Toxicocinética: Estudo do Comportamento de Agentes Tóxicos

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TOXICOCINÉTICA
Prof. Me. Davidson Marrony Santos Wanderley
Disciplina: Toxicologia (9º Período)
(davidsonwanderley@gmail.com)
• É o estudo do comportamento de um agente nos
diferentes compartimentos do organismo, que são
dependentes dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e eliminação;
• É “o movimento do elemento tóxico dentro do
organismo”.
TOXICOCINÉTICA
• O efeito tóxico é geralmente proporcional à
concentração do agente no sítio molecular de ação,
denominada também de tecido-alvo;
• Entretanto, em face da dificuldade da determinação de
sua concentração no sítio de ação;
• Quantifica-se a concentração do agente tóxico no
sangue, predominantemente no plasma, que constitui
o tecido acessível e em constante comunicação com os
tecidos alvos.
TOXICOCINÉTICA
• As membranas celulares geralmente têm espessura
variável de 7 a 9 nm e são constituídas de dupla
camada de fosfolipídios com grupos polares e
apolares.
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DE 
MEMBRANAS
• Um dos fatores importantes para
determinações das concentrações do agente
tóxico é a capacidade das substâncias
atravessar as membranas plasmáticas;
• Os xenobióticos atravessam as membranas
por diferentes mecanismos, dependendo de
suas propriedades físico-químicas.
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DE 
MEMBRANAS
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DE 
MEMBRANAS
TRANSPORTE PASSIVO TRANSPORTE ATIVO
• Este mecanismo depende do gradiente de
concentração e das características físico-químicas dos
agentes químicos, que são compreendidas em:
- Filtração: passagem de moléculas polares,
hidrossolúveis, pelos poros aquosos da membrana;
- Difusão lipídica: passagem de moléculas hidrofóbicas,
geralmente maior que 600 dáltons, por difusão através
de membranas.
• Agentes químicos podem ser transportados por
carregadores nas membranas DIFUSÃO
PASSIVA.
TRANSPORTE PASSIVO
ATP
• Diferentemente do processo de transporte
ativo, aqui a passagem através de membranas
se faz a favor do gradiente de concentração;
• Os eletrólitos fracos, representados pelas
substâncias de natureza ácida ou alcalina,
possuem na sua forma ionizada pouca
afinidade a lipídios;
TRANSPORTE PASSIVO
IMPOSSIBILITANDO ASSIM A SUA 
PASSAGEM POR DIFUSÃO LIPÍDICA
SOMENTE A SUA FORMA NÃO IONIZADA 
CONSEGUE TRANSPOR AS MEMBRANA
• Portanto, as substâncias de natureza ácida
atravessam as membranas muito mais
facilmente em pH ácido, enquanto as de
natureza alcalina encontrarão melhor
condição em pH alcalino.
TRANSPORTE PASSIVO
TRANSPORTE PASSIVO
• A maioria dos agentes tóxicos são ácidos
fracos ou bases fracas que possuem um ou
mais grupos funcionais capazes de se
ionizarem;
• A extensão desta ionização dependerá do pH
do meio (plasma, estômago, intestino ou
urina) em que a substância está presente e do
seu próprio pKa (toxicante).
pH em que 50% da droga encontra-se no 
estado ionizado e 50% em estado não ionizado.
TRANSPORTE PASSIVO
• A depender do pH e pKa do meio, pode-se
encontrar o fármaco/toxicante em sua
FORMA IONIZADA (hidrossolúvel) ou NÃO
IONIZADA (lipossolúvel).
Equação de Henderson-Hasselbalch
AB ↔ A+ + B-
NÃO IONIZADA IONIZADA
NÃO IONIZADA LIPOSSOLÚVEL BEM ABSORVIDA
Para ácidos: 
pH = pKa + log [A-]/[HA] 
[A-] ionizado [HA] Não ionizado
pKa - pH= log NI/I
Para bases: 
pOH = pKb + log [B]/[BH+] 
[B] Não ionizado [BH+] Ionizado
pKb - pH= log I/NI
TRANSPORTE PASSIVO
DESAFIO 1: observando uma situação hipotética para uma
substância ácida com pKa = 7,5 e o pH estomacal de 1,5 têm-
se:
pH = pKa + log [A-]/[HA] 
1,5 = 7,5 + log[A-]/[HA] 
-6 = log[A-]/[HA] 
10-6 = [A-]/[HA] 
1/1000000 = [A-]/[HA]
Tem-se 1.000.000 partes da forma [HA] (não ionizada) para 
cada 1 forma [A -], sendo assim a forma não ionizada 
predomina, logo a absorção é alta nesse meio.
TRANSPORTE PASSIVO
DESAFIO 2: Considerando em outro exemplo um fármaco
alcalino com pKb = 3 e em um meio com pOH = 8, logo:
pOH = pKb + log [B]/[BH +]
8 = 3 + log [B]/[BH +] 
5 = log [B]/[BH +] 
10 5 = [B]/[BH +]
100000/1 = [B]/[BH +]
Para cada 1 forma [BH+] (ionizada) há 100.000 na forma [B] 
(não ionizada), sendo então a absorção alta nesse meio.
TRANSPORTE PASSIVO
• Processo caracterizado por consumo de energia (ATPase),
movimento de substâncias contra o gradiente de
concentração;
• Ocorre mediante a ação de proteínas carregadoras de
moléculas, as quais apresentam seletividade perante as
substâncias, podendo ser saturáveis.
TRANSPORTE ATIVO
• É um processo especial de passagem de partículas líquidas
através de células, por mecanismo semelhante a fagocitose
que é a ingestão de partículas sólidas;
PINOCITOSE
• É a passagem de substância do local de
contato para circulação sanguínea;
• As principais vias de exposição aos agentes
tóxicos no organismo são:
ABSORÇÃO
ORAL
(INGESTÃO)
DÉRMICA
(CONTATO)
RESPIRATÓRIA
(INALAÇÃO)
• A pele é relativamente impermeável a maioria dos íons, bem como às
soluções aquosas;
• Entretanto, é permeável a grande número de toxicantes sólidos, gases e
líquidos lipossolúveis;
• Algumas substâncias atuam diretamente sobre a pele: (ácidos, bases, 
certos sais e oxidantes), podendo causar:
ABSORÇÃO DÉRMICA
CORROSÕES
SENSIBILIZAÇÃO
MUTAÇÃO GÊNICA
QUANDO O EFEITO SE ESTENDE AOS 
TECIDOS MAIS PRODUNDOS DA DERME, 
PROMOVE EFEITOS SISTÊMICOS
• Partículas sólidas, líquidas, substâncias voláteis e os gases alcançam os
alvéolos pulmonares atingindo a circulação sanguínea;
• Partículas suspensas no ar;
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
TAMANHO DAS PARTÍCULA RETENÇÃO DESTINO
˂ 1µm Alvéolos pulmonares
Absorção sistêmica.
Absorção pelo sistema linfático.
Fagocitose por macrófagos.
Remoção com muco, por meio de 
movimentos ciliares.
2 – 5 µm Traqueobronquiolar
Remoção com o muco, por meio 
de movimentos ciliares.
Fagocitose por macrófagos.
> 5 µm Nasofarínge
Eliminação por assopro, espirro ou 
limpeza.
• A absorção de gases e substâncias voláteis depende
basicamente de sua solubilidade no sangue e ocorre
principalmente nos pulmões;
• A relação de solubilidade nos dois meios é denominada
coeficiente de partição sangue/ar e é constante para cada
gás.
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
SUBSTÂNCIA
COEFICIENTE
DE PARTIÇÃO 
SANGUE/AR
TEMPO DE 
EQUILÍBRIO 
(MINUTOS)
FATOR 
LIMITANTE
Clorofórmio 15 Superior a 60 Respiração
Etileno 0,14 8 a 21 Circulação
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
• A exposição aos toxicantes no trato digestivo
é uma via relevante para diferentes classes de
xenobióticos;
• A ingestão pode ser acidental, por meio de
água ou alimentos contaminados, ou
voluntária, no ato suicida ou na ingestão de
drogas ou fármacos de abuso.
ABSORÇÃO ORAL
• É a principal via para administração de medicamentos,
muitos dos quais são responsáveis pelos efeitos adversos no
organismo;
• A absorção pode ocorrer tanto no estômago como no
intestino A absorção depende da variação de pH,
irrigação, características anatômicas e das propriedades
físico-químicas do agente tóxico;
• A barreira no processo de absorção de substância é formada
pela mucosa do trato digestivo e pelos epitélios capilares;
• Daí a facilidade de absorção de substâncias lipofílicas por
difusão facilitada.
ABSORÇÃO ORAL
• A absorção por essa via depende dos seguintes fatores:
- Variação de pH e pKa (eletrólitos fracos);
- Irrigação do órgão (fígados, baço e rins);
- Propriedades físico-químicas do agente tóxico (lipossolubilidade e
grau de ionização);
- Presença das microvilosidades intestinais (maior área de
superfície);
- Composição alimentar (pode alterar a absorção de certos metais, a
exemplo do chumbo, a qual sua absorção é aumentada);
- Presença de alimento (altera o tempo de esvaziamento gástrico e
motilidade intestinal).
ABSORÇÃO ORAL
• PARENTERAL
ABSORÇÃO POR OUTRAS VIAS
UTILIZADAS NA TERAPÊUTICA E PELOS 
DEPENDENTES DE FÁRMACOS E DROGAS 
DE ABUSO, DO TIPO COCAÍNA E HEROÍNA
• Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pelo
sistema linfático nos diferentes órgãos;
• O equilíbrio de distribuição éatingido mais facilmente
nos tecidos que recebem grande circulação dos fluídos
(Ex: coração, cérebro e fígado);
• É mais lento nos órgãos pouco irrigados (Ex: ossos,
unhas, dentes e tecido adiposo);
• TECIDOS DEPÓSITOS ( afinidade ou poder de retenção).
• Ex: Anestésicos e pesticidas são tem afinidade pelo
tecido adiposo e o chumbo pelo tecido ósseo.
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
• A distribuição do agente tóxico vai depender, dos
seguintes fatores:
- Fluxo sanguíneo;
- Ligação com proteínas plasmáticas;
- Diferenças regionais de pH (grau de ionização);
- Coeficiente de partição óleo/água de cada substância
(lipossolubilidade);
• Intensidade e duração do efeito tóxico depende da
concentração do agente nos sítio de ação;
• Para alcançar os sítios de ação, a substância deve
atravessar o endotélio vascular e então estar no estado
molecular, lipossolúvel e não ligado a proteínas
plasmáticas.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:
- Albumina, lipoproteínas e α1-glicoproteína ácida;
- A porção ligada (fração de reserva) doxenobiótico é
temporariamente inativa e incapaz de atravessar a
membrana;
- Portanto, qualquer fator que aumente o grau de
ligação proteica tende a afetar a distribuição de
xenobióticos.
DISTRIBUIÇÃO
Faz com que se mantenha na circulação sistêmica, dificultando 
assim, sua distribuição para outros compartimento.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:
- A albumina representa o componente mais importante
por ser a mais abundante e por sua afinidade a grande
número de substâncias;
- Os fármacos de caráter ácido (fenobarbital, naproxeno,
indometacina, ácido valproico) ligam-se quase que
exclusivamente à albumina;
- Enquanto, os de caráter básico (quinidina e
imipramina) ligam-se preferencialmente à α1-
glicoproteína ácida.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:
- A competição entre dois xenobióticos pelo mesmo sítio de
ligação das proteínas tende a impedir mutuamente a
fixação, aumentando suas porções livres;
- Esse mecanismo é importante na interação entre as
substâncias podendo haver aumento do efeito tóxico.
Ex.: doenças hepáticas;
- As concentrações alcançadas nos tecidos depende do fluxo
sanguíneo e da afinidade dos xenobióticos aos
componentes teciduais.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:
- A competição entre dois xenobióticos pelo mesmo sítio de
ligação das proteínas tende a impedir mutuamente a
fixação, aumentando suas porções livres;
- Esse mecanismo é importante na interação entre as
substâncias podendo haver aumento do efeito tóxico.
Ex.: doenças hepáticas;
- As concentrações alcançadas nos tecidos depende do fluxo
sanguíneo e da afinidade dos xenobióticos aos
componentes teciduais.
DISTRIBUIÇÃO
• Volume de distribuição (Vd):
- É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da
distribuição de uma substância;
- Este índice expressa o volume teórico dos
compartimentos onde o xenobiótico estaria
uniformemente distribuído;
- MAIORES valores de (Vd) indica que o xenóbiotico é
distribuídos aos vários compartimentos do organismos
e com uma pequena fração no plasma;
- MENORES valores de (Vd) indica que o xenobiótico
premanece no plasma ligado as proteínas plasmáticas.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas
plasmáticas:
- A toxicidade vai depender do seu (Vd), mas nem
sempre o local de maior distribuição será o mais
lesado;
- As vezes um órgão funciona como simples
depósito;
- Porém, esse acúmulo pode lhe conferir
toxicidade, a exemplo: Flúor na matriz óssea que
causa fluorese.
DISTRIBUIÇÃO
• Barreira Biológica:
- Cada membrana constitui uma barreira na passagem
de substâncias dissolvidas no sangue para os tecidos;
- Destaca-se as que protegem o cérebro e o feto contra
a ação de xenobióticos:
o Barreira hematoencefálica
o Placenta (ação de alguns quimioterápicos e
pesticidas, tem sistema enzimático próprio).
- Apresentam estruturas anatômicas e funcionais que lhe
permitem uma capacidade seletiva maior de substâncias
(transporte ativo de absorção).
• Os xenobióticos absorvidos são excretados sob a forma
inalterada ou modificada quimicamente;
• Biotransformação é toda alteração que ocorre na
estrutura química da substância no organismo;
• Transforma substâncias pouco polares e lipossolúveis
em substâncias mais polares e hidrossolúveis,
facilitando assim a sua excreção;
• A biotransformação é catalisada por enzimas
inespecíficas que são amplamente distribuídas pelo
organismo, porém o tecido de maior concentração é o
hepático.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Outros órgãos como pulmões, rins, adrenais, pele
e mucosa gastrintestinal, também possuem
enzimas que metabolizam agentes químicos;
• Sistema do citocromo P450 (CYP);
• Muitos fármacos lipossolúveis não são
rapidamente eliminados do organismo e devem
ser conjugados ou metabolizados a compostos
mais polares e menos lipossolúveis para serem
excretados;
• O metabolismo quase sempre resulta em
inativação do composto.
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
• FASE 1
- Reações catabólicas (oxidação, redução e
hidrólise);
- Produtos mais reativos, tóxico ou carcinogênicos.
• As reações de Fase 1 introduzem um grupo
reativo (Ex: hidroxila) na molécula, resultando no
aumento da hidrofilicidade;
• A seguir esse grupo atua como ponto de ataque
para o sistema de conjugação;
• Pode ocorrer bioativação dos xenobióticos mais
tóxicos.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• FASE 2
- Reaçõs anabólicas, envolvem conjugação
- Produtos inativos
• Essas reações são caracterizadas pela
incorporação de moléculas endógenas às
moléculas do xenobiótico proveniente das
reações de FASE 1, via de regra, para deixar os
produtos inativos.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Efeito de primeira passagem
- É a metabololização do fármaco pelo fígado e
pela microbiota intestinal, antes que o fármaco
chegue à circulas sistêmica;
- As via oral e retal (em proporções reduzidas)
estão sujeitas a esse efeito;
- Especial atenção deve ser dada a substâncias que
são administradas por via oral e metabolizadas
por enzimas hepáticas, uma vez que podem ser
ativadas ou inativadas na primeira passagem
pelo fígado.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• FATORES QUE MODIFICAM A
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Podem ser classificados em:
o Fatores internos, que são aqueles
relacionados ao próprio sistema biológico
o Fatores externos, que são dependentes das
próprias substâncias, vias de exposição e do
meio ambiente.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• INDUÇÃO ENZIMÁTICA
- O citocromo P450 pode ser estimilado por
substâncias do tipo: hormônios esteroidais,
inseticidas clorados, barbitúricos,
hidrocarbonetos aromáticos etc. (Ex: fenobarbital
e etanol);
- Esse fenômeno acelera a biotransformação de
vários xenobióticos;
- As interações entre fármacos, muitas vezes, são
decorrentes da indução provocada por um
agente;
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Ex: Rifampicina (antibiótico) e Varfarina (anti-
coagulante). A rifampicina age como indutor
enzimático e reduz a concentração plasmática
de varfarina.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
- Certas substâncias (Ex: Fluoxetina e Cetoconazol)
são capazes de reduzir a biotransformação de
xenobióticos, inibindo a expressão e atividade de
enzimas metabolizadoras;
- Os fármacos sob influência de inibidores, tende a
apresentar efeitos terapêuticos, assim como
efeitos adversos mais acentuados;
- Entretanto, tratando-se de substâncias que
sofrem bioativação, a inibição enzimática tende a
reduzir seu efeito;
BIOTRANSFORMAÇÃO
• Ex: A intoxicação por metanol pode ser
amenizada, retardando sua passagem para
formaldeído, que é o metabólito tóxico.
BIOTRANSFORMAÇÃO
• É o processo pelo qual uma substância é
eliminada do organismo;
• Os agentes tóxicos são excretados por diferentes
vias, sob forma de produtos mais hidrossolúveis;
• As vias de excreção mais representativas são:
- Urinária (renal);
- Fecal;
- Pulmonar. 
EXCREÇÃO
• Excreção renal
- Os rins exercem papel depurador do sangue,
excretandosubstância polares e hidrossolúveis;
- São três os mecanismos de formação da urina e
excreção de substâncias:
o Filtração glomerular (xenobióticos ligados à
proteínas não são filtrados, aumentando seu
estado de permanência no organismo);
o Reabsorção tubular (Subst. Lipossolúveis são
reabsorvidos);
o Secreção tubular ( Passagem dos agentes tóxicos
diretamente para urina).
EXCREÇÃO
EXCREÇÃO
• Excreção pelo trato digestório
- A parte não absorvida dos agentes químicos
pela via oral é excretada com as fezes. Ex:
inseticida paraquat e curare.
- Nas fezes além de substâncias não absorvidas
é encontrado produtos de biotransformação
de diversas substâncias procedentes do
fígado.
EXCREÇÃO
EXCREÇÃO
• Excreção de substância gasosas e voláteis
- A excreção de gases é inversalmente
proporcional a quantidade de sua solubilização.
Ex: gás etileno (possui baixa solubilidade no
sangue e rápida excreção pelos pulmões);
- O fator limitante da excreção para substâncias
solúveis no sangue é a respiração;
EXCREÇÃO
• Excreção por outra vias
- Saliva: detecção de drogas de abuso (ex:
cocaína, anfetaminas e álcool);
- Leite: excreção de agentes tóxicos pode levar
a contaminação daqueles que o ingerirem;
- Suor e lágrimas.