MHC e apresentação de antígeno

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THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
MOLÉCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE E 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T 
1.0- INTRODUÇÃO 
• As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e 
ativação de outras células. Para fazer isso os linfócitos devem ir de encontro a alguns desafios: 
a) Existem muito poucas células T virgens específicas no sistema imune. Para que os antígenos 
cheguem aos órgãos linfoides, é necessário que uma célula apresentadora de antígeno (APCs) 
capture o antígeno e os apresente aos linfócitos T nos órgãos linfoides. 
b) A apresentação de antígenos para as células T deve ser intermediado pelo complexo de 
principal de histocompatibilidade (MHC). Estes são expressos na membrana de qualquer célula 
do hospedeiro. Os receptores de células T (TCRs) reconhecem exclusivamente antígenos 
apresentados por MHC! 
c) As células T devem ter respostas distintas em diferentes compartimentos corporais. Para isso, 
as moléculas de MHC possuem uma segregação crítica entre os antígenos intra e extracelulares. 
Ex.: Vírus na circulação>>> ativa células T auxiliares. Vírus nos tecidos>>> Ativa células T 
citotóxica. 
 
2.0- CAPTURA DE ANTÍGENOS E FUNÇÕES DAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE 
ANTÍGENOS 
• Propriedades gerais das APCs para linfócitos T CD4+: 
a) Diferentes tipos de células atuam com APCs para ativar as células T imaturas ou células T 
efetoras previamente diferenciadas. As células dendríticas são as mais eficazes para a ativação 
de células T imaturas (virgens). Macrófagos e linfócitos B juntam-se ao grupo das APCs 
professionais, mas eles atuam principalmente ativando células T de memória ou efetoras. As 
APCs expressam moléculas de MHC classe II e outras moléculas envolvidas na estimulação de 
células T, os coestimuladoras. 
b) As APCs apresentam complexos peptídeo-MHC, para o reconhecimento por células T e 
também proporcionam estímulos adicionais, que são necessários para as respostas completas 
das células T. 1º sinal: antígeno/ 2º sinal: coestimuladores. As APCs também secretam citocinas 
para estimular as células T efetoras. 
c) A função de apresentação de antígenos das APCs é aumentada pela exposição a produtos 
microbianos. Antígeno microbiano>>> receptores do tipo Toll, RIG...>>> aumenta a síntese 
de MHC, citocinas e receptores de quimiocinas>>> as quimicionas estimulam a migração de 
células dendríticas aos locais onde se encontram as células T. Os adjuvantes são produtos de 
microrganismos, tais como micobactérias mortas (utilizadas experimentalmente), ou 
mimetizam microrganismos e aumentam a expressão dos coestimuladores e de citocinas, bem 
como as funções de apresentação de antígenos das APCs. 
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d) As APCs que apresentam antígenos às células T recebem sinais destes linfócitos que melhoram 
sua função de apresentação de antígenos. 
.d-1. O CD40 das células APCs se ligam ao ligante de CD40 nas células T CD4>>>> As 
células T CD4 secretam IFN-γ>>>> aumenta o número de ativações das APCs>>>> 
Aumento da capacidade de processar e apresentar antígenos. 
2.1- Papel das células dendríticas na captura e apresentação de antígenos 
 
 
2.1.1- Morfologia e populações de células dendríticas 
• As células dendríticas estão presentes em todos os tecidos, especialmente em locais de interface entre 
o meio interno e externo e nos órgãos linfoides. 
• As células dendríticas possuem dois subgrupos: 
a) As células dendríticas (CDs) clássicas: são capazes de eliciar respostas imunes mais vigorosas 
nos linfócitos T. São derivadas de células precursoras mieloides, migrando da medula óssea 
para os locais de fixação, onde sofrerão diferenciação (Ex.: Células de Langerhans na 
epiderme). Essas células possuem o papel de policiamento das locais de fixação contra 
infecções 
Na ausência de infecção, elas capturam antígenos próprios sem a produção de citocinas e 
migram para os linfonodos, onde os apresenta para as células T autorreativas, que provoca 
VIAS DE ENTRADA 
DE MICROGANISMOS 
ÓRGÃOS LINFOIDES 
SECUNDÁRIOS: APRESENTAÇÃO 
DE ANTÍGENOS PELAS APCs AOS 
LINF. T 
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formação de células T reguladoras ou morte de células T. MECANISMO IMPORTANTE 
PARA EVITAR AUTOMUNIDADE! 
b) As CDs plasmocitoides: adquirem seu aspecto e morfologia de células dendríticas após serem 
ativadas. Essas células são pobremente fagocíticas, mas eles secretam grande quantidade de 
interferon do tipo I em resposta a infecções virais. 
2.1.2- Captura e transporte de antígenos por células dendríticas 
• As células dendríticas residentes em epitélios e tecidos captam antígenos proteicos e transportam os 
antígenos para linfonodos de drenagem. No momento em que há a captura, os receptores que 
reconhecem padrões microbianos, como os receptores do tipo Toll, desencadeiam resposta imune 
inata. As células dendríticas também são ativadas por algumas citocinas, como o fator de necrose 
tumoral. 
• As células dendríticas produzem o receptor para quimiocinas CCR7, que também é encontrado nos 
linfócitos virgens. A quimiocinas que se ligam a esse receptor são ativamente secretadas pelas células 
dos vasos linfáticos e pelas zonas de células T nos linfonodos. Isso propicia que linfócitos T virgens e 
CDs estejam no mesmo local para haver a apresentação de antígenos. 
• Após ativação, as células dendríticas passam a desempenhar não mais o patrulhamento de antígenos 
em alguns tecidos, mas sim a ativação de linfócitos T efetores e virgens. Para isso, elas expressam em 
sua membrana uma grande quantidade de moléculas de MHC com peptídeos ligados. 
• OBS: antígenos solúveis no sangue e na linfa podem chegar ao baço e aos linfonodos, respectivamente, 
sendo fagocitados e apresentados posteriormente. 
• As células B também são capazes de reconhecer, interiorizar e apresentar os antígenos para células T 
virgens e células T efetoras que foram geradas previamente à estimulação antigênica. 
2.1.3- Função de apresentação de antígenos pelas células dendríticas 
• Propriedades que fazem as células dendrítricas as verdadeiras células apresentadoras de antígenos 
profissional: 
a) As células dendríticas estão estrategicamente localizadas nos locais comuns de entrada de 
microrganismos e antígenos exógenos (em epitélios) e em tecidos que podem ser colonizados 
por microrganismos. 
b) As células dendríticas expressam receptores que lhes permitem capturar e responder aos 
microrganismos. 
c) As células dendríticas migram preferencialmente pela via linfática dos epitélios e tecidos para 
as zonas de células T dos linfonodos, e os linfócitos T virgens também migram da circulação 
para as mesmas regiões dos linfonodos. 
d) As células dendríticas maduras expressam altos níveis de complexos peptídeo-MHC, 
coestimuladores e citocinas, que são necessários para ativar os linfócitos T virgens. 
• Células dendríticas são capazes de endocitar células infectadas e apresentar antígenos destas células 
para linfócitos T CD8+. 
2.2- Funções de outras células apresentadoras de antígenos 
• Nas respostas imunes mediadas por células, os macrófagos apresentam os antígenos de 
microrganismos fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os macrófagos para 
matar os microrganismos. 
• Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam as proteínas antigênicas e apresentam 
peptídeos derivados destas proteínas para células T auxiliares. 
• Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídeos derivados de proteínas antigênicas 
citossólicas para CTL CD8+. 
• Outros tipos de células que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar antígenos 
a células T incluem as células endoteliais ealgumas células epiteliais. 
3.0- COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) 
3.1- A descoberta do MHC 
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• PURA ENROLAÇÃO!!!! 
• O MHC humano, o antígenos de anticorpos humanos (HLA) 
3.2- Os genes do MHC 
• O MHC é uma grande região genética que codifica as proteínas citossólicas do MHC da classe I e da 
classe II, expressas de modo codominante (expressa MHC derivado de seus progenitores) e altamente 
polimórficas. 
a) O polimorfismo de MHC foi desenvolvido porque garante que indivíduos serão capazes de 
lidar com a diversidade de microrganismos e que as populações serão protegidas contra a perda 
da vida devido a infecções emergentes. 
3.2.1- Loci do MHC humano 
 
• Há três genes do MHC da classe I chamados de HLA-A, HLA-G e HLA-F que codificam três 
moléculas de MHC com o mesmo nome. Veremos que MHC classe I possui apenas uma região de 
ligação. 
• Existem três loci de MHC da classe II: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Cada molécula de MHC da 
classe II é um heterodímero composto por dois polipeptídeos α e β. Dentro da ilustração, é possível 
vê-los sendo indicados por A e B, respectivamente. Portanto, existem várias possibilidades de 
formação de um MHC da classe II. 
• Haplótipo: conjunto de alelos de MHC presentes em cada cromossomo. 
3.2.2- Expressão de moléculas de MHC. 
• MHC da classe I- apresenta antígenos para células T CD8+ citotóxicas. Por isso, MHC da classe I é 
virtualmente produzido por qualquer tipo celular. Ele irá servir para avisar às células T citotóxicas que 
está na hora de matar a célula em processo de infecção viral ou processo tumoral, por exemplo. 
• MHC da classe II- apresenta antígeno para células T CD4+ auxiliares. Por esse motivo, eles devem ser 
expressos essencialmente nas APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B, assim como alguns 
outros tipos celulares). Esses receptores induzirão à formação de uma resposta imune. 
• A expressão de moléculas de MHC aumenta com a estimulação de citocinas da resposta imune inata e 
adaptativa, principalmente IFN-γ. 
• A taxa de transcrição é o principal determinante do nível da síntese de moléculas do MHC e expressão 
na superfície da célula. 
3.3- As moléculas do MHC 
3.3.1- Propriedades gerais das moléculas de MHC 
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• Cada molécula de MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídeos extracelulares, seguida de 
domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos. 
• Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e nas 
adjacências da fenda de ligação do peptídeo. Nesta fenda (também chamada de sulco), os resíduos 
polimórficos, que correspondem aos aminoácidos variantes dentre os diferentes alelos do MHC, estão 
localizados na base e nas paredes desta fenda. Esta porção da molécula do MHC se liga aos peptídeos 
para apresentá-los às células T e os receptores de antígenos das células T interagem com o peptídeo 
apresentado e também com as α-hélices das moléculas do MHC. 
• Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais de ligação para as 
moléculas CD4 e CD8 das células T. LEMBAR: CD8- MHC da classe I/ CD4- MHC da classe II. 
3.3.2- As moléculas do MHC da classe I x As moléculas do MHC da classe II 
Característica MHC da classe I MHC da classe II 
Cadeias polipeptídicas α (ou cadeia pesada) 
Microglobulina β2- interage não 
covalentemente com α/ 
sintetizada por um gene não 
pertencente a MHC. 
Duas cadeias não covalentemente 
ligadas (α e β).- os genes que as 
codificam são polimórficos 
pertencentes à MHC. 
Localização dos resíduos 
polimórficos 
Domínios α1 e α2- onde se 
encontra fenda de ligação do 
peptídeo nas moléculas de classe I 
Domínios α1 e β1- onde se 
encontra fenda de ligação do 
peptídeo nas moléculas de classe 
II 
Local de ligação do correceptor de 
célula T 
CD8 se liga principalmente ao 
domínio α3 (altamente 
conservada em MHC da classe I), 
como também β2m e a parte 
inferior de α2. 
CD4 se liga a um bolsão criado 
por parte dos domínios α2 e β2. 
Tamanho da fenda de ligação com 
o peptídeo 
Acomoda peptídeos de 8-11 
resíduos 
Acomoda peptídeos de 10-30 
resíduos ou mais 
Nomenclatura em humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP 
Forma estável Um trímero com uma cadeia α, a 
β2 microglobulina e um 
fragmento de peptídeo. 
Cadeia α e β, juntamente com o 
peptídeo a ser apresentado. Isto é, 
um trímero 
Peculiaridades A ligação do peptídeo à fenda de 
ligação fortalece a ligação entre α 
e β2m. A recíproca também é 
verdadeira. 
A maior parte dos polimorfismos 
se encontra na cadeia β. 
 
 
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3.4- Ligação de peptídeos às moléculas do MHC 
3.4.1- Características de moléculas do peptídeo-MHC 
• Um único alelo do MHC, por exemplo HLA-A2, pode apresentar qualquer um dos muitos peptídeos 
diferentes para células T, mas uma única célula T irá reconhecer apenas um dos muitos complexos 
HLA-A2/Peptídeo. 
• Regras para a interação peptídeo antigênico-MHC: 
o Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídeo 
que se liga a um peptídeo de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos 
peptídeos diferentes. Existem 6 da classe I e 8 a 10 moléculas da classe II! 
o Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC possuem características estruturais bastante 
semelhantes. Um exemplo dessa semelhança é o tamanho deles. 
o A associação de peptídeos e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de 
dissociação muito lenta. 
o As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante a sua biossíntese e montagem no 
interior das células. Observar que peptídeos do MHC da classe I são provindos de proteínas 
citossólicas e as moléculas de MHC da classe II derivam de proteínas presentes em vesículas 
de endocitose. 
o Um número muito pequeno de MHC-peptídeo é capaz de estimular linfócitos T específico. 
Somente muitos poucos peptídeos que são expressos pelos MHC da classe II nas APCs são 
capazes de eliciar uma resposta imune. 
o As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídeos exógenos e peptídeos 
derivados de proteínas do próprio organismo. Não desenvolvemos resposta aos nossos 
antígenos próprios porque células T estimuladas por esse antígeno são mortas ou inativadas. 
3.4.2- Base estrutural de peptídeos a moléculas do MHC 
• A ligação dos peptídeos às moléculas do MHC corresponde a uma interação não covalente mediada 
pelos resíduos dos peptídeos e da fenda das moléculas do MHC. 
o Os peptídeos que se ligam a MHC possuem de um a dois resíduos de ancoragem na fenda de 
ligação geralmente. 
• Os receptores de antígenos das células T reconhecem o peptídeo antigênico e as moléculas do MHC, 
sendo o peptídeo responsável pela fina especificidade do reconhecimento do antígeno e os resíduos do 
MHC contribuindo para restrição das células T ao MHC. 
4.0- PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS 
• As vias de processamento de antígenos convertem antígenos de proteínas presentes no citosol ou 
internalizadas a partir do meio extracelular em peptídeos e ligam estes peptídeos a moléculas do MHC 
para apresentação aos linfócitos T. 
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4.1- Via de processamento e apresentação de proteínas citossólicas do MHC da classe I 
 
• Na via do MHC da classe I, as proteínas citossólicas são proteoliticamente degradadas pelo complexo 
ubiquitina-proteassoma, dando origem a peptídeos que se ligam a moléculas do MHC da classe I. Estes 
peptídeos são levados do citosol para o RE por um transportador dependente de ATP, chamado de 
TAP. Dímeros de microglobulina-β2do MHC da classe I recém-sintetizados no RE estão associados 
ao complexo TAP e recebem peptídeos transportados para o RE. Complexos estáveis de moléculas do 
MHC da classe I ligadas a peptídeos saem do RE, através do complexo de Golgi, para a superfície 
celular. 
o As proteínas citossólicas são derivadas de produtos de bactérias, fungos e vírus intracelulares 
ou produto da síntese de proteínas endógenas malformadas. Proteínas de outros 
compartimentos celulares também PODEM entrar na via do MHC da classe I. 
o A ubiquitina serve para sinalizar que o a proteína deve ser degradada. 
o O transportador do tipo TAP transporta otimamente peptídeos de 8-16 resíduos de 
aminoácidos. 
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o Os MHC da classe I são associados à TAP através de uma proteína chamada tapasina. 
o MHC da classe I que não se ligam à peptídeos ou não são dobradas de forma corretas são 
degradadas nos proteassomas. O dobramento correto das cadeias α nascentes do MHC da classe 
I é assistido por proteínas chaparonas. 
o Os peptídeos transportados para o RE ligam-se preferencialmente às moléculas do MHC da 
classe I, mas não classe II, por duas razões. Primeiramente, moléculas da classe I recém-
sintetizadas são ligadas ao aspecto luminal do complexo TAP e capturam peptídeos 
rapidamente conforme os peptídeos são transportados ao RE pelo TAP. Em segundo lugar, 
como será discutido posteriormente no RE as fendas de ligação do peptídeo das moléculas da 
classe II recém-sintetizadas são bloqueadas por uma proteína denominada cadeia invariante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4.2- Via de processamento e apresentação de proteínas vesiculares do MHC da classe II 
 
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• Na via do MHC da classe II, as proteínas extracelulares são internalizadas em endossomas, onde estas 
proteínas são proteoliticamente clivadas por enzimas catepsinas que funcionam em pH ácido. As 
moléculas do MHC da classe II recém-sintetizadas associadas a cadeia invariável (Ii) são transportadas 
do RE para as vesículas endossomais. Ali, a Ii é clivada proteoliticamente e um pequeno peptídeo 
remanescente do Ii, chamado de CLIP, é removido da fenda de ligação dos peptídeos da molécula do 
MHC pelas moléculas do DM. HLA-DM é sintetizado em MHC, mas não é polimórfico. Os peptídios 
gerados a partir de proteínas extracelulares ligam-se, em seguida, à fenda disponível da molécula do 
MHC da classe II e o complexo trimérico (as cadeias α e β do MHC da classe II e o peptídeo) move-se 
para a superfície da célula e é apresentado. 
▪ Proteínas próprias também podem ser apresentadas por MHC da classe II por conta de processos 
de autofagia. Nesse processo, proteínas presentes no citoplasma são envoltas por uma vesícula, 
chamada de autofagossoma, e seguem pela mesma via dos endossomas. 
4.3- Apresentação cruzada 
• A apresentação cruzada ou cross-priming é um processo em que uma célula dendrítica é capaz de 
apresentar um antígeno de outra célula (que pode estar infectada por vírus ou ser tumoral). 
• O MHC expresso nas membranas das células dendríticas é o MHC da classe I. Por que isso ocorre 
mesmo?! 
▪ Inicialmente, os fagossomas com os antígenos se fundem ao RE. Em segundo lugar, esses 
antígenos saem do RE para o citosol por mecanismos ainda não educidados (Graças a Deus!) e 
seguem pela via da formação do MHC da classe I. 
4.4- Importância fisiológica da apresentação de antígenos associada ao MHC 
4.4.1- Natureza das respostas das células T 
• A apresentação de proteínas citossólicas contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da classe 
II, respectivamente, determina qual subconjunto de células T irá responder aos antígenos encontrados 
nesses dois conjuntos de proteínas e está intimamente ligado às funções dessas células T. 
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4.4.2- A imunogenicidade de proteínas antigênicas 
• A expressão de determinados alelos do MHC da classe II em um indivíduo determina a capacidade que 
o indivíduo possui para responder a antígenos específicos. 
 
5.0- APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS NÃO PROTEICOS A SUBCONJUNTOS DE CÉLULAS 
T 
• Células T NK- capítulo 10