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Antimicrobianos Conceito Os antimicrobianos são drogas que têm a capacidade de inibir o crescimento de microorganismos, indicadas, portanto, apenas para o tratamento de infecções microbianas sensíveis. http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm Classificação Antifúngicos, antiparasitários e antivirais 1.b-Lactâmicos Pertencem a esse grupo: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenens Monobactans Inibidor de b-lactamase • Penicilinas Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de antimicrobianos. São divididas em: penicilinas naturais ou benzilpenicilinas; aminopenicilinas; penicilinas resistentes às penicilinases; penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de resistência das bactérias. • Benzilpenicilinas • Aminopenicilinas • Penicilinas resistentes a penicilase e amplo espectro • Associações • Cefalosporinas São antimicrobianos ß-lactâmicos de amplo espectro. São classificadas em gerações, que se referem à atividade antimicrobiana e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e não necessariamente à cronologia de comercialização. Primeira geração: Segunda geração: Terceira geração: Quarta geração: • Carbapenens Carbapenens disponíveis: Imipenem, meropenem e ertapenem são os carbapenens disponíveis atualmente na prática clínica nos EUA, Europa e Brasil. Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são estáveis à maioria das ß– lactamases. Não são absorvidos por via oral, devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular. • Monobactans Foram descobertos em 1981 e são caracterizados por um anel monocíclico em sua estrutura. Têm ação bactericida e atuam como as penicilinas e cefalosporinas, interferindo com a síntese da parede bacteriana. No Brasil, temos disponível o aztreonam. Não é absorvido por via oral. Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa. • Inibidor de b-lactamase Clavulanato Sulbactam Tazobactam 2.Quinolonas • As primeiras quinolonas foram utilizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prática clínica. No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram- positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios. • Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina. Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado. Efeitos colaterais • São drogas relativamente seguras e os efeitos colaterais mais comuns envolvem: • o trato gastrintestinal e ocorrem em 3 a 17% dos casos. Os mais freqüentes são: anorexia, náuseas, vômitos e desconforto abdominal. Diarréia é pouco freqüente e a colite associada a antimicrobiano raramente é relatada. • o sistema nervoso central (ocorrem em 0.9 a 11% dos casos). Mais frequentemente cefaléia, tontura, insônia e alterações do humor. Alucinações, delírios e convulsões são raras. Maior atenção com estes efeitos deve ser dada para pacientes idosos. As convulsões estão associadas ao uso concomitante de quinolonas e teofilinas ou anti-inflamatórios não hormonais. • alergias e reações cutâneas (em 0.4 a 2.2% dos casos). Sendo o rash cutâneo o mais comum. Fototoxicidade pode ocorrer com exposição à luz ultravioleta. • febre relacionada à droga, urticária, angioedema, reações anafiláticas e vasculite são incomuns. Nefrite intersticial, associada à eosinofilúria e cristalúria também é rara. • artropatias e erosões de cartilagem ocorrem em animais jovens, sobretudo com o uso prolongado e em altas doses, limitando o uso destas drogas em crianças. Entretanto, o uso desta classe de drogas em situações especiais em crianças como na fibrose cística tem aumentado. Nestes casos, somente artralgia reversível em 2% dos casos foi observada. • leucopenia e eosinofilia ocorrem em menos de 1% dos casos, assim como elevação dos níveis de transaminases que ocorre em 1 a 3% dos pacientes que recebem quinolonas. Raramente a terapia é interrompida devido a estas alterações. 3. Glicopeptídeos Os principais representantes deste grupo são: vancomicina, teicoplanina e ramoplanina. Diversos glicopeptídeos estão em fase de pesquisa clínica e não são disponíveis no mercado nacional. Vancomicina Foi introduzida para uso clínico em 1958, mas sua utilização em maior escala iniciou-se nos anos 80, com o surgimento de infecções por estafilococos resistentes à oxacilina e redução da toxicidade por purificação das preparações disponíveis. Teicoplanina É amplamente utilizada na Europa para o tratamento de infecções por germes Gram-positivos. Quimicamente similar à vancomicina, mas apresenta maior lipossolubilidade que resulta em excelente penetração tecidual e meia-vida prolongada, entretanto, tem pouca penetração na barreira liquórica. Efeitos colaterais Vancomicina • Os mais comuns são: febre, calafrios e flebites associados ao período de infusão. • A Síndrome do pescoço vermelho é associada à velocidade de infusão, devendo-se diluir a droga e infundir em aproximadamente 1 hora. “Rash” e eritema máculo papular podem ocorrer em 5% dos casos. • Pode ocorrer leucopenia, reversível após a retirada da droga e ototoxicidade, especialmente em pacientes com insuficiência renal. A nefrotoxicidade é um efeito potencialmente grave da vancomicina. Teicoplanina • Os efeitos mais comuns são reações cutâneas e disfunções hepáticas transitórias (menos de 5% dos pacientes). • Pode causar dor no local da injeção. Não costuma causar tromboflebite ou alterações plaquetárias, ou a síndrome do pescoço vermelho. • A nefrotoxicidade atribuível à teicoplanina é rara, mesmo quando for usada junto com aminoglicosídeos ou ciclosporina. • A ototoxicidade também é rara. 4. Oxazolidinonas • A linezolida representa o único membro comercializado dessa nova classe de antimicrobianos sintéticos conhecidos como oxazolidinonas. • Possui excelente atividade contra cocos gram- positivos. Não apresenta atividade contra bactérias gram-negativas. Efeitos colaterais • leucogenia e plaquetogenia em tratamentos prolongados; • neurotoxicidade. 5. Aminoglicosideos A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo obtido a partir do fungo Streptomyces griseus em 1944. As principais drogas utilizadas atualmente em nosso meio, além da estreptomicina, são: • gentamicina, • tobramicina, • amicacina, • netilmicina, • paramomicina e • espectinomicina. Efeitos colaterais: • Nefrotoxicidade • Ototoxicidade • Paralisia neuromuscular 6. Macrolídeos São um grupo de antimicrobianos quimicamente constituídos por um anel macrocíclico de lactona, ao qual ligam-se um ou mais açúcares. Pertencem a este grupo: • azitromicina, • claritromicina, • eritromicina, • espiramicina, • miocamicina, • roxitromicina, etc. O espectro de ação é semelhante, diferindo apenas na potência contra alguns microrganismos. Eritromicina Isolada em 1952, a partir do actinomiceto Streptomyces erythraeus, a eritromicina possui amplo espectro de ação queinclui bactérias gram-positivas, além de treponemas, micoplasma e clamídias. É inativa contra enterobacteriaceas e Pseudomonas spp. Claritromicina Altamente ativa contra bactérias gram-positivas, sendo 2 a 4 vezes mais ativa do que a eritromicina contra a maioria dos estreptococos e estafilococos sensíveis à oxacilina. A atividade da claritromicina contra as bactérias gram-negativas é semelhante a da eritromicina, embora um pouco mais ativa contra a M. catarrhalis. A atividade contra anaeróbios é modesta, semelhante à eritromicina. Azitromicina Sua estrutura difere da eritromicina porque no anel de lactona contém um átomo de nitrogênio. Alguns autores podem classificá-la como um novo grupo de antimicrobiano, denominado de azalídeos. Este rearranjo aumentou o espectro de atividade da droga, garantiu um nível tecidual sustentado, superior ao nível sérico e proporcionou uma meia- vida tecidual prolongada que permite diminuição da dose durante o tratamento. A azitromicina difere da eritromicina e da claritromicina por ter maior atividade contra bactérias gram-negativas, em particular H. influenzae. Entretanto, a maioria das enterobactérias são intrinsecamente resistentes, porque não conseguem penetrar na membrana externa efetivamente. Os macrolídeos são utilizados como alternativa terapêutica em pacientes alérgicos à penicilina, nas seguintes condições: • infecções do trato respiratório por estreptococos do grupo A, • pneumonia por S. pneumoniae, • prevenção de endocardite após procedimento odontológico, • infecções superficiais de pele (Streptococcus pyogenes), • profilaxia de febre reumática (faringite estreptocócica), e raramente, • como alternativa para o tratamento da sífilis. São considerados primeira escolha no tratamento de pneumonias por bactérias atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.). Efeitos colaterais • A seguir serão descritos os principais efeitos colaterais relacionados aos macrolídeos: • Os efeitos colaterais mais comuns dos macrolídeos incluem cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarréia. • Há relatos de hepatite colestática acompanhada por febre, dor abdominal, eosinofilia, hiperbilirrubinemia e elevação de transaminases com o uso de estolato de eritromicina (mais comum em adultos, principalmente gestante), entretanto com o uso de azitromicina e claritromicina as alterações são bem mais discretas e em menor frequência. • Raramente ocorrem reações alérgicas graves. 7. Lincosaminas • A lincomicina foi isolada em 1962, a partir do Streptomyces lincolmensis. Posteriormente, modificações químicas produziram a clindamicina com potência bacteriana aumentada e melhor absorção oral. • A clindamicina pode ser administrada por via oral, EV ou tópica. A absorção intestinal é de 90%, mas é menor em idosos e alimentação não interfere na absorção. A via intramuscular é dolorosa, devendo ser evitada. Por via endovenosa atinge o pico ao final da infusão, alcançando altas concentrações na maioria dos tecidos; entretanto, não atravessa a barreira hematoencefálica. A concentração óssea é 1/3 da plasmática. Atravessa a placenta atingindo o feto, mas não há relatos de teratogenicidade. • A maior parte da droga é metabolizada no fígado e é eliminada com seus metabólitos por via biliar, onde atinge alta concentração. A meia-vida aumenta na presença de doença hepática e a dose deve ser ajustada dependendo da gravidade. Pequena parte é eliminada pelos rins, geralmente não requerendo ajuste de dose. Entretanto, se houver lesão hepática e renal concomitantes, a dose deve ser reduzida. Não é eliminada na diálise peritoneal ou hemodiálise. Efeitos colaterais • A seguir serão descritos os principais efeitos colaterais relacionados às lincosaminas: • por ter eliminação biliar é alta a concentração da clindamicina nas fezes, suprimindo a flora anaeróbica; • em torno de 8% dos pacientes têm diarréia. Destes, 10% têm colite associada ao uso de antimicrobianos (colite pseudomembranosa), causada pelo Clostridium difficile, que costuma ser resistente à clindamicina; • exantema ocorre em 10% dos pacientes; • febre, eosinofilia e reações anafilactóides são raras; • pode ocorrer flebite após infusão endovenosa. 8. Nitroimidazólicos • O principal representante deste grupo de drogas é o metronidazol, que foi introduzido em 1959 para o tratamento da tricomoníase vaginal. • O metronidazol é um bactericida potente, com excelente atividade contra bactérias anaeróbicas estritas (cocos gram-positivos, bacilos gram- negativos, bacilos gram-positivos) e certos protozoários como amebíase, tricomoníase e giardíase. Efeitos colaterais Raramente são graves para se descontinuar a terapia. As manifestações mais comuns são: • cefaléia, náuseas, secura e gosto metálico na boca. Eventualmente ocorrem vômitos, diarréia e desconforto abdominal, glossite e estomatite, comumente associadas à candidíase; • zumbidos, vertigem, convulsões, ataxia cerebelar, neuropatia periférica são raros, ocorrendo com uso prolongado e em doses altas, levando à suspensão das drogas; • raramente ocorrem urticária, exantema maculopapular, queimação uretral à micção, cistite e ginecomastia. • Embora usado no tratamento da colite pseudomembranosa, há raros relatos da doença associada ao metronidazol. A reação tipo “dissulfiram” caracteriza-se por desconforto abdominal, rubor, vômitos e cefaléia e ocorre quando o paciente ingere bebidas alcoólicas durante o tratamento com metronidazol; embora seja incomum, o paciente deve ser orientado sobre este efeito. • É contra-indicada no primeiro trimestre da gestação (risco C), mas pode ser usada quando houver necessidade real nos trimestres restantes e durante a amamentação. 9. Cloranfenicol • Por muitas décadas o cloranfenicol foi a única droga realmente eficaz no tratamento de salmoneloses, inclusive a S. typhi. Indicações clínicas • Tem sido usado no tratamento de infecção por enterococos resistentes à vancomicina. • Pode ser utilizada nas salmoneloses, principalmente na febre tifóide. • É alternativa no tratamento de meningite bacteriana e epiglotite, artrite séptica e osteomielite por Haemophilus influenzae em pacientes alérgicos aos ß-lactâmicos. • Indicado no tratamento de ricketsioses ou erlickiose. Efeitos colaterais • Reações de hipersensibilidade como erupção macular ou vesicular acompanhada ou não de febre são incomuns. • Náuseas, vômitos, alteração no paladar, diarréia e irritação anal podem ocorrer durante administração oral. • A toxicidade hematológica apresenta-se com reticulocitopenia, podendo evoluir com anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Essas alterações são dose-dependentes e reversíveis com a suspensão da droga. • Também pode apresentar-se como anemia aplástica irreversível, geralmente entre 3 e 12 semanas após a terapia. Embora rara, freqüentemente é fatal e pode ocorrer com qualquer apresentação, mesmo tópica. • A “Síndrome do bebê cinzento” é outra forma grave de toxicidade, cujos sinais se iniciam após 3 a 4 dias de tratamento, caracterizando-se por vômitos, distensão abdominal, letargia, cianose, hipotensão, respiração irregular, hipotermia e morte. Ocorre pela falta de capacidade do recém- nascido conjugar e eliminar a droga. Como atravessa a placenta e é encontrada no leite, seu uso deve ser evitado em gestantes e lactantes. É contra-indicada no terceiro trimestre de gestação, devido ao risco de “síndrome cinzenta”. 10. Estreptograminas • São macromoléculas da mesma família dos macrolídeos e lincosaminas que, embora não possuam relação química, apresentam algumas propriedades semelhantes, como mecanismo de ação,espectro antimicrobiano, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e indicações clínicas. • A quinopristina e dalfonopristina são derivados da pristinamicina IA e IIB, respectivamente. Cada derivado tem atividade antibacteriana limitada, mas em conjunto apresentam um marcado aumento desta atividade, sendo, portanto, sinérgicos, sobretudo na razão de 30/70 (quinopristina e dalfonopristina) respectivamente. • Deve ser obrigatoriamente administrada por via intravenosa central, geralmente a cada 8 ou 12 horas, na dose de 7,5 mg/kg de peso. A infusão deve ser lenta, no mínimo em 1 hora, a diluição deve ser feita obrigatoriamente em soro glicosado a 5%. Efeitos colaterais • Quando infundida por veia periférica produz intensa dor, inflamação e graves flebites, por isso recomenda-se a sua administração por veia central. • Também podem ocorrer náuseas, vômitos e diarréia. • Artralgia e mialgia são bastante comuns e ocorrem em até 30% dos pacientes que fazem uso deste antimicrobiano. Também são relatados perda de força muscular, “rash” cutâneo e prurido. • As alterações laboratoriais mais observadas são: elevação de creatinina, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, aumento de gama glutamiltransferase, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocloremia e hiponatremia. 11. Sulfonamidas A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano utilizado clinicamente, em 1935, marcando o início da moderna era da quimioterapia antimicrobiana. São bacteriostáticos derivados da sulfanilamida, que têm estrutura similar à do ácido para- aminobenzóico. O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas principais: • sulfanilamida, • sulfisoxazol, • sulfacetamida, • ácido para-aminobenzóico, • sulfadiazina e • sulfametoxazol, Sendo as duas últimas de maior importância clínica. • As sulfonamidas têm efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo competitivo. • O sulfametoxazol é comumente empregado em associação com o trimetoprim, uma diamino- pirimidina, associação mais conhecida como cotrimoxazol. O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam em passos diferentes da síntese do ácido tetra- hidrofólico (folínico), necessária para a síntese dos ácidos nucléicos. O sulfametoxazol inibe um passo intermediário da reação e o trimetoprim a formação do metabólito ativo do ácido tetra-hidrofólico no final do processo. Efeitos colaterais • As manifestações mais comuns são sintomas digestivos e farmacodermias como erupção morbiliforme e prurido cutâneo. Outras reações incluem febre, cefaléia, tremores, nefrotoxicidade, flebite, vasculite, hipercalemia, doença do soro e anafilaxia. • Os efeitos colaterais com maior risco de vida incluem anormalidades hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica e supressão da medula óssea) e reações cutâneas graves, como a dermatite exfoliativa, síndrome de Steven-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica. • Cristalúria com conseqüente insuficiência renal pode ocorrer em pacientes hipoalbuminêmicos. • Hipercalemia reversível tem sido descrita durante o uso parenteral. 12. Tetraciclinas • Antimicrobianos primariamente bacteriostáticos, quando em concentrações terapêuticas. Apresentam amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários. • A absorção oral das tetraciclinas é prejudicada pela ingesta concomitante de alimentos, antiácidos, leite e ferro. • Todas as tetraciclinas são eliminadas pela urina e fezes, sendo a via renal a mais importante. Efeitos colaterais • A seguir serão descritos os principais efeitos colaterais relacionados às tetraciclinas:podem causar reações alérgicas como: urticárias, exantemas, edema periorbitário e reações anafiláticas; • podem causar alterações na cor dos dentes em crianças, hipoplasia do esmalte dentário e crescimento ósseo anormal, principalmente se utilizadas durante a gestação; • os efeitos gastrintestinais mais comuns são: náuseas, vômitos e diarréia; • cefaléia, incapacidade de concentração e, em raros casos, hipertensão intracraniana, também são relatados. 13. Glicilciclinas • A tigeciclina, única representante do grupo das glicilciclinas. • A apresentação disponível é somente para uso endovenoso, devendo ser administrada em 1 hora (tempo de infusão) duas vezes ao dia. Apresenta excelente distribuição tecidual, sendo que as concentrações mais altas foram encontradas na bexiga, pulmão, cólon, baço e rim. É eliminada predominantemente pelas vias biliares em sua forma ativa. Cerca de 30% são eliminados pelos rins. • Os principais efeitos colaterais são náusea e vômitos. Outros efeitos colaterais mais raros incluem, diarréia, dor abdominal e cefaléia. 14. Polimixinas As polimixinas são antimicrobianos polipeptídeos com mecanismo de ação distinto dos demais antimicrobianos utilizados atualmente. Dessa forma, a possibilidade de resistência cruzada com outros antimicrobianos é muito remota, permitindo que as polimixinas sejam ativas contra muitas espécies de bactérias multirresistentes. Há duas polimixinas disponíveis comercialmente, colistina (polimixina E) e polimixina B. Efeitos colaterais: • As polimixinas causam um aumento na permeabilidade das células do epitélio tubular renal com influxo de cátions, ánions e água, com conseqüente morte celular. • Vários estudos mostram que a eficácia clínica da colistina não é diferente de outros antimicrobianos utilizados no tratamento de pacientes com infecções graves por bactérias multirresistentes e os efeitos tóxicos podem ser controlados. Além disso, as formulações de colistina e polimixina B disponíveis hoje apresentam maior grau de pureza e com isso menor toxicidade. • Doses elevadas são muitas vezes necessárias devido às altas concentrações inibitórias apresentadas pela bactéria e baixos níveis séricos e teciduais alcançados por essas drogas. 15. Daptomicina • A daptomicina é um antimicrobiano lipopeptídico cíclico, obtido da fermentação do Streptomyces pristinaspiralis, recentemente aprovado para uso clínico nos Estados Unidos. • É administrado unicamente por via intravenosa, alcança pico sérico máximo em cerca de 30 minutos. Apresenta meia-vida de 8 horas e ligação protéica de 92%. Tem baixo volume de distribuição e a eliminação é predominantemente renal (78%). A dose recomendada é de 4,0 mg/kg em dose única, diluída em soro fisiológico, para ser administrada em infusão de 30 minutos. • Entre seus principais efeitos colaterais merecem destaque a mialgia, artralgia e fraqueza muscular distal. Laboratorialmente, exige monitorização semanal de creatinofosfoquinase. 16. Gemifloxacina • Fluoroquinolona sintética do grupo 7-pirrolidino-fluoroquinolonas, mais potente contra bactérias gram-positivas quando comparada com as fluoroquinolonas. • É cerca de 8 a 16 vezes mais potente que gatifloxacina e cerca de 32 vezes mais potente que levofloxacina contra pneumococo. • Como as demais fluoroquinolonas, gemifloxacina é extremamente ativa contra Haemophilus influenzae e contra os três principais organismos responsáveis por pneumonia atípica: C. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila. • A gemifloxacina está disponível apenas para uso oral (comprimidos de 320 mg). Efeitos colaterais • Semelhantes às demais fluoroquinolonas, como prolongamento do intervalo QT e reações de hipersensibilidade. • Outros efeitos colaterais incluem diarréia, cefaléia e náuseas
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