Toxicologia dos Medicamentos

Prévia do material em texto

Toxicologia dos 
Medicamentos
Roberto Marques Damiani
Tipos de Toxicidade com Fármacos 
Terapêuticos
Interações
químicas
Prevenção das Intoxicações
• Redução dos erros 
de medicação:
• Fármaco certo, paciente 
certo, dose certa, via certa e 
tempo certo.
• Uso de boas práticas de 
medicação tem pontos de 
verificação obrigatórios como 
ter um farmacêutico, um 
médico e um enfermeiro;
• Neste sistema, o erro só 
acontecerá se houver falha 
em todas as etapas.
AINEs
ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES 
AINEs
• AÇÕES FARMACOLÓGICAS:
– Efeitos antinflamatórios
• Redução de prostaglandinas vasodilatadoras
– Efeitos analgésicos
• Menor sensibilização das terminações nociceptivas
– Efeitos antipiréticos
• Atuação no ponto de ajuste hipotalâmico para a temperatura
Salicilatos
Salicilatos
• USOS
Propriedades analgésicas, antitérmicas, antinflamatórias
• Inibe a agregação plaquetária
• MECANISMOS DE AÇÃO 
• Inativação irreversível da enzima cicloxigenase
• Inibição de prostaglandinas e tromboxanos
• Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor, além de 
atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor
• Inibe a formação de TxA2 em plaquetas, o efeito persiste durante sua 
vida útil
• TOXICOCINÉTICA
• ABSORÇÃO
• Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto 
• Fatores limitantes: pH, alimentos.
• PICO PLASMÁTICO: 
• 0,5 a 2h (dose única)
• MEIA-VIDA 
• AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato) 
• doses antitérmicas: 2 a 4h
• doses antinflamatórias: até 12h 
• doses superiores: 12 a 15h
• DISTRIBUIÇÃO
• Associação com lipoproteínas: 50 a 90% 
• Concentração até 100 g/mL – LP 90%
• Concentração acima 400 g/mL – LP 50%
• Hipoalbuminemia – aumenta fármaco livre e possível intoxicação
• VD: 0,15 a 0,2 L/kg
Salicilatos
• BIOTRANSFORMAÇÃO
• Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros tecidos por 
enzimas do retículo endoplasmático hepático e mitocôndrias
• Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:
• Com glicina −> ácido salicilúrico (75%)
• Com ácido glicurônico −> salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%)
• EXCREÇÃO
• Dependente do pH e dose absorvida
• urina alcalina (pH 8,0 −> 80% de salicilato livre
• urina ácida (pH 4,0 −> 10% de salicilato livre
• quanto maior for a dose maior será a excreção de fármaco livre
Salicilatos
• TOXICODINÂMICA
• ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO
• Hiperventilação (hiperpnéia e taquipnéia) −> alcalose respiratória 
• Como mecanismo compensatório aumento da excreção renal de bicarbonato 
• INIBIÇÂO DA FOSFORILAÇÂO OXIDATIVA
• Acidose metabólica
• ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
• Aumento no tempo de protrombina e de sangramento
• Hipofibrinogenemia
• ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR
• Edema cerebral e pulmonar
Salicilatos
Salicilatos
Dose Ingerida (mg/Kg) Severidade estimada
> 150 Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200 Intoxicação leve
200 - 300 Intoxicação moderada
300 - 500 Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em 
adultos
Dose tóxica letal
• AVALIAÇÃO LABORATORIAL:
• Gasometria arterial
• Valores de referência: pH 7,35-7,45; pCO2 35-45; Bic 22-26)
• Dosagem sérica de salicilatos
• Frequentemente não refletem a gravidade da intoxicação.
Salicilatos
Salicilatos
Paracetamol
Paracetamol
• CARACTERISTICAS e USOS:
• USOS:
• Analgésico, antipirético
• DOSE TERAPÊUTICA:
• Adultos: 0,5 – 1,0g VO, 4/4 ou 6/6h. Máximo: 4g/dia
• Crianças: 10 – 15mg/kg / dose VO, 4/4 ou 6/6h
• TOXICIDADE:
• USO TERAPÊUTICO: Efeitos nocivos raros
• DOSES EXCESSIVAS: Hepatotóxico e nefrotóxico
• DOSES TÓXICAS:
• Adultos: 6 – 7,5g
• Dano hepático após consumo diário de 5g
• Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos)
• Óbitos: 15g
• TOXICOCINÉTICA:
• ABSORÇÃO
• Gastrintestinal rápida e quase completa
• Biodisponibilidade oral: 88%
• DISTRIBUIÇÃO
• Distribui-se por todos líquidos corporais -VD = 0,9L/kg
• LP à 10%
• Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
Paracetamol
• TOXICOCINÉTICA:
BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
Ácido. glicurônico (60%)
Sulfato (30%)
Cisteína (3%)
Bioativação CIT. P 450 (4%)
90 – 100%
conjugados
em 24h
NAPQI GSH
Paracetamol
N-acetil-p-benzo-quinona imina
Paracetamol
• TOXICODINÂMICA:
• O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-
benzoquinoneimina - NAPQI)
• NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o 
ácido mercaptúrico-cisteína
• Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação 
com GSH (70%)
Paracetamol
• CLÍNICA:
• FASE 1 (30min a 24h)
• Sintomatologia inespecífica
• Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese
• Mal estar geral
• FASE 2 (24 a 72h)
• Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais
• Dor no hipocôndrio direito
• Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas
• Prolongamento do tempo de protrombina (TP)
• Trombocitopenia
• Função renal começa a alterar
• Manifestações cardíacas – morte súbita (?)
Paracetamol
• CLÍNICA:
• FASE 3 (72 a 96h)
• CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA
• Alteração da coagulação sanguínea
• Icterícia, náusea e vômitos
• Insuficiência renal
• Encefalopatia hepática
• Anúria
• Coma
• ÓBITO
• FASE 4 (4 dias a 2 semanas)
• DANO REVERSÍVEL −>RECUPERAÇÃO COMPLETA
Paracetamol
• AVALIAÇÃO LABORATORIAL:
• Dosagem no sangue por espectrofotometria ou CLAE.
• Deve ser efetuada no período entre 4-20 horas após a ingestão.
Paracetamol
Benzodiazepínicos
• INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: 
• Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes musculares, 
coadjuvante anestésico, etc
• MECANISMO DE AÇÃO: 
• Sítio de ação principal: sistema nervoso central 
• Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido γ−aminobutírico (GABA), 
aumentando a frequência de abertura dos canais de cloro
• Uso continuado: tolerância e dependência
Benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos
• TOXICOCINÉTICA:
• ABSORÇÃO
• Bem absorvidos no tubo gastrintestinal
• Concentração máxima plasma: de 30 min a 2h
• DISTRIBUIÇÃO
• A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas (Diazepam - 98 a 99%); 
podem acumular-se na gordura 
• Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg
• BIOTRANSFORMAÇÃO
• Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e inativos. 
• Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.
• EXCREÇÃO
• Principalmente pela via urinária, como subprodutos conjugados inativos ou livres 
(cerca de 2% inalterados)
Benzodiazepínicos
• INTERAÇÕES:
• DEPRESSORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:
• álcool, barbitúricos, opióides, antidepressivos, anestésicos etc - potenciam 
efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco de depressão respiratória 
e a hipotensão. 
• INIBIDORES ENZIMÁTICOS (P450): 
• eritromicina, bloqueadores de canais de cálcio, contraceptivos orais, dissulfiram
e ciprofloxacino, reduzem a eliminação dos benzodiazepínicos.
• INDUTORES ENZIMÁTICOS (P450): 
• álcool, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína aumentam a eliminação dos 
benzodiazepínicos, reduzindo seus efeitos.
Benzodiazepínicos
• EFEITOS CLÍNICOS à AGUDOS:
• Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental, dificuldade de fala, 
hipotonia, hiporreflexia e amnésia.
• Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar permanecem normais na 
ausência de hipóxia. 
• Raramente há coma profundo e depressão grave de funções vitais: hipotensão, 
hipotermia e depressão respiratória.
• Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem apresentar reações 
caracterizadas por agitação, ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão.Benzodiazepínicos