AGENTES METEMOGLOBINIZANTES

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AGENTES 
METEMOGLOBINIZANTES 
Profº Luis Carlos Arão 
Agentes metemoglobinizantes 
Substâncias que induzem a oxidação de um dos átomos de 
Ferro da Hemoglobina 
 
 
Metahemoglobina 
• Características da Metahemoglobina: 
 
 
• Não se liga ao O2, CO2 e CO. 
 
 
• Tem alta afinidade por ânions 
como F-, Cl-, CN- e OH-. 
 
 
 
Ocorrência de hipóxia 
Transporte de O2 
Na maior parte dos casos, o que ocorre é: Nos tecidos 
Hb Fe2+ + O2 
1 elétron é parcialmente transferido da molécula de Fe2+ para o 
O2, formando-se um complexo Fe
3+/O2- (radical superóxido). 
Estresse Oxidativo 
Hb Fe2+ + O2  Hb Fe
3+ O2-  Hb Fe3+ + O2- 
Ocorre de 0,5 a 3% ao dia!!!!!! 
Processo conhecido como auto-oxidação 
• Ocorre espontaneamente em indivíduos normais. 
 
• Diariamente, cerca de 0,5 a 3% da Hb é convertida em MeHb. 
 
 
Mecanismos Protetores 
1º Mecanismo: Superóxido dismutase 
 
O2- O2 + H2O2 
 
 
Catalase/Peroxidase 
2º Mecanismo: 
 NADH-diaforase/ citocromoB5 redutase 
 
 Hb Fe3+ Hb Fe2+ 
 
Redução da MeHb 
• Mecanismo fisiológico mais importante  responsável por 95% da 
redução da MeHb. 
• O NADH gerado na glicólise reduz a Citocromo B5 redutase que, por 
sua vez, transfere os elétrons para a MeHb (Fe3+  Fe2+). 
 
Formação de MHb por Xenobióticos 
• Substâncias exógenas são capazes de atuar sobre os mecanismos 
protetores da formação de MeHb: 
 
 
O2 O2
- H2O2 H2O 
 Hb Fe2+ MeHb Fe3+ 
 Substrato 
reduzido 
 Substrato 
oxidado 
 Agentes 
metemoglobinizantes 
Metemoglobinemias 
Ocorre quando 1,5% da Hb fica oxidada (Fe3+). 
 
• Pode ocorrer por: 
– Congênita: deficiência da MeHb redutase. 
– Adquirida/ambiental: provocada por agente químico oxidante*. 
– Acidose metabólica: provoca diarreia e desidratação. 
 
• Principais oxidantes  Nitratos. 
– Fertilizantes  contaminação de solo e água de consumo humano. 
– Alimentos  conservação de carnes. 
 
 
Quadro Clínico 
• Tipos de ação dos agentes metemoglobinizantes: 
– Lenta e insidiosa  exposições crônicas a baixas 
concentrações. 
– Abrupta  benzocaína spray. 
 
 
 
Hb  4 átomos de Fe 
Quando 1 átomo é oxidado, os demais adquirem maior 
afinidade pelo O2. 
Resultado: Hipóxia  cianose 
Sinais e Sintomas 
• Sintomas associados com os níveis de MeHb: 
 
 
% MeHb* Sintomas 
< 10 Nenhum 
10 – 20 Cianose perceptível na pele 
20 – 30 Ansiedade, tontura, cefaleia e taquicardia 
30 – 50 Fadiga, confusão, vertigem, taquipneia, taquicardia elevada 
50 – 70 Coma, convulsões, arritmias e acidose 
> 70 Morte 
* 15g/Dl de Hb como referência. 
Grupos de Risco 
• Indivíduos com anemias: quando menor o teor de Hb, mais 
pronunciados são os sintomas. 
 
• Hemoglobinopatias: HbS, Talassemias, HbC. 
 
• DPOC:  O2  favorece a formação de MeHb. 
 
• Sepse:  saturação de O2. 
 
• Extremos de idades: menores de 6 meses e idosos. 
 
 
Tratamento 
• Antídoto: Azul de metileno (aceptor de elétrons). 
 
 
 
 
 
 
• Agentes antioxidantes: ácido ascórbico e Riboflavina 
(reação não enzimática, lenta e pouco significativa). 
 
 
• Via de administração: IV. 
• Posologia: 1% (1 a 2 mg/kg de peso). 
• Dose > 7mg/kg  ação metemoglobinizante 
(dispneia, dor torácica, tremores, cianose e 
anemia hemolítica). 
Antídoto 
• O azul de metileno funciona como aceptor de elétrons exógeno. 
• Ele aceita 1 elétron do NADPH  NADP+ e transfere este elétron 
para o Fe3+ da MeHb. 
• Lembre-se: o NADPH é gerado por ação da G6PD na glicólise. 
 
Azul de metileno 
• Ação do azul de metileno como aceptor de elétrons: 
 
 H 
G6PD 
MeHb Fe3+ Hb Fe2+ 
e- 
Para pensar!!!! 
 
Como é o tratamento de metemoglobinemia com 
azul de metileno em indivíduos com deficiência 
de G6PD? 
Agentes Metemoglobinizantes 
Agente/ Classe Uso industrial / Fonte de exposição 
Anilina Corantes, praguicidas e borracha 
Nitrobenzeno Derivados da celulose, produtos de limpeza 
de armas 
Nitritos e Nitratos Conservantes de carne, água contaminada 
Naftaleno Repelente de traças e baratas 
Toluidina Borracha, praguicidas, corantes, fármacos 
Medicamentos 
 
Anestésicos locais: Benzocaína/Lidocaína 
Cloroquina e primaquina 
Sulfonamidas, Dapsona 
Paracetamol, fenacetina 
Nitroglicerina e nitrito de amila 
ANILINA 
Propriedades Físico-Químicas 
• Sinonímia: Fenilamina e aminobenzeno. 
 
• Líquido oleoso, incolor que escure pela exposição à luz e 
ao ar, inflamável e volátil. 
 
• PM 93,13 / PF -6,2C / PE 184,4C. 
 
• Solúvel em solventes orgânicos. 
 
• Ligeiramente solúvel em água. 
Usos / Fontes de Exposição 
• Matéria prima na fabricação de corantes, tintas e vernizes, 
espuma de poliuretano, produtos químicos agrícolas, 
fármacos. 
 
• Estabilizadores na indústria da borracha, camisinhas, etc. 
 
• Herbicidas. 
 
• Explosivos. 
 
 
 
Estrutura e Síntese 
Toxicocinética 
• Absorção: 
– TGI. 
– Pulmonar. 
– Cutânea  mais importante 
 
 
 
– Ambiente ocupacional  absorção 
 
Umidade 
Temperatura 
75% pele 
25% pulmão 
Toxicocinética 
• Distribuição: 
 
– Baixa afinidade pelas proteínas plasmáticas. 
 
– Rápida metabolização  Pequena distribuição para os 
órgãos e tecidos. 
Toxicocinética 
• Biotransformação - mecanismos variados: 
– Hidroxilação do anel  aminofenóis. 
– N-Oxidação pelo Citocromo P-450  fenilidroxilamina. 
– N-Acetilação pelas N-Acetiltransferases. 
 
• Fígado (sistema microssômico) – 15 a 60% da anilina é 
biotransformada  mecanismo de ativação. 
 
 
 
 
N-Oxidação da Anilina  Fenilidroxilamina 
Metabólito ativo 
Biotransformação / Excreção 
Toxicocinética 
• Excreção: 
 
– Pequenas quantidades inalteradas pelo ar exalado e pela 
urina. 
 
– + 60% na urina como o- e p-aminofenóis. 
Mecanismo de Ação 
N-Oxidação da Anilina  Fenilidroxilamina 
Fenilidroxilamina Nitrosobenzeno 
Metemoglobina 
NADPH NADP+ 
e- 
Glicólise 
Toxicidade 
• DL50 oral = 500mg/kg  hipóxia por MeHb. 
 
 
 
 
% MeHb* Sintomas 
15 Cianose nas unhas, lábios e orelhas 
30 Dispnéia ocasional 
40 Maior cianose, dores difusas, pulso fraco, taquicardia 
50 Ataxia, dificuldade de falar, arreflexia 
60 Aumentos dos sintomas, letargia, inconsciência 
65 a 70 Morte 
• 1 a 3 horas após exposição  primeiros sintomas tóxicos. 
Toxicidade 
• Não ocorrendo morte, o quadro tóxico pode ser parcial-
mente revertido em 24 horas  normalização do pulso e 
respiração. 
 
• Efeitos neurológicos  permanecem por mais de uma 
semana. 
 
• Alterações sanguíneas:  Hb, alterações das hemácias, 
corpúsculos de Heinz  Anemia. 
 
Corpúsculos de Heinz 
Quadro Crônico 
• Cianose. 
• Perturbações visuais. 
• Erupções cutâneas. 
• Urina escura. 
• Lesão tubular renal (devido hemólise). 
• Aumento na incidência de lesões malignas de bexiga. 
Tratamento 
• 1ª escolha: azul de metileno a 1% EV, 1 a 2 mg/Kg. 
 OBS: doses altas são metemoglobinizantes. 
 
• Terapias alternativas: ácido ascórbico e riboflavina. 
 
 
 
Monitorização Ocupacional da 
Anilina 
• Monitorização ambiental: 
– Limite de tolerância (LT): 4 ppm (15mg/m3). 
 
• Monitorização Biológica: 
 
– p-aminofenol na urina.– Biomarcador de efeito  MeHb no sangue. 
p-Aminofenol na Urina 
• Não é específico para anilina  metabólito de diversos 
compostos (fármacos, corantes, isocianatos e alguns 
praguicidas). 
 
• Não é ideal para monitorização individual e sim para grupos de 
indivíduos devido a grande variação de concentração na urina. 
 
• IBMP (Índice Biológico Máximo Permitido) = 50 mg/g de 
creatinina. 
MeHb no Sangue 
• Marcador Biológico de efeito. 
• Não é específico para anilina  variedade de agentes 
metemoglobinizantes. 
• Grande variabilidade individual. 
• VR: 2% 
• IBMP: 5% 
• A amostra deve ser coletada após o último dia da jornada de 
trabalho. 
• Enviar imediatamente o sangue ao laboratório (4°C). 
 
 
Referência Bibliográfica 
 
OGA, Seize; CAMARGO, Márcia M. A.; BATISTUZZO, José A. 
O. Fundamentos de Toxicologia. 4.ed. Editora Atheneu. 
2014. 704p.