GT 8 Anemia Megaloblastica perniciosa

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Definir Anemia Megaloblástica
 	As anemias megaloblásticas constituem um subgrupo das anemias macrocíticas caracterizadas por anormalidades morfológicas típicas nas células precursoras das linhagens eritróide, granulocítica e megacariocitária da medula óssea. Os megaloblastos caracterizam-se por seu grande tamanho, associado a alterações típicas na cromatina nuclear. Estas alterações morfológicas expressam a alteração bioquímica correspondente à síntese retardada do DNA. A síntese do RNA permanece inalterada, embora a divisão celular esteja comprometida. 
 	Desse modo, os componentes citoplasmáticos, especialmente a hemoglobina, são sintetizados em quantidades excessivas devido à demora entre as divisões celulares. O resultado é uma célula maior do que o normal com núcleo imaturo, cromatina reticulada e citoplasma mais maduro, caracterizando o assincronismo típico de maturação núcleo/citoplasma, presente neste tipo de anemia.
 	O tema comum entre as várias causas de anemia megaloblástica (Tabela 14-5) é um prejuízo da síntese de DNA que provoca alterações morfológicas distintas, incluindo precursores eritroides e eritrócitos anormalmente grandes. A discussão a seguir descreve primeiramente as características comuns e então volta-se para os dois tipos principais: anemia perniciosa (a principal forma de anemia por deficiência de vitamina B12) e anemia por deficiência de folato.
Epidemiologia e Etiologia, foco na perniciosa
 	As principais causas de anemia megaloblástica são as deficiências de vitamina B12 ou de ácido fólico (também conhecido como folato)
VIT B12-
* A vitamina B12 está presente somente em bactérias e alimentos de origem animal, como carnes, vísceras, tecidos glandulares, ovos e laticínios, sendo absorvida no íleo terminal. 
 	A quantidade média diária de vitamina B12 em uma dieta de padrão ocidental é de aproximadamente 5 mcg. A necessidade diária estimada para um adulto é de 2 a 4 mcg1. A cobalamina é muito bem estocada nos tecidos. Metade do conteúdo corpóreo total, de 2 a 5 mg em adultos, está contido no fígado. Estoques que duram 3 anos ou mais, com a perda diária de 1 mcg, a deficiência dietética de cobalamina pode demorar até 5 a 10 anos para aparecer.
 	A causa mais comum de deficiência de vitamina B12 é a absorção inadequada da cobalamina da dieta. A anemia perniciosa pode ocorrer em qualquer idade, raça e etnia3. Sua incidência é de aproximadamente 25 novos casos/ano por 100.000 pessoas com mais de 40 anos e a média de idade de início é em torno de 60 anos. Aproximadamente 30% dos pacientes tem história familiar positiva e apresenta associação com outras doenças auto-imunes, como tireoidite de Hashimoto e vitiligo.
FOLATO-
 	Os folatos são sintetizados por microorganismos e plantas. As principais fontes de folato da dieta são vegetais, especialmente folhas verdes, frutas e proteína animal.
A quantidade diária recomendada de folato é de 400μg (ou 50-200μg) para indivíduos adultos e 600μg (ou 200-800μg) para grávidas. Os folatos são termolábeis e 50 a 95% podem ser destruídos por cozimento, especialmente fervura. 
 	A absorção dos folatos ocorre no duodeno e predominantemente no jejuno proximal. A quantidade de folato corpóreo é estimada em 5 a 10 mg, sendo estocado preferencialmente no fígado por até alguns meses. A deficiência de folatos pode ser decorrente do suprimento diminuído ou do aumento das necessidades. 
 	A prevalência da deficiência varia entre as diferentes populações, sendo a deficiência nutricional a principal causa ao redor do mundo e em todas as idades, devido aos diferentes hábitos nutricionais entre as populações. Mesmo nas populações em que a deficiência de folato foi reduzida dramaticamente pela fortificação dos alimentos, ela permaneceu presente em 5 a 10% dos idosos (> 70 anos).
Incidência Embora um pouco mais prevalente na Escandinávia e em outras populações caucasianas, a anemia perniciosa ocorre em todos os grupos raciais, incluindo negros e hispânicos. É uma doença de adultos mais velhos; a idade mediana do diagnóstico corresponde a 60 anos, e é rara em pessoas com menos de 30 anos. Uma predisposição genética é fortemente suspeitada, porém nenhum padrão genético definível de transmissão foi discernido. Como descrito a seguir, muitos indivíduos afetados exibem uma tendência a formar anticorpos contra múltiplos autoantígenos.
Fisiopatologia
 	A anemia megaloblástica, como já citei, é causada mais comumente pela deficiência de cobalamina (vitamina B12) e de ácido fólico. Essas duas vitaminas estão estreitamente ligadas metabolicamente, sendo difícil diferenciar as manifestações de suas deficiências. Apesar das semelhanças entre os quadros clínicos e laboratoriais, as causas, a abordagem diagnóstica e o tratamento são distintos. Para a compreensão da etiofisiopatologia, é necessária uma breve exposição sobre os aspectos de absorção, transporte e processamento celular da vitamina
B12 e dos folatos.
Anemia por Deficiência de Folato
 	Os folatos dos alimentos são encontrados principalmente sob a forma de poliglutamatos. O ácido fólico pode ser absorvido inalterado no intestino delgado (jejuno), mas o folato dos alimentos, que está sob a forma de poliglutamato, deve ser hidrolisado a monoglutamato na borda em escova do enterócito antes de ser transportado para o interior da célula, onde é reduzido a metiltetra-hidrofolato a tetra-hidrofolato(THF) e metilado, sendo liberado para o plasma como metil- THF(circulação plasmática do folato). O conteúdo normal de folato é mantido pela dieta e pela circulação entero-hepática. O folato do plasma (metil-THF e ácido fólico) é rapidamente captado para os tecidos. O transporte fisiológico de folato transplacentário envolve captura do folato materno pelos receptores de folato da placenta. 
 	Após entrar na célula, o metil-THF deve ser convertido em THF via metionina-sintase (Figura 1). Somente o THF pode ser poliglutamado para, dessa forma, ocupar um papel central nas reações de metilação. O THF convertido em 10-formil-THF pode ser utilizado para a síntese das purinas, e o metileno-THF pode ser utilizado para a síntese do timidilato. 
 	A inativação da metionina-sintase durante a deficiência de cobalamina resulta em acúmulo do substrato metil-THF, o qual não pode ser poliglutamado, resultando emuma deficiência intracelular de THF e redução das reações de metilação. Este processo explica o fato de a deficiência de cobalamina responder à reposição de ácido fólico, o qual pode ser convertido a THF via deidrolase- redutase, ou à reposição com 5-formil-THF (ácido folínico), o qual salta a etapa da metionina-sintase e pode ser convertido em metileno-THF ou 10-formil- THF por outras vias.
Anemias por Deficiência de Vitamina B12: Anemia Perniciosa
 	A anemia perniciosa é uma forma específica de anemia megaloblástica
causada por gastrite autoimune e uma insuficiência consequente à produção de fator intrínseco, que provoca a defi ciência de vitamina B12. Revisaremos, inicialmente, o metabolismo da vitamina B12, uma vez que isso ajuda a colocar a anemia perniciosa em perspectiva em relação às outras causas de anemia por deficiência de vitamina B12.
Metabolismo Normal da Vitamina B12. 
 	A vitamina B12 é um composto organometálico complexo conhecido como cobalamina. Em circunstâncias normais, os humanos são totalmente dependentes da vitamina B12 dietética. Os micro-organismos constituem a origem final da cobalamina na cadeia alimentar. Plantas e vegetais contêm pouca cobalamina, com exceção daquela adquirida por contaminação microbiana, e dietas estritamente vegetarianas ou macrobióticas não fornecem quantidades adequadas deste nutriente essencial. A exigência diária corresponde a 2 a 3 μg. Uma dieta que inclua produtos animais contém quantidades significativamente maiores e normalmente resulta no acúmulo de depósitos intra-hepáticos de vitamina B12 suficientes para durar por vários anos.
 	A absorção de vitamina B12 requer o fator intrínseco, queé secretado pelas células parietais da mucosa fúndica (Fig. 14-18). A vitamina B12 é liberada das proteínas de ligação dos alimentos pela ação da pepsina no estômago e liga-se às proteínas salivares chamadas cobalofinas ou proteínas de ligação R. No duodeno, a vitamina B12 ligada é liberada pela ação das proteases pancreáticas. Ela se associa, então, ao fator intrínseco. Esse complexo é transportado até o íleo, onde sofre endocitose por enterócitos ileais que expressam receptores do fator intrínseco em suas superfícies. Nas células ileais, a vitamina B12 se associa a uma importante proteína transportadora, a transcobalamina II, e é secretada no plasma. A transcobalamina II fornece vitamina B12 ao fígado e a outras células do corpo, incluindo células em proliferação rápida na medula óssea e no trato gastrointestinal. Além dessa importante via, existe também um mecanismo de captação alternativa pouco compreendido, que não é dependente do fator intrínseco ou de um íleo terminal intacto. Até 1% de uma grande dose oral pode ser absorvida por essa via, tornando viável o tratamento da anemia perniciosa com altas doses de vitamina B12 oral.
BIOQUÍMICA DO FOLATO E VITAMINA B12:
Mielina
--FH4 (tetrahidrofolato) é doador de metil na formação de bases nitrogenadas
--FH4 vira FH2 que deve ser convertido novamente para FH4 através da enzima dihidrofolato redutase
*Consequencias da deficiência de vitamina B12:
-Hiperhomocisteinemia Lesão do endotélio trombose/aterosclerose
-Elevação do metilmalonato(ác.metilmalônico) + não formação adequada da metionina
 	
 
 Má formação da bainha de mielina(presentes nos axônios neuronais)
Causas de Má absorção de Vitamina B12
Patogenia da Anemia Perniciosa:
 	Acredita-se que a anemia perniciosa resulte de um ataque autoimune à mucosa gástrica. Histologicamente ocorre uma gastrite atrófica crônica marcada por perda de células parietais, um infiltrado proeminente de linfócitos e plasmócitos e alterações megaloblásticas nas células da mucosa semelhantes às encontradas nos precursores eritroides. Três tipos de autoanticorpos estão presentes em muitos, mas não em todos os pacientes. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam um anticorpo de tipo I que bloqueia a ligação da vitamina B12 ao fator intrínseco.
 	Os anticorpos de tipo I são encontrados tanto no plasma quanto no suco gástrico. Os anticorpos de tipo II impedem a ligação do complexo fator intrínseco-vitamina B12 ao seu receptor ileal. Esses anticorpos também são encontrados em uma grande proporção de pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos de tipo III, presentes em 85% a 90% dos pacientes, reconhecem as subunidades α e β da bomba de prótons gástrica, que normalmente está localizada nas microvilosidades do sistema canalicular da célula parietal gástrica. Esses anticorpos não são específi cos para anemia perniciosa ou outras doenças autoimunes, uma vez que são encontrados em até 50% dos indivíduos idosos com gastrite crônica idiopática não associada à anemia perniciosa.
 	Os autoanticorpos têm utilidade diagnóstica, mas não se acredita que constituam a causa primária da patologia gástrica. Em vez disso, parece que uma resposta autorreativa de células T inicia a lesão da mucosa gástrica e desencadeia a formação de autoanticorpos, o que pode exacerbar a lesão epitelial. Quando a massa de células secretoras de fator intrínseco cai abaixo de um limiar (e as reservas de vitamina B12 armazenadas são depletadas), a anemia se desenvolve. Em um modelo animal de gastrite autoimune mediada por células T CD4+, um padrão de autoanticorpos semelhante ao observado na anemia perniciosa se desenvolve, suportando assim a primazia da autoimunidade por células T. A associação comum da anemia perniciosa com outros distúrbios autoimunes, particularmente tireoidite e adrenalite autoimune, também é consistente com uma base imunológica subjacente. A tendência a desenvolver múltiplos distúrbios autoimunes, incluindo anemia perniciosa, está ligada a variantes da sequência específica de NALP1,16 um receptor imunológico inato que é mapeado até o cromossomo 17p13.
 	A deficiência de vitamina B12 está associada a outros distúrbios além da anemia perniciosa. A maioria destes prejudica a absorção da vitamina em uma das etapas descritas anteriormente (Tabela 14-5). Com acloridria e perda da secreção de pepsina (que ocorre em alguns indivíduos idosos), a vitamina B12 não é facilmente liberada das proteínas nos alimentos. Com a gastrectomia, o fator intrínseco não está disponível para a captação no íleo. Com perda da função pancreática exócrina, a vitamina B12 não pode ser liberada dos complexos de proteína R-vitamina B12. A ressecção ileal ou uma doença ileal difusa pode remover ou lesar o local de absorção do complexo fator intrínseco vitamina B12. Tênias competem com os hospedeiros por B12 e podem induzir um estado de defi ciência. Em alguns contextos, como gravidez, hipertireoidismo, câncer disseminado e infecção crônica, a maior demanda de vitamina B12 pode produzir uma deficiência relativa, mesmo com absorção normal.
Quadro Clínico, evolução e complicações
Aspectos Clínicos. 
 	A anemia perniciosa tem início insidioso, de modo que a anemia frequentemente é bastante grave no momento em que a pessoa afetada procura atendimento médico. O curso é progressivo, exceto quando interrompido pela terapia.
*Manifestações hematológicas
- Sinais e sintomas de anemia palpitações, astenia, cefaleia, irritabilidade, intolerância aos exercícios, palidez cutâneo-mucosa
-Sangramentos decorrente de trombocitopenia petéquias, equimoses, sangramento mucoso (gengival)
-Icterícia leve a moderada decorrente da Eritropoiese ineficaz com aumento da hemólise e elevação da bilirrubina indireta)
*Manifestações digestivas
-Glossite atrófica língua brilhante, lustrosa, despapilada, carnosa e, por vezes dolorosa
-Queilíte angular
-Sintomas de dispepsia naqueles com gastrite associada
*Manifestações neurológicas
-Neuropatia periférica parestesias
-Distúrbios de sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória) + síndrome piramidal de MMII síndrome dos sistemas combinados
-Distúrbio da marcha ataxia, perda da propriocepção
-Déficits cognitivos, demência e psicoses. 
*Associacao com doenças autoimunes (no caso da anemia perniciosa):
OBS: A atrofia gástrica e as alterações metaplásicas são decorrentes de autoimunidade e não da deficiência de vitamina B12; consequentemente, a administração parenteral de vitamina B12 corrige as alterações megaloblásticas na medula e nas células epiteliais do trato alimentar, porém a atrofia gástrica e acloridria persistem.
Vitiligo
Diagnostico
 	
 
 	O diagnóstico é baseado em:
(1) Hemograma completo com reticulócitos: 
-anemia macrocítica (VCM >100), no caso de anemia ferropriva associada/ talassemia o VCM pode ser de 80-100. ; VCM>130Megaloblastica
-RDW elevado 
-Reticulocitopenia
-Leucopenia e trombocitopenia podem estar associadas
(2) Análise do sangue periférico (hematoscopia): 
-Presença de hiperssegmentação dos neutrófilos ( com 6 ou até 10 ou mais lobos)
-Macroovalócitos eritrócitos macrocíticos de forma oval
-Poiquilocitose variação da forma
-Anisocitose também pode ser encontrada variação no tamanho 
-Corpúsculos de Howell-Jolly pontilhado basofílico na série vermelha
(3) Bioquímica geral (marcadores de Eritropoiese ineficaz):
- Elevação do LDH toda situação de elevação dp alto turn-over!
-Aumento da BT às custas de BI
- Ferro sérico moderadamente elevado, TIBC diminuido 
- Os estoques de ferro da medula óssea, assim como o número de sideroblastos, tendem a estar aumentados. Isso ocorre devido à não-utilização do ferro pelas células eritróides, que são destruídas precocemente na medula óssea (eritropoese ineficiente). Devido a isso, há produção excessiva de pigmento biliar, responsável pelo leve aumento da bilirrubina indiretaobservado em alguns pacientes. Os níveis de desidrogenase lática (DHL), em geral, estão muito aumentados pelo mesmo motivo, a eritropoese ineficiente. 
(4) Aspirado e biópsia de medula óssea:
-Feito quando se tem duvida do Dx e em caso de pancitopenia grave para diferenciação entre LEUCEMIAS agudas, anemia aplástica ou síndromes mielodisplásicas
-Hipercelularidade
-Presença de megaloblastos 
(5) Dosagem de Vitamina B12 (cobalamina): Deficiência de cobalamina com nível
 < 200pg/mL ( <140pg/mL segundo a aula de conferência) ; níveis entre 200-300 pg/mL faixa duvidosa
- É um indicador importante de deficiência. Mais do que 90% dos pacientes com níveis séricos de cobalamina abaixo de 200 pg/mL apresentam evidências de verdadeira deficiência tecidual, enquanto pacientes com alterações neurológicas ou neuropsiquiátricas podem, como já citado, não ter anemia e ter níveis de cobalamina minimamente reduzidos. A concentração de vitamina B12 pode estar falsamente diminuída em pacientes com deficiência de folatos,mieloma múltiplo, esclerose múltipla, HIV, gravidez, em uso de anticoncepcionais orais, deficiência de transcobalamina II e uso de medicamentos com ação antifolato. 
(5) Dosagem de folato sérico: Deficiência de folato com nível < 2ng/mL( < 4ng/dL segundo a aula de conferencia do prof)
- A dosagem de folato sérico, quando combinada com o quadro clínico de anemia megaloblástica e com o resultado da dosagem de cobalamina, é o teste bioquímico mais barato e útil para diagnosticar deficiência de folato. O nível de folato sérico é altamente sensível à ingestão de uma única refeição rica em folatos. A deficiência nutricional de folatos durante aproximadamente 3 semanas é suficiente para causar uma redução no folato sérico, sendo um indicador sensível de balanço negativo de folatos. Redução de folato sérico na ausência de megaloblastose ocorre em 30% dos pacientes internados com anorexia, e é igualmente vista em consumo agudo de álcool, gravidez normal e durante o uso de anticonvulsivantes
(7) Dosagem de Hemocisteína: Elevada nas deficiências de Cobalamina e Folato
- A dosagem de homocisteína plasmática total é mais barata e mais disponível do que a de MMA.
- Está aumentada também em presença de insuficiência renal, abuso de álcool, deficiência de vitamina B6, hipotireoidismo, alguns medicamentos (p. ex., isoniazida) e nos erros inatos do metabolismo da homocisteína.
(8) Dosagem de Ácido Metilmalônico(MMA): Elevado SOMENTE na deficiência de Cobalamina
- O MMA, aumenta no soro e na urina na deficiência de cobalamina, mas não na de folato. Portanto, o MMA é um teste mais específico para a deficiência de cobalamina do que a homocisteína, porém é mais dispendioso e não amplamente disponível e demorado.
*** Os níveis aumentados de MMA e homocisteína na deficiência de cobalamina retornam ao normal após o tratamento com B12, mas não com folato
(9) EDA : Evidenciar gastrite atrófica secundária à Anemia Perniciosa ou infecção crônica por H. pilori
(10) Anti-fator Intrínseco e anti-célula parietal : Presentes na Anemia Perniciosa
- Os anticorpos anticélulas parietais gástricas ocorrem em 80 a 90% dos pacientes, mas sua utilidade é limitada porque é específico para gastrite imune, mas não para anemia perniciosa. Além disso, este anticorpo tende a desaparecer com o tempo, diferente do anticorpo antifator intrínseco. 
 *** Descartar outras causas de macrocitose: Dosagem de TSA; Perfil hepatico(TGO/TGP, Albumina, BT, G-GT.); Historia medicamentosa; Historia de alcoolismo...	
 	O diagnóstico é confirmado por aumento notável nos reticulócitos e melhora nos níveis de hematócrito, começando aproximadamente 5 dias após a administração parenteral de vitamina B12. Os anticorpos séricos contra o fator intrínseco são altamente específicos para anemia perniciosa. Sua presença atesta a causa em vez da presença ou ausência da deficiência de vitamina B12. Indivíduos com alterações atróficas e metaplásicas na mucosa gástrica associadas à anemia perniciosa correm maior risco de desenvolver carcinoma gástrico. Como mencionado, os níveis séricos de homocisteína estão elevados em indivíduos com deficiência de vitamina B12. Os níveis de homocisteína elevados constituem um fator de risco para arteriosclerose e trombose, e suspeita-se que a deficiência de vitamina B12 possa aumentar a incidência de doença vascular. Com a vitamina B12 parenteral ou oral em alta dose, a anemia pode ser curada e as alterações neurológicas periféricas revertidas ou pelo menos interrompidas em sua progressão, porém as alterações na mucosa gástrica e o risco de carcinoma não são afetados.
Tratamento
*Deficiência de Cobalamina:
-Como a maioria dos pacientes possuem má absorção de cobalamina, a reposição PARENTERAL é recomendada.
-Dose IM de 1000μg/dia por 1 semana, seguido da mesma dose semanal, durante 2 meses. A terapia de manutenção é feita com a mesma dose mensalmente ( se a causa for anemia perniciosa ou outra causa irreversível)
-Terapia Oral pode ser empregada em altas doses 2mg/dia
*Deficiência de Folato:
- Reposição Oral de 1 a 5mg/dia(no Brasil só tem a de 5mg?) por 01 a 04 meses ou até resolução da anemia.
-A reposição do folato pode ser contínua em caso de anemia hemolítica crônica ou má absorção crônica
-A reposição empírica de folato pode ser empregada desde que a deficiência de B12 seja excluída!
-Importante excluir a deficiência de cobalamina concomitante, pois a reposição de folato pode corrigir a anemia mas o quadro neurológico continua progredindo.
*Considerar transfusão quando anemia 10compensada!
Embora uma resposta hematológica rápida anunciada por
uma reticulocitose siga a administração de ácido fólico, deve-se
lembrar que os sintomas hematológicos da anemia por defi ciência
de vitamina B12 também respondem à terapia com folato.
Contudo, o folato não previne (e pode até exacerbar) os défi cits neurológicos
típicos do estado de defi ciência de vitamina B12. Portanto,
é essencial excluir uma defi ciência de vitamina B12 na anemia megaloblástica
antes de iniciar a terapia com folato.
Referencias
*Patologia. Robins e Contrans - Cap14-Disturbios Eritrocitários e Hemorragicos- Anemias(662)
*Livro de Clinica Medica da USP vol.3-Doenças Hematológicas... Cap 12-Anemias Megaloblásticas(pag 94)
* Do all the patients with vitamin B12 deficiency have pernicious anemia?
Chang et al. Journal of Oral Pathology & Medicine Volume 45, Issue 1, pages 23–27, January 2016.
Será que todos os pacientes com deficiência de vitamina B12 têm anemia perniciosa?