Farmacologia dos Anti-inflamatórios

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Farmacologia dos Anti-inflamatórios
Introdução
Os autacoides são substâncias rapidamente sintetizadas em resposta a estímulos específicos. Atuam com agilidade no próprio local de síntese e só permanecem ativos por curto período de tempo antes de sofrer degradação. Os eicosanoides representam uma família quimicamente distinta de autacoides, a qual deriva principalmente do ácido araquidônico. A pesquisa sobre eles continua elucidando funções críticas dessas substâncias na fisiologia e na fisiopatologia inflamatória, neoplásica e cardiovascular. Numerosas intervenções farmacológicas nas vias dos eicosanoides – incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINE), inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), inibidores dos leucotrienos e outros – mostram-se úteis no manejo clínico de inflamação, dor e febre. Tendo em vista as diversas bioatividades dos eicosanoides, futuras pesquisas sobre fisiologia e farmacologia desses agentes poderão levar ao desenvolvimento de novas terapias para tratamento de asma, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, glomerulonefrite, câncer, doenças cardiovasculares e outras condições clínicas.
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Fisiologia do metabolismo dos eicosanoides
Os eicosanoides estão criticamente envolvidos em diversas vias metabólicas que desempenham funções distintas nos processos de inflamação e sinalização celular. A maioria dessas vias depende de reações ligadas ao metabolismo do ácido araquidônico (Figura 42.1). Na seção seguinte são analisadas as etapas bioquímicas que acarretam a síntese do ácido araquidônico e, em seguida, discutidas as vias da ciclo-oxigenase, da lipo-oxigenase, da epoxigenase e do isoprostano do metabolismo desse ácido. O termo eicosanoide origina-se da raiz grega que significa vinte, e refere-se classicamente a moléculas de 20 carbonos derivadas da oxigenação do ácido araquidônico. Tal termo também é amplamente aplicado para descrever várias outras moléculas – como resolvinas, protectinas e maresinas – provenientes do ácido docosaexaenoico, precursor de 22 carbonos. Para aludir a essas estruturas de 22 carbonos, é empregado, algumas vezes, o vocábulo docosanoides.
O ácido araquidônico (ácido all-cis-5,8,11,14-eicosatetraenoico) é o precursor comum da maioria dos eicosanoides (Figura 42.1). Sua biossíntese ocorre a partir do ácido linoleico (ácido all-cis-9,12-octadecadienoico), ácido graxo essencial precursor, que os seres humanos só podem obter a partir de fontes alimentares. O ácido eicosapentaenoico (ácido all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico; AEP) e o ácido docosaexaenoico (ácido all-cis-4,7,10,13,16,19-docosaexaenoico; ADE) são precursores de resolvinas, protectinas e maresinas. Os seres humanos podem obtê-los a partir de fontes alimentares ou da biotransformação do ácido graxo essencial precursor, o ácido α-linolênico (ácido all-cis-9,12,15-octadecatrienoico). Ácido α-linolênico, AEP e ADE são também denominados ácidos graxos ômega-3, visto que contêm dupla ligação entre o terceiro e o quarto carbonos a partir da extremidade terminal (ω) da molécula.
FIGURA 42.1 Visão geral das vias do ácido araquidônico. A fosfolipase A2 atua sobre os fosfolipídios fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) e fosfatidilinositol (PI), liberando ácido araquidônico. A seguir, o ácido araquidônico não esterificado é utilizado como substrato para as vias da ciclo-oxigenase, da lipo-oxigenase e da epoxigenase. As vias da ciclo-oxigenase produzem prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano. As da lipo-oxigenase, leucotrienos e lipoxinas. A via da epoxigenase produz ácidos epoxieicosatetraenoicos (EET). A peroxidação não enzimática do ácido araquidônico produz isoprostanos. A fosfolipase A2 cliva a ligação éster indicada pela seta (no “sítio de clivagem”), liberando ácido araquidônico.
No interior da célula, o ácido araquidônico não existe como ácido graxo livre; em vez disso, é esterificado na posição sn2 dos fosfolipídios de membrana, predominantemente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina. Ele é liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima fosfolipase A2 (Figura 42.1), que hidrolisa a ligação acil éster. Essa importante reação, que representa a primeira etapa na cascata do ácido araquidônico, constitui a fase que determina a velocidade global no processo de produção dos eicosanoides.
Via da ciclo-oxigenase
O ácido araquidônico intracelular não esterificado é convertido pelas enzimas ciclo-oxigenase, lipo-oxigenase ou epoxigenase do citocromo; a enzima envolvida é que determina a classe específica de eicosanoides locais produzidos. A via da ciclo-oxigenase leva à formação de prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos; as vias da lipo-oxigenase produzem leucotrienos e lipoxinas, e as da epoxigenase, ácidos epoxieicosatetraenoicos (Figura 42.1).
As ciclo-oxigenases (também conhecidas como prostaglandina H sintases) são enzimas glicosiladas, homodiméricas, ligadas à membrana e que contêm heme. São ubíquas nas células animais, desde os invertebrados até os seres humanos. Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da ciclo-oxigenase, designadas como COX-1 e COX-2. Embora ambas compartilhem uma homologia de sequência de cerca de 60% e disponham de estruturas tridimensionais quase superpostas, os genes localizam-se em cromossomos diferentes, e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular, genético, fisiológico, patológico e farmacológico (Tabelas 42.1 e 42.2). Cada ciclo-oxigenase catalisa duas reações sequenciais. A primeira, a etapa da ciclo-oxigenase, consiste na ciclização dependente de oxigênio do ácido araquidônico em prostaglandinas G2 (PGG2); a segunda, a etapa da peroxidase, é a redução da PGG2 em PGH2 (Figura 42.2).
Em consequência de diferenças quanto a localização celular, perfil de regulação, expressão tecidual e exigência de substrato, COX-1 e COX-2 produzem, em última análise, conjuntos distintos de produtos eicosanoides, envolvidos em diferentes vias e funções. Acredita-se que a COX-1 expressa de modo constitutivo atue em atividades fisiológicas ou de “manutenção”, como homeostasia vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrintestinal, função renal, proliferação da mucosa intestinal, função plaquetária e antitrombogênese. Diversas funções especializadas ou ativadas “quando necessário” são atribuídas aos produtos da enzima COX-2 induzida, incluindo atividades em inflamação, febre, dor, transdução de estímulos dolorosos na medula espinal, mitogênese (particularmente no epitélio gastrintestinal), adaptação renal a estresses, deposição de osso trabecular, ovulação, placentação e contrações uterinas no trabalho de parto. O papel da expressão constitutiva da COX-2 em determinadas áreas do sistema nervoso, como hipocampo, hipotálamo e amígdala, ainda não foi elucidado.
	 
	TABELA 42.1 Comparação entre COX-1 e COX-2.
	PROPRIEDADE
	COX-1
	COX-2
	Expressão
	Constitutiva
	Induzida; normalmente não está presente na maioria dos tecidos
Constitutiva em partes do sistema nervoso
	Localização tecidual
	Expressão ubíqua
	Tecidos inflamados e ativados
	Localização celular
	Retículo endoplasmático (RE)
	RE e membrana nuclear
	Seletividade de substrato
	Ácido araquidônico, ácidos eicosapentaenoicos
	Ácido araquidônico, γ-linolenato, α-linolenato, linoleato, ácidos eicosapentaenoicos
	Função
	Funções de proteção e manutenção
	Funções pró-inflamatórias e mitogênicas
	Indução
	Em geral, nenhuma indução
A hCG pode suprarregular a COX-1 no âmnio
	Induzida por LPS, TNF-α, IL-1, IL-2, EGF, IFN-γ
O mRNA aumenta 20 a 80 vezes com a indução
Regulada dentro de 1 a 3 h
	Inibição
	Farmacológica: AINE (ácido acetilsalicílico em baixa dose)
	In vivo: glicocorticoides anti-inflamatórios, IL-1β, IL-4, IL-10, IL-13
Farmacológica: AINE, inibidores seletivos da COX-2
 
	 
	TABELA 42.2 Principais efeitos adversos de inibidores não seletivos da COX e inibidores seletivos da COX-2.
	EFEITO ADVERSO
	INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX (AINE)
	INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
	Ulceração gástricaSim
	Sim*
	Inibição da função plaquetária
	Sim
	Não
	Inibição da indução do trabalho de parto
	Sim
	Sim
	Comprometimento da função renal
	Sim
	Sim
	Reação de hipersensibilidade
	Sim
	?
	*A toxicidade gastrintestinal dos inibidores seletivos da COX-2 pode ser menor que a dos inibidores não seletivos da COX, porém ainda existe incidência de toxicidade.
 
FIGURA 42.2 Biossíntese, função e inibição farmacológica das prostaglandinas. A figura mostra as vias de biossíntese de ácido araquidônico para prostaglandinas, prostaciclina e tromboxano. A expressão tecidual específica da enzima determina os tecidos onde ocorre biossíntese dos vários produtos derivados de PGH2. AINE e inibidores da COX-2 constituem as classes mais importantes de fármacos que modulam a produção de prostaglandinas. Antagonistas de tromboxano e inibidores da PGE2 sintase representam estratégias farmacológicas promissoras que estão em fase de desenvolvimento. AINE = anti-inflamatório não esteroide; COX = ciclo-oxigenase; DP = receptor de PGD2; EP = receptor de PGE2; FP = receptor de PGF2α; IP = receptor de PGI2; PG = prostaglandina; Tx = tromboxano; TP = receptor de TxA2;. Observe que DP, EP, FP, IP e TP são receptores acoplados à proteína G.
Estudos cinéticos de proteínas sugerem que possa existir uma terceira isoforma da ciclo-oxigenase funcional. A suposta isoforma COX-3 pode ser produto do mesmo gene da COX-1, porém com diferentes características proteicas, talvez devido a junção (splicing) alternativa do mRNA ou a modificação póstranslacional. Além disso, a COX-3, que parece ser expressa principalmente no sistema nervoso central, pode constituir sítio de ação potencial do paracetamol. Todavia, a prova definitiva da existência dessa isoforma permanece intangível.
Prostaglandinas
As prostaglandinas formam uma grande família de compostos de estrutura similar, apresentando, cada um, ações biológicas poderosas e específicas. O nome da família provém de sua identificação inicial no sistema geniturinário de machos de carneiro. Todas as prostaglandinas compartilham uma estrutura química, denominada prostanoide, que consiste em um ácido carboxílico de 20 carbonos caracterizado por um anel de ciclopentano e um grupo 15-hidroxila (Figura 42.3).
As prostaglandinas são divididas em três subséries principais: PG1, PG2 e PG3. O algarismo subscrito indica o número de ligações duplas existentes na molécula. A série PG2 é a que mais prevalece biologicamente, visto que essas prostaglandinas constituem derivados diretos do ácido araquidônico, o qual é eicosatetraenoico. A série PG1 deriva do precursor do ácido araquidônico, o ácido di-homo-γ-linolênico (ADHGL), eicosatrienoico, enquanto a série PG3 provém de um ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5). (Conforme assinalado anteriormente, protectinas, resolvinas da série D e maresinas derivam do ácido docosaexaenoico (ADH, C22:6). A prostaglandina PGH2 representa a junção crítica da via da ciclo-oxigenase (Figura 42.2), visto que se trata do precursor imediato de PGD2, PGE2, PGF2α, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2). A distribuição desses eicosanoides em vários tecidos é determinada pelo padrão de expressão das diferentes enzimas envolvidas na síntese das prostaglandinas (i. e., PG sintases).
FIGURA 42.3 Estrutura dos prostanoides. O protótipo da estrutura dos prostanoides é um ácido carboxílico de 20 carbonos com um anel ciclopentano e um grupo 15-hidroxila. Todas as prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivam dessa estrutura comum.
As prostaglandinas são importantes em muitos processos fisiológicos, inclusive nos que não se relacionam diretamente com inflamação. Suas inúmeras funções estão indicadas na Tabela 42.3. Dentre elas, destacam-se as de manutenção da PGE2, amplamente designadas como funções citoprotetoras, mediante as quais determinados órgãos, como mucosa gástrica, miocárdio e parênquima renal, são protegidos dos efeitos da isquemia por vasodilatação e regulação global do fluxo sanguíneo mediadas pela PGE2. A PGE2 também está envolvida na ativação das células inflamatórias: a biossintetizada por COX-2 e PGE2 sintase em células situadas próximo ao hipotálamo parece atuar na febre.
Tromboxano e prostaciclina
As plaquetas expressam altos níveis da enzima tromboxano sintase, mas não contêm prostaciclina sintase. Por conseguinte, o TxA2 constitui seu principal produto eicosanoide. Ele apresenta meia-vida de apenas 10 a 20 segundos antes de sofrer hidrólise não enzimática em TxB2 inativo. O TxA2, cuja sinalização ocorre por meio de mecanismo Gq do receptor acoplado à proteína G (RAPG) que atravessa 7 vezes a membrana, é potente vasoconstritor e também promotor de adesividade e agregação plaquetárias. Em contrapartida, o endotélio vascular carece de tromboxano sintase, porém expressa prostaciclina sintase. Logo, a PGI2 constitui seu principal produto eicosanoide. A PGI2, cuja sinalização ocorre por meio da Gs, atua como vasodilatador, venodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Em outras palavras, é antagonista fisiológico do TxA2. As ações de vasodilatação da PGI2, à semelhança daquelas da PGE2, também conferem propriedades citoprotetoras.
	 
	TABELA 42.3 Produtos, síntese, receptores e funções das prostaglandinas.
	PROSTAGLANDINA
	ENZIMA DE SÍNTESE
	TECIDOS QUE EXPRESSAM A ENZIMA DE SÍNTESE
	TIPO DE RECEPTOR E MECANISMO DE SINALIZAÇÃO
	FUNÇÕES
	PGD2
	PGD2 isomerase
	Mastócitos
Neurônios
	DP Gs
	Broncoconstrição (asma)
Funções de controle do sono
Doença de Alzheimer
	PGE2
	PGE2 isomerase
	Muitos tecidos, incluindo macrófagos e mastócitos
	EP1 Gq
EP2 Gs
EP3 Gi
EP4 Gs
Outros
	Potencialização das respostas a estímulos dolorosos
Vasodilatação
Broncoconstrição
Citoproteção: modula a secreção de ácido, muco e fluxo sanguíneo da mucosa gástrica
Vasodilatação
Broncoconstrição
Ativação das células inflamatórias
Febre
Produção de muco
Possivelmente, função erétil
	PGF2α
	PGF2α redutase
	Músculo liso vascular
Músculo liso uterino
	FP Gq
	Tônus vascular
Fisiologia da reprodução (abortivo)
Broncoconstrição
	Todos os receptores de prostanoides são receptores acoplados à proteína G. DP = prostaglandina (PG) D2; EP = receptor de PGE2; FP = receptor de PGF2α.
O equilíbrio local entre níveis de TxA2 e de PGI2 é crítico na regulação da pressão arterial sistêmica e na trombogênese. Desequilíbrios podem levar a hipertensão, isquemia, trombose, coagulopatia, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico. Em certas populações das latitudes setentrionais (incluindo populações Inuits, da Groelândia, Irlanda e Dinamarca), a incidência de doença cardíaca, acidente vascular encefálico e distúrbios tromboembólicos é menor do que em outras populações. Sua dieta é mais rica em óleos de peixes e, em consequência, contém quantidades relativamente maiores de óleos marinhos (incluindo AEP e ADE). De modo análogo à conversão de ácido araquidônico em TxA2 e PGI2, AEP é convertido em TxA3 e PGI3. É importante assinalar que os efeitos de vasoconstrição e agregação plaquetária do TxA3 são fracos. Consequentemente, o equilíbrio tromboxano-prostaciclina poderia ser inclinado para vasodilatação, inibição plaquetária e antitrombogênese. Essa é uma possível explicação para a observação de que as populações setentrionais apresentam menor incidência de doença cardíaca, fornecendo fundamento lógico para aumentar o consumo alimentar de peixe. Recentemente, foram também descobertos novos mediadores derivados de óleos marinhos que exercem poderosas ações anti-inflamatórias e de próresolução (ver lipoxinas, resolvinas, protectinas e maresinas, adiante).
Inibidores da ciclo-oxigenase
Os inibidores da via da ciclo-oxigenase estão entre alguns dos fármacos prescritos com mais frequência. Os agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e o paracetamol constituem os medicamentos de maior utilização dessa classe.
Inibidores não seletivos tradicionais | AINE
Os AINE são importantes em virtude de suaspropriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. O objetivo da maioria das terapias com AINE consiste na inibição da produção de eicosanoides pró-inflamatórios mediada pela COX, bem como na limitação da extensão de inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com sua capacidade de reduzir os níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo. Apesar dos benefícios obtidos com os AINE atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente, mas não revertem necessariamente nem produzem resolução do processo inflamatório.
Foram desenvolvidos inúmeros AINE no século passado, e a maioria consiste em derivados de ácido carboxílico policíclico. Com exceção do ácido acetilsalicílico, todos atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclo-oxigenase (Figura 42.2). Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico dela onde se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo, assim, a conversão deste em PGG2. Os AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com tais agentes apresenta muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX-1 são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. Como no caso da Sra. G, os pacientes com ulceração gástrica podem sofrer sangramento no estômago, onde a reação da hemoglobina com o ácido gástrico resulta em hematêmese ou vômito de material que, quando regurgitado, apresenta a cor e a consistência da borra de café. A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo a TFG e causando potencialmente isquemia renal, necrose papilar, nefrite intersticial e insuficiência renal. Os resultados de estudos sobre os efeitos dos inibidores da COX-2 (ver adiante) conduziram a uma nova investigação dos efeitos dos inibidores da COX-1 e dos AINE tradicionais, e foi constatado que essas classes de fármacos também podem estar associadas a riscos cardíacos. A Food and Drug Administration (FDA) solicitou aos fabricantes de AINE de venda sem prescrição que atualizassem as bulas informando especificamente os riscos cardiovasculares e “lembrando os pacientes da dose e da duração limitadas de tratamento com esses produtos”. Os estudos epidemiológicos realizados sugerem que até 20 a 30% das internações de pacientes com mais de 60 anos de idade devemse a complicações do uso de AINE.
A funcionalidade do ácido orgânico dos AINE confere importantes propriedades farmacocinéticas a esses agentes, incluindo absorção quase completa pelo intestino, ligação à albumina plasmática, acúmulo de células no local de inflamação e excreção renal eficiente. Os AINE podem ser divididos em classes de meia-vida curta (< 6 h) e de meia-vida longa (> 10 h). Os que apresentam meia-vida de eliminação longa incluem naproxeno, salicilatos, piroxicam e fenilbutazona.
A classificação química dos AINE baseia-se na estrutura de um componentechave em cada subclasse de fármacos (Figura 42.8). A seguir, os AINE são divididos por classes químicas; as descrições de cada fármaco são acompanhadas de uma discussão acerca da escolha de determinado AINE para uma situação clínica específica.
Salicilatos
Os salicilatos incluem o ácido acetilsalicílico e seus derivados. O ácido acetilsalicílico, o mais antigo dos AINE, é amplamente utilizado no tratamento da dor leve a moderada, da cefaleia, da mialgia e da artralgia. Diferentemente dos outros AINE, atua de modo irreversível, acetilando o resíduo de serina do sítio ativo de COX-1 e COX-2. A acetilação da COX-1 destrói a atividade da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas derivadas da COX-1, tromboxanos e prostaciclinas. Os salicilatos (aliados a indometacina, piroxicam e ibuprofeno) também podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da NADPH oxidase.
O ácido acetilsalicílico em baixas doses diárias é utilizado como agente antitrombogênico para profilaxia e manejo de síndromes coronarianas agudas e acidente vascular encefálico isquêmico após a ocorrência do evento. Convém lembrar que ele é antitrombogênico devido à inibição irreversível da COX, que impede a biossíntese de TxA2 pelas plaquetas. Dentro de uma hora após a administração oral de ácido acetilsalicílico, ocorre destruição irreversível da atividade da COX-1 nas plaquetas. Estas, que carecem de núcleo, são incapazes de sintetizar novas proteínas. Por conseguinte, as enzimas COX-1 irreversivelmente acetiladas não podem ser substituídas por proteínas recém-sintetizadas, e a atividade de ciclo-oxigenase dessas plaquetas é inibida de modo irreversível durante seu tempo de sobrevida na circulação (cerca de 10 dias). Embora o ácido acetilsalicílico também iniba de modo irreversível a COX-1 e a COX-2 das células endoteliais vasculares, essas células têm a capacidade de sintetizar novas enzimas COX, portanto podem rapidamente reiniciar a síntese de PGI2. Logo, a administração de dose única de ácido acetilsalicílico diminui por vários dias a quantidade de tromboxano passível de ser produzido, desviando o equilíbrio TxA2-PGI2 vascular para vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e antitrombogênese.
A inibição da COX-2 mediada por ácido acetilsalicílico impede a produção de prostaglandinas. Diferentemente da COX-1, que é totalmente inativada pelo ácido acetilsalicílico, a enzima COX-2 modificada por ele conserva parte de sua atividade catalítica e pode formar um novo produto, o 15-(R)-HETE, a partir do ácido araquidônico. Por analogia com a biossíntese de lipoxinas (Figura 42.5), a 5-LOX converte, a seguir, o 15-(R)-HETE em 15-epi-lipoxinas, estereoisômeros relativamente estáveis (epímeros na posição do carbono 15) de lipoxinas, denominados de maneira coletiva de lipoxinas desencadeadas por ácido acetilsalicílico (ATL, aspirin-triggered lipoxins). As 15-epi-lipoxinas imitam as funções das lipoxinas como agentes anti-inflamatórios. Elas podem representar outro mecanismo endógeno de anti-inflamação, e sua produção medeia, pelo menos em parte, os efeitos anti-inflamatórios do ácido acetilsalicílico. O desenvolvimento de análogos das 15-epi-lipoxinas poderia resultar em agentes anti-inflamatórios desprovidos dos efeitos adversos associados à inibição da COX-1.
FIGURA 42.8 Classes estruturais de AINE. Em geral, os AINE são moléculas hidrofóbicas, as quais, em sua maioria, apresentam um grupo de ácido carboxílico. São divididos por classes, dependendo da presença de um ou mais dos componentes-chave em sua estrutura. O componente comum aos membros de cada classe está indicado dentro de um boxe. A estrutura ajuda a determinar as propriedades farmacocinéticas de cada AINE em particular. Cabe observar que o paracetamol não é, na realidade, um AINE, visto que apresenta apenas fracas propriedades anti-inflamatórias; esse fármaco está incluído aqui porque, à semelhança dos AINE, é comumente utilizado por seus efeitos analgésicos e antipiréticos.
O ácido acetilsalicílico é, em geral, bem tolerado. Suas principais toxicidades consistem em gastropatia e nefropatia, compartilhadas por todos os AINE. A terapia a longo prazo com esse agente pode resultar em ulceração e hemorragia gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão hepática. Os AINE devem ser utilizados com cautela ou não administrados a pacientes com insuficiências renal e cardíaca. Dois efeitos tóxicos singulares são a hiper-reatividade das vias respiratórias induzida por ácido acetilsalicílico em indivíduos asmáticos (a denominada asma sensível ao ácido acetilsalicílico) e a síndrome de Reye. A prevalência da sensibilidade ao fármaco em pacientes com asma é estimada em cerca de 10%. Neles, a exposição ao ácido acetilsalicílico resulta em congestão ocular e nasal, com obstrução grave das vias respiratórias.Os pacientes sensíveis a esse agente também se mostram reativos a outros AINE, incluindo indometacina, naproxeno, ibuprofeno, mefenamato e fenilbutazona. Nos indivíduos asmáticos, uma possível etiologia da sensibilidade ao ácido acetilsalicílico/AINE reside no fato de que a exposição a esses fármacos leva a níveis aumentados de leucotrienos, implicados na patogenia da asma (ver Figura 42.1).
A síndrome de Reye é uma afecção caracterizada por encefalopatia e esteatose hepáticas em crianças de pouca idade. A terapia com ácido acetilsalicílico durante o curso de infecção viral febril tem sido indicada como etiologia potencial da lesão hepática. Embora não se tenha estabelecido definitivamente qualquer relação causal entre o uso de ácido acetilsalicílico e a síndrome de Reye, esse fármaco geralmente não é administrado a crianças, devido ao temor de desenvolvimento da síndrome. Em vez dele, é amplamente utilizado o paracetamol.
Derivados do ácido propiônico
Os AINE derivados do ácido propiônico incluem ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno. Ibuprofeno é analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento de artrite reumatoide (como no caso da Sra. G, para alívio da dor intermitente), osteoartrite, espondilite anquilosante, gota e dismenorreia primária. Naproxeno, que apresenta meia-vida plasmática longa, é 20 vezes mais potente do que ácido acetilsalicílico, inibe diretamente a função dos leucócitos e provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves.
Derivados do ácido acético
Os AINE derivados do ácido acético incluem ácidos indolacéticos – indometacina, sulindaco e etodolaco – e ácidos fenilacéticos, diclofenaco e cetorolaco (derivado do ácido fenilacético substituído). Além de inibirem a ciclo-oxigenase, muitos AINE derivados do ácido acético promovem a incorporação do ácido araquidônico não esterificado em triglicerídios, reduzindo, assim, a disponibilidade do substrato para a ciclo-oxigenase e a lipo-oxigenase. A indometacina é inibidor direto da motilidade dos neutrófilos, porém não é tolerada pelos pacientes, assim como ibuprofeno. Diclofenaco também diminui as concentrações intracelulares de ácido araquidônico ao alterar o transporte celular dos ácidos graxos. É mais potente do que a indometacina e o naproxeno e é amplamente utilizado no tratamento da dor associada a cálculos renais. Cetorolaco é principalmente empregado por suas propriedades analgésicas fortes, particularmente em pacientes no pós-operatório. Todavia, em parte devido a sua potência e a seus efeitos adversos, não é utilizado por mais de 3 a 5 dias.
Os AINE derivados do ácido acético são principalmente utilizados para aliviar sintomas no tratamento a longo prazo de artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante e outros distúrbios musculoesqueléticos. O uso desse tipo de AINE provoca ulceração gastrintestinal e, raramente, hepatite e icterícia. A indometacina também apresenta aplicação específica para promover o fechamento do ducto arterioso persistente em recém-nascidos ao inibir os eicosanoides vasodilatadores PGE2 e PGI2.
Derivados do oxicam
Piroxicam é tão eficaz quanto ácido acetilsalicílico, naproxeno e ibuprofeno no tratamento de artrite reumatoide e osteoartrite, porém pode ser mais bem tolerado. Ele exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo colagenase, proteoglicanase e surto oxidativo. Em virtude de sua meia-vida extremamente longa, pode ser administrado 1 vez/dia. A exemplo de outros AINE, o piroxicam exibe efeitos adversos gastrintestinais, como ulceração gástrica, e prolonga o tempo de sangramento, em virtude de sua ação antiplaquetária.
Paracetamol
Às vezes, paracetamol é classificado com os AINE, apesar de não ser tecnicamente um deles: embora exerça efeitos analgésicos e antipiréticos semelhantes aos do ácido acetilsalicílico, o efeito anti-inflamatório do paracetamol é insignificante, em virtude da fraca inibição das ciclo-oxigenases. Todavia, o tratamento com esse fármaco pode ser valioso em determinados pacientes, como as crianças, que correm risco devido aos efeitos adversos do ácido acetilsalicílico. A hepatotoxicidade constitui o efeito adverso mais importante do paracetamol. A modificação deste por enzimas hepáticas do citocromo P450 produz um metabólito reativo, que normalmente é detoxificado por conjugação com glutationa. Uma superdosagem de paracetamol pode sobrepujar as reservas de glutationa, resultando em lesão celular e oxidativa e, nos casos graves, em necrose hepática aguda (ver Capítulo 5).
Seleção do AINE apropriado
Os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINE parecem variar entre os numerosos agentes que compõem essa classe. Todavia, apesar das diferenças químicas, de seletividade tecidual e enzimática, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, as diferenças quanto à eficácia podem não ser clinicamente substanciais. De modo global, o fundamento lógico e a escolha do AINE não têm muita significância no tratamento de artrite reumatoide ou osteoartrite. Entretanto, a terapia bem-sucedida com esse grupo de fármacos continua sendo considerada mais uma arte do que uma ciência, e o tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos desejados, minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos. É possível reduzir os efeitos adversos gástricos da terapia a longo prazo com AINE pela coadministração de antagonistas do receptor H2 de histamina ou de inibidores da bomba de prótons.
Inibidores da COX-2
Conforme assinalado anteriormente, a terapia a longo prazo com AINE pode estar associada a graves efeitos adversos gastrintestinais, cuja suposta causa seria a inibição da COX-1 gastrintestinal. Foi aventada a hipótese de que a inibição seletiva da COX-2 teria a vantagem teórica de impedir os mediadores químicos responsáveis pela inflamação, mantendo, ao mesmo tempo, os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade da COX-1.
Inibidores seletivos da COX-2
Embora a COX-2 só tenha sido identificada na década de 1990, pesquisas intensas levaram prontamente ao desenvolvimento de inibidores seletivos de COX-2 para uso clínico. Em comparação com a COX-1, ela apresenta um canal hidrofóbico maior através do qual o substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio ativo. Diferenças estruturais sutis existentes entre COX-2 e COX-1 possibilitaram o desenvolvimento de fármacos que atuam preferencialmente sobre a COX-2.
Os inibidores seletivos da COX-2 – celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e meloxicam (Figura 42.9) – são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para COX-2 do que para COX-1. A inibição relativa das duas isoenzimas da ciclo-oxigenase em qualquer tecido também é função de metabolismo do fármaco, farmacocinética e, possivelmente, polimorfismos da enzima. Os inibidores seletivos da COX-2 apresentam propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes àquelas dos AINE tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1. Vários coxibes foram aprovados para o tratamento de osteoartrite, artrite reumatoide, dor aguda em adultos e dismenorreia primária. Todavia, em relação a outros AINE, o perfil de segurança dos inibidores seletivos da COX-2 é incerto. No momento, apenas celecoxibe foi aprovado nos EUA. Rofecoxibe foi retirado do mercado mundial em 2004, devido a aumento da trombogenicidade com uso prolongado, manifestando-se na forma de infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico; valdecoxibe foi retirado do mercado em 2005.
FIGURA 42.9 Inibidores seletivos da COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 são derivados hidrofóbicos do ácido sulfônico. À semelhança dos AINE tradicionais, eles bloqueiam o canal hidrofóbico que leva ao sítio ativo da ciclo-oxigenase, com consequente inibição da enzima. É importante observar que os inibidores seletivos da COX-2 são, em geral, moléculas maiores do que os AINE. Esses fármacos inibem preferencialmente a COX-2em comparação com a COX-1, uma vez que o canal hidrofóbico daquela é maior que o desta. (Significa que os inibidores seletivos da COX-2 são muito volumosos para ter acesso ao canal hidrofóbico menor da enzima COX-1.) Os inibidores seletivos da COX-2 exibem seletividade aproximadamente 100 vezes maior para COX-2 do que para COX-1.
O aumento da trombogenicidade que se manifesta com uso clínico pode ser devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no interior das células endoteliais, resultando em diminuição da formação de PGI2. Além disso, a inibição da COX-2 pode gerar problemas em cicatrização de feridas, angiogênese e resolução da inflamação. Os inibidores seletivos da COX-2 têm custo muito mais elevado do que doses equivalentes de muitos AINE, em particular do ácido acetilsalicílico e da indometacina. Vale lembrar que o médico da Sra. G procurou tirar proveito da segurança gastrintestinal relativa dos inibidores seletivos da COX-2 quando substituiu o ibuprofeno por um inibidor da COX-2, em parte devido às evidências sintomáticas e endoscópicas de gastropatia induzida por AINE. Todavia, sabe-se cada vez mais que os inibidores da COX-2 podem não constituir vantagem tão significativa em relação aos AINE tradicionais, como se acreditava anteriormente, na redução de gastropatia e sangramento gastrintestinal. Por exemplo, em estudo realizado com rofecoxibe, foi demonstrado aumento de cinco vezes na incidência de sangramento gastrintestinal superior significativo em comparação com grupo placebo. Um possível mecanismo para essa toxicidade pode residir no efeito adverso dos inibidores da COX-2 na cicatrização das ulcerações gástricas.
Celecoxibe continua sendo o único inibidor seletivo da COX-2 aprovado pela FDA. É indicado atualmente para osteoartrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (> 2 anos de idade), espondilite anquilosante, dor aguda em adultos e dismenorreia primária. Também foi aprovado para reduzir a quantidade de pólipos colorretais adenomatosos em indivíduos com polipose adenomatosa familiar. Esse fármaco diminui a atividade do receptor ativado por proliferador peroxissômico δ (PPARδ), fator de transcrição que sofre heterodimerização com os fatores de transcrição RXR envolvidos na regulação do crescimento. Ainda não foi esclarecido se os inibidores da COX-2 ligam-se diretamente ao PPARδ, ou se levam indiretamente à produção de outras moléculas que o inibem. Em ambos os casos, essa inibição impede a sinalização pela via do PPARδ, portanto remove um poderoso estímulo mitogênico que poderia promover o desenvolvimento de câncer de cólon.
À semelhança de outros coxibes, celecoxibe tem, em seu rótulo, uma advertência sobre o aumento de eventos trombóticos cardiovasculares possivelmente fatais e dependentes de dose e duração de administração do fármaco (infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico). O medicamento também aumenta o risco de hipertensão, edema e insuficiência cardíaca, em especial quando utilizado em doses mais altas. Celecoxibe está contraindicado para tratamento de dor associada à cirurgia de derivação de artéria coronária.
Na prescrição de terapia analgésica com coxibe, é importante considerar se o paciente tem necessidade de agente anti-inflamatório concomitante. Quando ele necessita principalmente de analgesia, o paracetamol pode ser suficiente, talvez em associação a analgésicos ou terapia adjuvantes (p. ex., para casos de artropatia, considerar a fisioterapia ou a intervenção cirúrgica). Entretanto, se houver alguma indicação estabelecida para terapia anti-inflamatória e também um fator de risco para gastropatia (p. ex., história de doença ulcerosa, paciente idoso, terapia concomitante antiplaquetária, anticoagulante ou com glicocorticoides), pode-se considerar o uso de coxibe ou de associação de AINE e inibidor da bomba de prótons. Em todos os casos, os perigos associados aos coxibes em pacientes com risco de cardiopatia isquêmica e doença vascular cerebral precisam ser considerados como parte da análise de risco/benefício global.
Esperava-se que os inibidores da COX-2 de segunda geração em desenvolvimento – como parecoxibe (profármaco hidrossolúvel de valdecoxibe), etoricoxibe e lumiracoxibe – pudessem demonstrar aumento de seletividade para a COX-2 em relação à COX-1 e não tivessem os efeitos cardiovasculares adversos dos inibidores da COX-2 disponíveis. Entretanto, é necessário maior desenvolvimento clínico dessa classe de fármacos.