorpos ligados podem interagir com o FcγRI nos fagócitos e o final resultante é uma fagocitose eficiente dos microrganismos. 
Uma vez que o microrganismo ou uma partícula se liga aos receptores no fagócito, a membrana plasmática na região dos receptores forma uma vesícula intracelular – fagossoma. 
Os receptores da superfície celular também disparam sinais ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. 
Sinais de vários receptores, incluindo receptores de reconhecimento depadrão (tais como TLRs), receptores de opsoninas (tais como receptores Fc e C3) e receptores para citocinas (principalmente IFN-γ), atuam cooperativamente para ativar os fagócitos para matar microrganismos ingeridos. 
A fusão dos vacúolos fagocíticos (fagossomas) com os lisossomas resulta na formação dos fagolissossomas, onde a maioria dos mecanismos microbicidas está concentrada.
Três classes de moléculas microbicidas são conhecidas como sendo as mais importantes:
 • Espécies reativas de oxigênio. Macrófagos e neutrófilos ativados convertem oxigênio molecular em espécies reativas de oxigênio (ROS), que são agentes oxidantes altamente reativos e que destroem microrganismos (e outras células). 
• Óxido nítrico está ausente em macrófagos em repouso, mas pode ser induzida em resposta a produtos microbianos que ativam os TLRs, especialmente em combinação com IFN-γ. A iNOS catalisa a conversão de arginina em citrulina, e o gás difusível óxido nítrico é liberado.
 • Enzimas proteolíticas: a elastase,a catepsina G.
O processo pelo qual ROS são produzidas é chamado de explosão respiratória porque ela ocorre durante o consumo de oxigênio. 
Neutrófilos também matam microrganismos pela extrusão de seus DNA e conteúdos granulares, o que forma redes extracelulares nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e mortos. Os conteúdos liberados, que são chamados de rede extracelular de neutrófilo (NETs), são compostos de fitas de DNA e histonas nas quais são ligadas altas concentrações de conteúdo granular antimicrobiano, incluindo lisozima, elastase e defensinas. As NETs são formadas quando os neutrófilos estão ligados à matriz tecidual pela integrina Mac-1 e eles são ativados pelos produtos microbianos. A extrusão do conteúdo nuclear durante a formação da NET leva à morte do neutrófilo. 
Outras Funções dos Macrófagos Ativados
Também produzem fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam no remodelamento dos tecidos após infecções e lesão. 
TERMINAR....
ROBBINS INFLAMAÇÃO AGUDA