O Ciclo Celular

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O Ciclo Celular, uma Breve Introdução
Se você não está familiarizado com o ciclo celular, eis um breve resumo para você. 
Basicamente, o ciclo celular é o programa para o crescimento e divisão (proliferação) celular. Existem 4 fases no ciclo celular: G1 (e G0), S, G2 e M. 
A fase G1 é caracterizada por expressão de genes e síntese de proteínas. Isto permite a célula crescer e produzir todas as proteínas necesárias para a síntese de DNA. Porque isto é importante ? Bem, isto permite a célula entrar na fase S (síntese). 
Durante a fase S, a célula replica seu DNA ... então, ela agora tem 2 fitas completas de DNA. Poruqe a célula deve ter 2 fitas de DNA ? Isto permite a célula dividir-se em duas células filhas, cada uma delas com uma cópia completa de DNA. Mas, antes que a células possa fazer isto, ela necessita entrar na terceira fase do ciclo celular: a fase G2. 
Durante a fse G2, a célula novamente cresce e sintetiza proteínas (são necessárias proteínas suficientes para 2 células filhas) ... permitindo a ela o processo de divisão.Completada esta fase (além dos checkpoints desta via de divisão), a célula finalmente entra na quarta fase do ciclo celular: a fase final M 
Durante a fase M, a célula passa por um processo denominado citocinese, originando 2 células filhas. Agora, o ciclo celular está completo ! O que as células fazem agora ? Bem, elas têm duas opções ... Elas podem começar outro ciclo entrando na fase G1 ou podem tornar-se quiescentes entrando em G0. 
Se estes processo não forem controlados, as células irão dividir-se continuamente. Existe uma série de proteínas que regulam e controlam o ciclo celular. Elas "dizem" a célula quando é a hora certa de se dividir, e "param" as células quando não é hora. O gene supressor de tumor p53, codifica uma proteína que é essencial para o controle do ciclo celular ! 
p53, uma Visão Geral
O gene supressor de tumor p53 freqüentemente é alvo para mutações recessivas em um grande número de patologias. A perda da expressão de p53 em células tumorais promove um super crescimento destas células in vivo. A existência de camundongos destituídos da expressão de p53 indica que este gene não é essencialmente requerido para o crescimento e desenvolvimento celular normal. Entretanto, a incidência aumentada de tumores em camundongos deficientes ou mutantes para p53, quando comparados aos camundongos normais, demonstra o papel crítico deste gene na supressão de tumor. Dois modelos têm sido propostos para explicar o papel de p53 como supressor de tumor. Em um modelo, p53 participa na resposta intracelular ao dano no DNA atrasando a progressão do ciclo celular no checkpoint da fase G1. Este atraso pode prover tempo para o reparo no dano ao DNA, e para reparo de lesões que seriam perpetuadas como mutações em células entrando na fase S. Em um segundo modelo, a proteína p53 parece iniciar o processo apoptótico celular em resposta a agentes que danificam o DNA. 
Uma falha em eliminar células com alterações genéticas seguidas de dano ao DNA poderia levar a aparição de clones celulares transformados. Estudos genéticos e bioquímicos indicam que estas duas propriedades de p53 estão intimamente associadas com sua capacidade de ação como gene supressor de tumor.
A Fosforilação de p53
A proteína p53 é fosforilada in vivo em múltiplos resíduos de serina e treonina. Os sítios de fosforilação têm sido identificados usando, principalmente, o mapeamento de fosfopeptídeos, sequenciamento direto de fosfopeptídeos e mutações sítio-dirigidas. As serinas 7, 9, 18 e 37 assim como dois resíduos de treonina, nas posições 76 e 86, são fosforiladas na região N-terminal de p53 murina. Estudos de mapeamento peptídico têm mostrado que os resíduos de serina 9, 15, 20 e 33 ou 37 são fosforilados na região N-terminal de p53 de macacos e, sendo sua seqüência de aminoácidos altamente homóloga a seqüência humana, é provável que os mesmos sítios são fosforilados em humanos. Atualmente, sabe-se que o resíduo 15 de p53 humana é o alvo principal de fosforilação. Um grande número de cinases estão envolvidas na fosforilação de p53. Estudos in vitro demonstram que proteínas cinases ativadas por fita dupla de DNA (DNA-PK) podem fosforilar S15 e S37 em humanos.
As Funções Biológicas de p53
O papel de p53 como regulador negativo de crescimento foi inicialmente demonstrado por experimentos de transferência de genes onde o gene funcional p53 selvagem foi reintroduzido dentro de células transformadas que tinham perdido a expressão endógena de p53 por mutação recessiva. O resultado mais comuns destes estudos foi a "prisão" das células recipientes na fase G0/G1 do ciclo celular. Em outros estudos, a expressão de p53 selvagem resultou em apoptose, precedida por um atraso transitório em G1. Um terceiro resultado da expressão de p53 em células tumorais foi a indução de diferenciação. É pertinente notar que a diferenciação terminal está associada com a perda da capacidade proliferativa e é freqüentemente acompanhada por "prisão" em G1. Além disso, em muitos tipos celulares, a diferenciação terminal resulta em processo apoptótico.
�p53 e a Apoptose
Tem sido observado que algumas células, como fibroblastos, respondem a danos no DNA "prendendo-se" na fase G1, enquanto outras, como timócitos, respondem desenvolvendo o processo apoptótico. Não se sabe se a habilidade de p53 em mediar a "prisão" de células em G1 ou promover apoptose representa duas funções separadas de p53 ou uma única função. A conexão entra estas duas respostas mediadas por p53 ainda é incerta. Uma possibilidade é que a resposta depende do tipo celular e/ou o estado fisiológico das células. Outra possibilidade é que a apoptose ocorra somente após falhas no reparo. Uma terceira possibilidade é que a permanência prolongada em G1 leve a apoptose. Ainda uma Quarta possibilidade, é que a apoptose dependente de p53 ocorra quando as células saem inapropriadamente de G1 sob condições que normalmente suprimem o crescimento celular. Ainda não está claro se a apoptose mediada por p53 é dependente de sua função de transativação.
P53 e o checkpoint
Células expostas a vários agentes danosos ao DNA respondem, invariavelmente, com um atraso no ciclo celular. Por exemplo, após a exposição a radiação ionizante, o atraso transitório observado em G1 e G2 parece prover tempo para o reparo do dano antes que a célula reinicie a síntese replicativa de DNA e/ou inicie a mitose. Uma falha no reparo ao dano em DNA pode resultar em propagação de lesões mutagênicas e contribui para o acúmulo progressivo de mudanças genéticas envolvendo transformações neoplásicas. Numerosos estudos indicam que p53 possui um papel central na regulação do checkpoint da fase G1 em resposta ao dano no DNA de células de mamíferos.Algumas observações sugerem que o checkpoint em G1 mediado por p53 deve envolver a inativação de genes efetores. Um segundo gene cuja expressão é regulada por p53 é o gene p21 CIP1/WAF1; o produto deste gene, p21, inibe a atividade de cinases dependentes de ciclinas necessária para a transição entre G1 e S. 
O checkpoint de G1 mediado por p53 pode ser alterado por várias vias diferentes, incluindo mutações deste gene, por expressão de certas proteínas celulares ou virais que interagem diretamente com p53 e interfere com sua função de transativação, assim como por outros mecanismos que afetam a ativação ou inativação de componentes das vias de crescimento controladas por p53. Por exemplo, a super expressão da proteína MDM2 em células RKO resulta em interação de p53 e MDM2 e perda de transativação e checkpoint em G1 mediado por p53, em resposta a irradiação. Células de indivíduos com ataxia-talangiectasia (AT) mostram uma resposta anormal a irradiação, doses elevadas de irradiação são requeridas para a indução de p53 nestas células, comparadas às células normais. Tem sido sugerido que o produto do gene ATM seja requerido para a indução e/ou fosforilação da proteína p53.
Extraído em 25/07/2007 (http://www.icb.ufmg.br/prodabi/grupo1/ciclo.html)�PAGE �
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