Fases da intoxicação: TOXICOCINÉTICA

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FASES DA INTOXICAÇÃO 
 
TOXICOCINÉTICA 
Profº Luis Carlos Arão 
Fases da Intoxicação 
Fase de 
exposição 
Fase 
toxicocinética 
Fase 
toxicodinâmica 
Fase 
clínica 
Vias de introdução 
Dose/concentração 
Tempo/frequência 
Propriedades físico-
químicas 
Suscetibilidade 
individual 
Absorção 
Distribuição 
Biotransformação 
Excreção 
Interação com o 
sítio de ação 
Sinais e 
sintomas 
Toxicante Toxicidade Intoxicação 
Disponibilidade 
química 
Biodisponibilidade 
Intoxicação 
• Conjunto de sinais e sintomas que evidenciam o efeito 
tóxico produzido pela interação do agente tóxico com o 
organismo. 
 
• Fatores determinantes da exposição: 
– Vias de introdução. 
– Dose/concentração. 
– Tempo/frequência. 
– Propriedades físico-químicas do agente: solubilidade, PM... 
– Suscetibilidade individual  grupos de risco. 
 
Vias de Introdução 
• DL50 para o DDT 
– Pele  2500 mg/kg 
– Oral  118 mg/kg 
 
RISCO 
Dérmica 
Oral 
Intradérmica 
Intramuscular 
Subcutânea 
Intraperitoneal 
Respiratória 
Intravenosa 
Dose / Concentração 
• Fenobarbital: 
– 100 mg  sonolência 
– 500 mg  sono profundo 
 
Tempo / Frequência 
• Aguda: dose única ou no prazo de 24 horas. 
• Subaguda: 24 horas a um mês. 
• Subcrônica: de 1 a 3 meses. 
• Crônica: mais de 3 meses. 
 
Agente Tóxico Exposição aguda Exposição crônica 
Benzeno Depressor do SNC Mielotóxico 
Sílica Irritação das Vias aéreas Silicose 
Mercúrio - Hg Nefrotóxico Neurotóxico 
Propriedades Físico-Químicas 
Interferência direta na toxicocinética do toxicante. 
• Solubilidade: Hidrossolúvel x Lipossolúvel. 
– Exemplo: 
• Chumbo tetraetila  alta absorção na pele. 
 
 
 
• Acetato de chumbo  baixa absorção na pele. 
 
Propriedades Físico-Químicas 
• Tamanho das partículas  peso molecular. 
 
• Pressão de vapor  volatilidade. 
 
• Formulação  veículo. 
 
• Grau de ionização. 
Suscetibilidade individual 
• Idade. 
• Sexo. 
• Raça. 
• Estado nutricional. 
• Estado de hidratação. 
• Fatores genéticos. 
Fase Toxicocinética 
• Fator importante: capacidade das substâncias de atravessar as 
membranas plasmáticas. 
– Estrutura da membrana plasmática. 
– Características físico-químicas das substâncias químicas. 
Toxicocinética 
Estuda a relação entre a 
quantidade de um 
agente tóxico que atua 
sobre o organismo e a 
concentração dele no 
plasma. 
Absorção 
Distribuição 
Biotransformação 
Excreção 
Mecanismos de Transporte 
através das Membranas 
• Tipos de transporte: 
 
– Transporte passivo ou difusão simples. 
 
– Transporte ativo. 
 
– Difusão facilitada. 
 
– Endocitose  Pinocitose. 
Transporte Passivo 
• Difusão simples. 
• Ocorre com gases, moléculas hidrofóbicas e moléculas polares 
(hidrossolúveis) pequenas. 
 
• Características: 
– Transporte a favor do gradiente de concentração. 
– Não há gasto energético. 
– Depende das características físico-químicas dos agente químicos. 
Solubilidade, grau de ionização e pH 
Transporte Passivo 
Transporte Passivo 
• Características físico-químicas X transporte passivo: 
– Solubilidade: 
 
 
 
– Grau de ionização/pH: 
• Moléculas polares, hidrossolúveis  poros aquosos das membranas. 
• Moléculas hidrofóbicas  difusão lipídica através das membranas. 
• Moléculas de natureza ácida  < grau de ionização em pH ácido  
atravessam membranas mais facilmente . 
• Moléculas de natureza alcalina  encontram mais facilidade em 
atravessar membranas no pH alcalino. 
Transporte Ativo 
• Características: 
– Ocorre contra o gradiente o gradiente de concentração. 
 
– Necessita de energia, que provém da hidrólise de ATP. 
 
– Depende de proteínas carregadoras de moléculas 
(altamente seletivas e saturáveis) 
 
• Ex: “Bombas de íons” (bomba de Na+/K+ ATPase). 
Transporte Ativo 
Difusão Facilitada 
• Ocorre com moléculas polares grandes ou moléculas 
carregadas e íons. 
 
• Características: 
– Transporte com auxílio de uma molécula transportadora. 
– Não há gasto energético. 
– Ocorre a favor de um gradiente de concentração. 
– Pode ser mediada por canais iônicos (canais protéicos aquosos): 
são proteínas canais, abundantes em tecidos excitáveis. 
Difusão Facilitada 
Difusão Facilitada 
• Os canais não ficam permanentemente abertos. Abrem-se 
apenas transitoriamente, para manter a concentração celular 
estável. 
 
• Para abrir, recebem certos tipos de estímulos, que podem ser: 
– Moléculas químicas: mediadores químicos , hormônios, etc. 
– Sinais elétricos: cargas elétricas, diferença de voltagem. Os 
canais são chamados voltagem-dependentes. 
– Estímulos mecânicos: com o toque de algo. 
Pinocitose 
• Passagem de partículas líquidas através das células, por 
mecanismo semelhante à fagocitose. 
• A membrana plasmática engloba essas moléculas. 
• Envolve emissão de pseudópodes. 
 
Etapas Toxicocinéticas 
Absorção 
• Passagem de substâncias do local de contato para a 
circulação sanguínea. 
 
• Depende da passagem pelas membranas biológicas. 
 
Principais vias de 
exposição / absorção 
• Respiratória  mais importante (gases, vapores e 
partículas). 
 
• Cutânea  gases e líquidos (solventes orgânicos). 
 
• Digestiva  partículas (deglutidas com muco). 
 
• Parenterais  intravenosa, intramuscular, intradérmica, 
subcutânea. 
Absorção Dérmica 
Estrutura anatômica da pele 
Epiderme 
Formada por camadas 
denominadas estratos 
Derme 
Formada por tecido 
conjuntivo, vasos 
sanguíneos, folículos 
pilosos, glândulas 
sudoríparas e sebáceas 
Epiderme 
Estrato córneo 
Barreira limitante da 
absorção de agentes 
químicos. 
• Impermeável à maioria 
dos íons e soluções 
aquosas. 
 
• Permeável a substâncias 
lipossolúveis (sólidos, 
gases e líquidos). 
Absorção na Pele 
• Mecanismos de absorção na pele das substâncias lipossolúveis 
(elevado coeficiente de partição óleo/água): 
– Transepidérmica  difusão lipídica através do estrato córneo. 
• Absorção difícil devido ao estrato córneo. 
 
– Transfolicular  Passagem pelos folículos pilosos. 
• Permite a passagem de qualquer AT: hidro ou lipossolúvel, 
ionizado ou não, gás ou vapor, ácido ou básico, metais. 
 
– Passagem pelos canais das glândulas sudoríparas. 
Absorção na Pele 
• Fatores determinantes relacionados ao organismo: 
– Superfície corpórea. 
 
– Grau de hidratação da pele. 
 
– Abrasão e queimaduras na pele. 
 
– Fluxo sanguíneo da pele. 
 
– Pilosidade. 
  absorção 
Absorção na Pele 
• Fatores determinantes relacionados ao agente tóxico: 
– Volatilidade e viscosidade. 
– Grau de ionização. 
– Tamanho molecular. 
– Solubilida 
 
• Fatores determinantes relacionados ao ambiente: 
– Tempo de exposição. 
– Temperatura do local de trabalho. 
Absorção pela Via Respiratória 
Fossas nasais >>> faringe >>> laringe 
>>> traqueia >>> brônquios >>> 
bronquíolos >>> alvéolos pulmonares 
>>> circulação sistêmica 
• Partículas sólidas ou líquidas 
suspensas no ar atmosférico. 
• Gases e substâncias voláteis. 
Absorção pela Via Respiratória 
• Absorção de material particulado pela via respiratória: 
Tamanho das 
partículas 
Retenção Destino 
 
< 1 m 
 
Alvéolos 
pulmonares 
• Absorção sistêmica 
• Remoção pela linfa 
• Fagocitose por m alveolares 
• Remoção com o muco, por meio de 
movimentos ciliares 
2 a 5 m Traqueobron-quiolar 
• Remoção com o muco, por meio de 
movimentos ciliares 
• Fagocitose por m 
> 5 m Nasofaríngea • Eliminação por assopro, espirro ou 
limpeza 
Absorção pela Via Respiratória 
• Mecanismos envolvidos: 
 Difusão passiva 
para o sangue 
Dissolução 
Distribuição para 
os tecidos 
Moléculas no ar 
inspirado 
Moléculas no 
sangue 
Após algum 
tempo... 
Equilíbrio dinâmico 
Absorção pela Via Respiratória 
• Fatores determinantes na absorção pulmonar: 
 
– Solubilidade das substâncias no sangue. 
 
– Perfusão pulmonar. 
 
– Frequência respiratória. 
Absorção Oral 
• Proveniente de: 
– Ingestão acidental  água e alimentos contaminados. 
– Ingestão voluntária  ato suicida e drogas (dependência). 
– Administração de medicamentos. 
 
• Principais locais de absorção pelo TGI: 
– Boca. 
– Estômago. 
– Intestino. 
 
 
Absorção Oral 
• Fatores determinantes: 
– Secreções gastrointestinais  Variação 
de pH ao longo do TGI. 
 
– Irrigação (perfusão sanguínea). 
 
– Características anatômicas (vilosidades 
intestinais). 
 
 
Absorção Oral 
• Fatores determinantes: 
– Conteúdo estomacal  absorção favorecida com estômago 
vazio. 
– Motilidade intestinal   tempo de contato entre o AT e a 
superfície de absorção. 
– Efeito de primeira passagem   biodisponibilidade. 
 Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção 
pH suco gástrico Gestante > mulher > homem Altera absorção oral 
Motilidade intestinal < gestantes > absorção 
Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > absorção 
Absorção Oral 
• Fatores determinantes: 
 
• Propriedades físico-químicas do agente tóxico. 
– Moléculas lipofílicas  melhor absorção. 
– Moléculas altamente polares  baixa absorção. 
 
 
Absorção Oral 
• Exemplos: 
– Curare  amônio quaternário  molécula  polar. 
Sem absorção pelo TGI. 
 
 
- Ácido benzoico  substância ácida  > ionização em pH básico. 
 
 
- Anilina  substância básica  > ionização em pH ácido. 
 
As caças abatidas com flecha contaminada com curare não 
intoxicam as pessoas que se alimentam de sua carne. 
Maior absorção no estômago por difusão. 
Maior absorção no intestino. 
Absorção Oral 
• Ciclo entero-hepático: 
– Reabsorção de substância já excretada. 
 
– Substância conjugada excretada pela bile  degradação por 
microrganismos intestinais  forma absorvível. 
 
 
 
 
 
Absorção por outras vias 
• Parenteral (IM, IV e SC): 
– Utilidade terapêutica. 
– Cocaína e heroína. 
 
Distribuição 
• Transporte do AT pelo sangue e líquidos diversos: 
 
 
 
– Fatores determinantes: 
• Fluxo sanguíneo e linfático no órgão alvo. 
• Ligação às proteínas plasmáticas. 
• Solubilidade da substância. 
• Diferenças regionais de pH. 
 
 
Leito 
vascular 
Fluido 
intersticial 
Fluido 
intracelular 
Sítio de ligação 
A intensidade e 
duração do efeito 
tóxico dependem 
da concentração 
do AT nos sítios 
de ligação 
Tecidos de Depósito 
• Na fase inicial da distribuição: 
– Órgãos mais irrigados recebem maior quantidade do AT. 
• Após algum tempo: 
– Órgãos menos irrigados acumulam maior quantidade do AT. 
 
 
– Chumbo 2h após exposição  50% depositado no fígado. 
– 30 dias após a exposição  90% depositados no tecido ósseo. 
 
 
 
 
Tecidos de depósito 
Meia vida de eliminação do Pb = 20 a 30 anos 
Tecidos de Depósito 
• Agentes lipofílicos  anestésicos e pesticidas: 
 
Acúmulo no tecido adiposo 
Emagrecimento rápido Mobilização rápida de gordura 
 rápido na concentração do AT 
Toxicidade 
Principais tecidos de 
depósito: 
Tecido adiposo 
Tecido ósseo 
Volume de Distribuição 
• Parâmetro toxicocinético que indica a extensão da 
distribuição de uma substância. 
 
• Expressa o volume do AT distribuído nos compartimentos 
extravasculares do organismo. 
Quantidade da droga 
administrada no organismo 
Concentração no plasma 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
• O AT no sangue: 
– Livre no plasma  atravessa membranas facilmente. 
– Ligado às proteínas plasmáticas  temporariamente 
inativo. 
 
• Principais proteínas plasmáticas: 
– Albumina  transporta substâncias de caráter ácido. 
– Α1-Glicoproteína ácida  transporta substâncias de caráter 
básico. 
 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
• Competição pelos sítios de ligação nas p.p. 
– A substância de menor afinidade terá sua porção livre 
aumentada. 
 
– O Vd da substância de menor afinidade será maior. 
 
– Maior toxicidade devido ao deslocamento dos sítios de 
ligação. 
 
 
Ligação às Proteínas Plasmáticas 
• Fatores interferentes: 
– Doenças hepáticas: 
•  síntese de albumina. 
•  concentração plasmática de Bilirrubina indireta. 
 
– Doença renal  perda urinária de albumina. 
 
– Subnutrição. 
 
 
 
 
Para pensar!!! 
 
Como é o volume de distribuição de uma substância que 
tem alta afinidade e ligação pelas proteínas plasmáticas? 
Barreiras Biológicas 
• Barreira Hematoencefálica: 
 
 
– Capilares cerebrais com 
células justapostas, sem 
espaços entre elas. 
 
 
– Presença de astrócitos 
(expansões das células 
da glia). 
 
 
Substâncias lipofílicas 
Barreiras Biológicas 
• Barreira Placentária: 
 
 
– Tecidos fetais e maternos provenientes do endométrio. 
– Função: 
• Fornecimento de O2 para o feto e retirada do CO2. 
• Passagem de nutrientes da mãe para o feto. 
• Remoção de material excretado pelo feto. 
• Controle hormonal do feto. 
 
– Não representa barreira protetora. 
 
 
Biotransformação 
Etapa em que ocorre alteração na estrutura química das 
substâncias no organismo. 
– Importância da biotransformação: 
 
 
 
 
• Facilmente absorvidas 
• Dificilmente excretadas 
Substâncias 
lipossolúveis 
• Dificilmente absorvidas 
• Facilmente excretadas 
Substâncias 
hidrossolúveis 
Biotransformação 
• Tipos de reações: 
 
– Reações de fase I 
 
 
 
– Reações de fase II 
 
 
• Oxidação 
• Redução 
• Hidrólise 
• Glicuronidação 
• Sulfatação 
• Acetilação 
• Metilação 
• Conjugação 
Conferem polaridade aos 
AT por adicionar 
grupamentos hidrofílicos 
Incorporam co-
fatores endógenos 
às moléculas 
provenientes das 
reações de fase I 
Reações de Fase I 
• Inserem grupamentos sulfidrila, hidroxila, amina ou carboxila, 
resultando em aumento da hidrofilicidade. 
 
• Resultam em metabólitos mais tóxicos que o composto original 
pelo caráter eletrofílico, nucleofílico ou radicalar que 
adquirem. 
 
Bioativação 
Oxidação 
• Sistema citocromo P450: 
 
– Constituído por enzimas que promovem a ligação de um 
átomo de O à molécula do substrato, resultando em um 
substrato oxidado. 
 
– Torna a molécula mais polar. 
 
Redução 
• Sistema citocromo P450: 
 
– Ocorrem em condições de baixa concentração de O. 
 
– O citocromo P450 transfere um elétron diretamente ao 
substrato, reduzindo-o. 
 
– Reações que podem bioativar compostos, tornando-os mais 
tóxicos ou inativá-los. 
 
Hidrólise 
• Enzimas de ampla distribuição tecidual e plasmática: 
– Exemplo: 
• Metabolização do Etanol: 
 
Reações de Fase II 
• Complexação de co-fatores endógenos às moléculas 
originais ou àquelas provenientes das reações de fase I. 
 
• Envolvem duas etapas: 
– Síntese do composto endógeno que será ligado ao AT. 
– Transferência do compostoendógeno para o AT. 
– Exemplos: 
• Conjugação da morfina, heroína e codeína com o ácido 
glicurônico. 
 
 
 
 
Glicuronidação 
• A enzima Glicuroniltransferase promove a complexação do AT 
com o grupo glicuronila do ácido glicurônico  molécula polar 
e mais facilmente excretável. 
Fatores que modificam a 
Biotransformação 
Fatores relacionados ao indivíduo (fatores internos): 
 
• Fatores genéticos: 
– Velocidade de acetilação da Isoniazida variável entre indivíduos 
 Acetiladores rápidos e acetiladores lentos. 
 
• Gênero: 
– Ação anabólica dos hormônios masculinos  maior capacidade 
de metabolizar substâncias lipofílicas. 
Fatores que modificam a 
Biotransformação 
• Idade: 
– Fetos e RN  ausência de biotransformação de AT. 
– Idosos   biotransformação e  excreção renal. 
 
• Estado nutricional: 
– Redução da atividade enzimática. 
 
• Estado patológico: 
– Doenças hepáticas e cardíacas ( fluxo sanguíneo hepático). 
 
Fatores que modificam a 
Biotransformação 
Fatores relacionados ao agente tóxico (fatores externos): 
• Indução enzimática: 
–  atividade enzimática induzido por drogas. 
– Mecanismos:  volume do fígado, proliferação do RER e  síntese 
proteíca e do teor do citocromo P-450. 
 
 
 
 
– Exemplo: Rifampicina X Warfarina. 
 
 
 
Alguns indutores enzimáticos do Citocromo P-450 
Hidrocarbonetos aromáticos, Rifampicina, Fenobarbital, Fenitoína, 
Carbamazepina, Prednisona, Etanol, Isoniazida e Benzopireno 
Fatores que modificam a 
Biotransformação 
• Inibição enzimática: 
–  da biotransformação provocada por certas substâncias. 
– Inibição da expressão e atividade enzimática metabolizadora. 
 
 
 
– Exemplo: inibição da enzima aldeído-desidrogenase pelo 
Dissulfiram 
 
Alguns inibidores enzimáticos do Citocromo P-450 
Fluoxetina, Omeprazol, Quinidina, Cimetidina, Dissulfiram, 
Cetoconazol, Itraconazol e Eritromicina 
Etanol Acetaldeído Acetato + H2O + CO2 
Aldeído desidrogenase 
Para pensar!!! 
 
Qual é a importância de se conhecer os mecanismos e 
os locais de biotransformação de agentes tóxicos para a 
Toxicologia? 
Excreção 
 Processo pelo qual uma substância é eliminada do 
organismo. 
 
• Principais vias de excreção: 
– Via urinária: excreta substâncias hidrossolúveis. 
– Via fecal: excreta substâncias não absorvidas no TGI ou 
excretadas pela bile. 
– Via pulmonar: excreta gases e vapores. 
 
 
Excreção Renal 
• Processos envolvidos: 
 
• Filtração glomerular: 
– Retenção de células e 
macromoléculas proteicas  
retenção de drogas ligadas às 
p.p. 
 
• Reabsorção tubular: 
– Drogas lipossolúveis sofrem 
reabsorção. 
– Drogas hidrossolúveis são 
excretadas. 
 
 
Excreção Renal 
• Secreção tubular: 
– Transporte ativo saturável  competição de drogas e compostos 
endógenos. 
– Ex: diuréticos X ácido úrico   ácido úrico  gota. 
 
• Influência do pH: 
 pH 
Ionização de substâncias ácidas  polaridade  excreção 
Bicarbonato de sódio 
Excreção Fecal 
• Processos envolvidos: 
– Excreção de agentes tóxicos não 
absorvidos pelo TGI. 
• Ex: Curare, inseticida paraquat. 
 
– Excreção biliar: 
• Biotransformação de AT. 
• Efeito de primeira passagem. 
Excreção Pulmonar 
• Fatores determinantes: 
– Gases e substâncias voláteis. 
 
– Solubilidade de gases no sangue. 
• Quanto maior a solubilidade da substância no sangue, 
mais lenta é sua excreção  Clorofórmio. 
 
– Ventilação  fator limitante para as substâncias mais 
solúveis no sangue. 
Excreção por outras vias 
• Outras vias de excreção: 
– Suor, saliva, lágrimas e leite. 
 
• Fatores relacionados: 
– Diferença de pH entre o plasma e glândulas/tecidos. 
– Lipossolubilidade do AT. 
– Presença de transporte ativo. 
Parâmetros biológicos indicadores 
da eliminação 
• Tempo de meia-vida – T½: 
– Tempo necessário para que a drogaplasmática seja reduzida a 
50%, após sua completa absorção e distribuição. 
 
• Depuração ou Clearance: 
– Capacidade do organismo de eliminar uma substância do 
plasma. 
– Depuração renal = 
Referência Bibliográfica 
 
OGA, Seize; CAMARGO, Márcia M. A.; BATISTUZZO, José A. 
O. Fundamentos de Toxicologia. 4.ed. Editora Atheneu. 
2014. 704p.