MHC: Complexo Principal de Histocompatibilidade

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MHC 
MHC significa “complexo principal de histocompatibilidade”. 
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS T 
A maioria dos linfócitos T reconhece antígenos (peptídeos), que estão ligados à fenda do MHC. 
As moléculas do MHC apresentam os antígenos nas APC (células apresentadoras de antígenos). 
As APCs são células 
especializadas que 
capturam os antígenos 
microbianos e os 
apresentam para serem 
reconhecidos pelos 
linfócitos T. As principais são 
as células dentríticas, mas 
também podem atuar como 
APCs os macrófagos e as 
células B. 
Os diferentes clones de 
linfócitos T de todos os indivíduos só podem reconhecer os peptídeos quando eles são 
apresentados pelas moléculas do MHC 
(restrição do MHC). Cada clone de célula 
T tem TCRs (receptor das células T) 
presentes em sua membrana, com 
especificidades diferentes. Estes 
receptores reconhecem o complexo 
peptídeo-MHC. As moléculas de MHC 
estão entre as mais polimórficas na 
população. 
O TCR interage com resíduos 
polimórficos e o peptídeo do patógeno. 
IMPORTÂNCIA 
 Em transplantes de órgãos. 
 A resposta imune dos linfócitos T. Alguns vírus inibem a expressão de MHC de classe 1 
(se o vírus inibe essa expressão, ele escapa do CD8, como veremos mais a frente). A 
célula NK detecta células que tem baixa expressão de MHC de clsse 1. 
 Predisposição as doenças. Alguns alelos de MHC estão associados a uma maior 
predisposição a algumas doenças. 
Obs: HLA (human leukocyte Antigens). 
 
 Diferença entre os tipos de alelos. 
O MHC 
São moléculas de glicoproteínas especializadas, que se ligam a peptídeos, presentes em 
determinadas células dos hospedeiros. Sabemos que existem dois tipos de MHC, cada um 
presente em tipos diferentes de células. O MHC de classe 1 é expresso em todas as células 
nucleadas. Já o MHC de classe 2 é expresso pelas células apresentadoras de antígenos 
(macrófago, células dentríticas e linfócitos B); essas células também podem expressar MHC de 
classe 1. 
As moléculas do MHC são codificadas por um grande grupo de genes, primeiramente 
identificados por seus poderosos efeitos na resposta imune contra tecidos transplantados. Por 
essa razão, o complexo gênico foi chamado de complexo de histocompatibilidade principal. 
As moléculas de MHC são muito variadas na população, sendo altamente polimórficas, daí sua 
importância nos transplantes em geral (atua na rejeição dos transplantes). 
Para salientar: 
 MHC de classe 1: expresso em todas células nucleadas; 
 MHC de classe 2: expresso nas APCs (dentríticas, macrófagos e linfócitos B). 
 
VARIABILIDADE DOS GENES DE MHC E SEUS SUBPRODUTOS 
Há uma região do genoma em que 
estão presentes os genes do MHC. 
Em humanos, o gene que codifica o 
MHC está presente no braço curto 
do cromossomo 6. 
Obs: DP, DQ e DR são alelos de 
MHC de classe 2. A, B e C são os 
alelos de MHC de classe 1. 
No caso do MHC de classe 2, ele é 
formado por uma cadeia alfa e uma 
cadeia beta. No de classe 1, é uma 
cadeia alfa e uma beta-2-
microglobulina. 
POLIMORFISMO GENÉTICO 
As moléculas do MHC estão entre as 
moléculas mais polimórficas presentes 
na população. Indivíduos da mesma 
espécie podem ter diferentes alelos. 
Estes alelos distintos recebem 
números diferentes (exemplo: HLA-
B15 ou HLA-B27). Logo, esse polimorfismo genético garante a diversidade de MHC em uma 
população, o que é excelente para o sistema imune, por poder acomodar diferentes peptídeos 
de um patógeno. Se não houver essa variabilidade, um patógeno poderia dizimar toda uma 
população, pois nenhum indivíduo poderia possuir um MHC específico para se ligar a ele. 
 
CO-DOMINANCIA 
Cada célula expressa proteínas do MHC, que 
são transcritas a partir dos cromossomos 
paternos e maternos. Sempre existirá um 
alelo do pai e um o da mãe. 
POLIMORFISMO E POLIGENIA 
Existem vários genes diferentes de MHC de 
classe 1 e MHC de classe 2, de modo que cada 
individuo possui um grupo de moléculas do 
MHC com diferentes variações e especificidades, como já foi dito acima. 
Polimorfismo ocorre quando há múltiplas variantes alélicas de cada gene (muitos alelos 
diferentes estão presentes na população). Dessa maneira, com três genes MHC de classe I e 
quatro conjuntos potenciais de genes MHC de classe II em cada cromossoma 6, o organismo 
humano expressará tipicamente 6 diferentes moléculas do MHC de classe I e oito diferentes 
moléculas do MHC de classe II em suas células. 
Existem diferentes tipos de vírus que infectam diferentes tipos de células. Por isso é necessário 
que estejamos preparados para que estas células sejam reconhecidas como infectadas, daí a 
importância da expressão de MHC de classe 1. 
A interação com o linfócito B permite que este troque de classe de Imunoglobulina. 
ESTRUTURA DO MHC 
Formam uma estrutura com alfa-hélice, folhas beta e uma fenda onde ocorre a acomodação 
do peptídeo. 
MHC de classe 1 
Apresenta cadeia α (α1, α2 e α3) e β-2 microglobulina (que 
estabiliza a molécula). Isto permite sua interação com o 
CD8. Possui um domínio transmembrana e uma cauda 
citoplasmática. A informação é transmitida depois para o 
espaço intracelular. O CD8 expresso na membrana do 
linfócito citotóxico interage com a região de α3 (que é a 
região citoplasmática do MHC de classe 1). Há a presença 
de um sulco/fenda/assoalho, onde acomoda os diferentes 
peptídeos. A variabilidade entre as moléculas de MHC está 
principalmente nesta região, que acomoda os diferentes peptídeos. A fenda é formada pelas 
subunidades α1 e α2. 
MHC de classe 2 
Cadeia α 1, α 2, β1 e β2. O espaço de acomodação do 
MHC de classe dois permite a acomodação de um 
peptídeo maior (12 a 20 resíduos de aminoácido). O 
receptor TCD4 reconhece o MHC de classe 2. O MHC 
de classe 2 também apresenta região citoplasmática. A 
fenda é formada pelas cadeias α1 e β1. 
A variação alélica ocorre em sítios específicos nas 
moléculas do MHC. 
ESTRUTURA E FUNÇÃO DO MHC 
O mesmo alelo de MHC pode apresentar diversos tipos de peptídeos, porém, o MHC só é 
capaz de interagir com um peptídeo por vez, pois possui apenas uma fenda. 
Exceto raras exceções, as moléculas de MHC se ligam apenas a peptídeos e não a outros tipos 
de antígeno. Isto porque, geralmente, as proteínas são mais imunogênicas. Para analisar a 
imunogenicidade de uma proteína, deve-se analisar peso molecular, complexidade, etc. As 
células CD4 e CD8 só reconhecem estímulos proteicos. 
RESTRIÇÃO AO MHC 
O reconhecimento do antígeno diretamente pelos linfócitos T é dependente da presença de 
moléculas do MHC específicas nas células apresentadoras de antígeno. 
A interação é com o peptídeo e com os resíduos polimórficos de MHC. 
O experimento vencedor do prêmio Nobel de 1996, realizado por Peter C. Doeherty e Rolf M. 
Zinkernagel demonstra a restrição ao MHC: 
Um rato de descendência “a” foi inoculado com um vírus “x”. As células T do rato foram 
ativadas pelas células infectadas pelo vírus e começaram a ataca-las. Em seguida, isolou-se 
este linfócito T ativado por estas células infectadas (chamarei de LTCI para facilitar). O próximo 
passo foi inocular este LTCI em diferentes ratos: ratos de descendência “a” infectados com o 
vírus “x”; ratos de descendência “a” e “b” não infectados e ratos de descendência “b” 
infectados ( e portanto com diferentes MHC). O resultado mostrou que os únicos ratos cujas 
células sofreram ação dos linfócitos T (e, portanto, destruídas) foram as células dos ratos de 
descendência “a” infectados. Isto porque um CD8 específico ao vírus ativado não destrói 
células saudáveis e também não destrói células infectadas, porém com MHC diferente, 
evidenciando que a interação do receptor TCR no linfócito TCD 8 é altamente especifica. 
 
 
 
Características da ligação dos peptídeos às moléculas do MHC: 
 Cada molécula do MHC apresenta um peptídeo de cada vez, por questões espaciais. 
 Os peptídeos são adquiridos durantea montagem das moléculas de MHC (as 
moléculas de MHC das classes I e II apresentam peptídeos de diversos compartimentos 
celulares). 
 O MHC tem especificidade ampla, isto é, muitos peptídeos diferentes podem se ligar a 
mesma molécula, desde que se acomodem a esse espaço. 
 A taxa de desligamento do peptídeo é muito lenta, facilitando o encontro com a célula 
T. 
 O peptídeo é necessário para a estabilização dessa molécula na membrana. 
 As moléculas do MHC só se ligam a peptídeos (células T restritas pelo MHC só 
respondem aos antígenos proteicos e não a outras substâncias químicas). 
 
PROCESSAMENTO DOS ANTÍGENOS PROTEÍCOS 
Proteínas extracelulares são internalizadas em vesículas, processadas e apresentadas por 
moléculas de MHC de classe 2. Proteínas do citoplasma são processadas e apresentada por 
moléculas de MHC de classe 1. 
Algumas citocinas, como o IFN-γ, podem aumentar o grau de expressão de MHC, 
potencializando a apresentação de antígenos. Além disso, alguns vírus podem diminuir o grau 
de expressão do MHC diminuindo o nível de expressão do MHC. Dessa forma ele consegue não 
ser reconhecido pelo TCD8; porém células NK reconhecem essas células. 
Alguns tecidos apresentam graus de expressão diferenciados de MHC. 
Apresentação de antígenos 
Nas células apresentadoras de antígeno, as proteínas microbianas são internalizadas, 
formando vesículas intracelulares (endossomo ou fagossomo). Depois, ocorre fusão com o 
lisossomo, onde enzimas proteolíticas causam degradação proteica, gerando diversos 
peptídeos. O MHC de classe 2 é produzido no retículo endoplasmático das células 
apresentadoras de antígenos e empacotado no Golgi, onde será formada uma vesícula 
endocítica. A vesícula contendo o MHC é deslocada, interagindo com os peptídeos do 
patógeno que foram internalizados. Ocorre a ligação do peptídeo ao MHC classe II. Este vai 
para membrana e é reconhecido pelo linfócito TCD4+. O linfócito B interage com o linfócito 
TCD4+. Isso é importante para a troca de classe de Imunoglobulinas pelo linfócito B. 
 
 
 
 
 
A via do MHC de classe 1 converte as proteínas presentes no citoplasma em peptídeos. O 
MHC1 é produzido no retículo endoplasmático. Vírus, microorganismos fagocitados, genes do 
hospedeiro que foram alterados, podem estar presentes no citoplasma da célula. O destino 
desses antígenos é a proteassoma, onde ocorrerá uma proteólise, quebrando-os em pequenos 
peptídeos. Há uma proteína transportadora (TAP ) que transporta esses peptídeos originados 
do antígeno para dentro do RER, onde é sintetizado as moléculas de MHC de classe 1. Há a 
associação do peptídeo com o MHC, que passam pelo Golgi, formando uma vesícula, que vai 
para a membrana, onde irá ser reconhecida pelo TCD8, que possui TCR específico para esse 
MHC. Uma alteração na proteína TAP provocará prejuízo na apresentação antigênica para o 
TCD8. 
 
 
Obs: sinapse imunológica: região de interação entre as células imunológicas. Nessa região há 
várias moléculas de superfície envolvidas: adesão, peptídeo MHC, etc. 
Características das vias de processamento antigênico: 
CARACTERÍSTICA VIA DO MHC DE CLASSE II VIA DO MHC DE CLASSE I 
Formação de complexo 
estável peptídeo-MHC 
Cadeias polimórficas α e β, 
peptídeo 
Cadeias α polimórfica, β2-
microglobulina, peptídeo 
Tipos de APCs Células dentríticas, fagócitos 
mononucleares, linfócitos B; 
células endoteliais, epitélio 
tímico 
Células nucleadas 
Células T responsivas TCD4 TCD8 
Fonte dos antígenos 
proteícos 
Proteínas dos 
endossomos/lisossomos 
Proteínas citosólicas 
Enzimas responsáveis pela 
geração dos peptídeos 
Proteases dos endossomos e 
lisossomos (ex: catepsinas) 
Proteassomo citosólico 
Local em que o peptídeo se 
liga ao MHC 
Vesícula especializada Retículo endoplasmático 
Moléculas envolvidas no 
transporte dos peptídeos e 
na carga das moléculas de 
MHC 
Cadeia constante, DM TAP 
 
 
 
 
HLA E DOENÇAS 
Diferentes alelos do MHC estão envolvidos com a susceptibilidade a diversas doenças, 
exemplo: Lupus eritematoso sistêmico; miastenia gravis, diabetes tipo I, artrite reumatoide. 
Estudos populacionais demonstram associação da susceptibilidade ao diabetes do tipo I com o 
genótipo HLA. Quase todos os pacientes diabéticos expressam HLA-DR3 e/ou HLDAR4 e a 
heterozigosidade HLA-DR3/DR4 é bastante representada nos diabéticos em comparação aos 
controles. 
Em contraste, o HLA-DR2 protege contra o desenvolvimento do diabetes tipo I e é raramente 
encontrado em pacientes diabéticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HLA E TRANSPLANTES 
Os polimorfismos entre os indivíduos atuam como barreiras genéticas aos transplantes. 
Tipos de transplantes: 
 Isoenxertos/Isólogo: entre indivíduos genticamente idênticos. 
 Aloenxerto/Homólogo: mesma espécie, mas geneticamente diferentes. 
 Xenoenxerto/Heterólogo: indíviduos de outra espécie (no campo da medicina, é 
possível realizar transplante entre animais e seres humanos). 
 Autoenxerto/Autólogo: no mesmo indívudo. Ex: células tronco do cordão umbilical. 
As células T alorreativas, que reconhecem moléculas do MHC não-próprias são muito 
abundantes. 
A descoberta da restrição ao MHC revelou a função fisiológica dessas moléculas e também 
auxiliou no esclarecimento do intrigante fenômeno do MHC estranho na rejeição de órgãos e 
tecidos transplantados entre membros de uma espécie. 
Órgãos transplantados de doadores portadores de moléculas de MHC que diferem das 
moléculas do receptor são invariavelmente rejeitados, devido à presença de um grande 
número de células T que são especificamente reativas às moléculas do MHC estranhas ou 
alogênicas. 
 
 
Reação Linfocitária Mista 
O alorreconhecimento direto envolve uma célula apresentadora de antígeno, um MHC 
alogênico e uma Célula T autorreativa. A célula T reconhece moléculas alogênicas do MHC não-
processadas em APCs de enxerto. 
No alorreconhecimento indireto, a célula T reconhece peptídeos processados de moléculas 
alogênicas do MHC ligadas a molécula do MHC próprio na APC hospedeira. 
Tempo de Rejeição 
Hiperaguda: de minutos a horas, causada por anticorpos anti-doador preformados e ativação 
do sistema complemento. 
Aguda: de dias a semanas, causada por uma ativação primária de células T contra as células do 
Tecido enxertado. Células TCD8 alorreativas, com citotoxicidade, lesão tecidual, inflamação do 
endotélio. 
Crônica: de meses a anos, causas são pouco definidas: reatividade cruzada de anticorpos; 
imunocomplexos; tolerância imunológica; doenças recorrentes. Proliferação de células 
musculares lisas, podendo levar a uma oclusão vascular. 
As células T reguladoras estão envolvidas com o controle da autoimunidade. São as células que 
estão sendo pesquisadas para se reduzir a intolerância ao enxerto. 
 
Tratamentos 
(Tabela presente nos slides) 
O linfócito T produz IL2, que estimula a proliferação clonal no linfócito T. A rapamicina 
bloqueia a proliferação linfocitária pela inibição da sinalização da IL2. 
O anticorpo anti-receptor de L2 inibe a proliferação de células T pelo bloqueio da ligação da 
IL2. Também pode opsonizar e ajudar a eliminar células T que expressam IL-2R. 
CAPTURA DOS ANTÍGENOS PROTEÍCOS PELAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
Os antígenos que entram no corpo são 
capturados pelas APCs e concentrados 
nos órgãos linfoides periféricos, este é o 
início da resposta imune. Se o antígeno 
for circulante, estes são capturados e 
apresentados no baço. Estima-se que 
12-18h após a entrada do antígeno, 
inicie-se no linfonodo da região, uma 
resposta da célula T. 
Obs: apenas os linfócitos T necessitam 
da apresentação de antígenos, já que os 
Linfócitos B os reconhecem 
normalmente 
O baço é muito importante para a resposta imune contra microorganismos presentes na 
circulação. 
O linfonodo geralmente aumenta de tamanho. Ele é o local em que há o encontro deantígenos com as células apresentadoras. O antígeno penetra pelo tecido e alcança um vaso 
linfático. No linfonodo, quando se liga ao patógeno, ela perde a adesão com o epitélio e migra 
para fora do linfonodo. 
A célula dentrítica é a principal célula apresentadora de antígeno. É a principal estimuladora de 
linfócitos T virgem. É muito estudada no tratamento do câncer. A partir de monócitos é 
possível gerar in vitro uma célula dentrítica. No tratamento experimental para o câncer, ativa-
se a célula dentrítica cultivada in vitro com o tumor e as insere no indivíduo. 
Captura do antígeno pela célula dentritica: 
Os antígenos que entram no corpo são capturados pelas APCs e concentrados nos órgãos 
linfoides periféricos, promovendo o início da resposta imune. As portas de entrada para o 
antígeno podem ser: 
 Pele (contato); 
 Trato Gastrointestinal (ingestão); 
 Trato Respiratório (inalação). 
Ocorre a migração dos antígenos 
capturados pelas APCs para o 
linfonodo. Já no linfonodo, o 
primeiro sinal para ativar o linfócito 
T virgem é o Peptídeo-MHC. Além 
dele, é necessário a interação com 
moléculas co-estimuladoras, como a 
B71 e B72. Essas moléculas estão 
presentes na célula dentrítica. 
No linfonodo existem milhões de 
linfócitos com diferentes 
especificidades. Para ativar a célula T 
virgem/naive, uma APC com CD80 
(molécula co-estimuladora) se liga com o CD28 da célula T virgem. Além disso, é necessário a 
ativação do receptor de célula T com o peptídeo MHC. 
Portanto, dois passos são necessários para que haja a ativação da célula T virgem: 
 Ativação do receptor de célula T com o peptídeo-MHC; 
 Ligação das moléculas co-estimuladoras. 
No caso do TCD8, as APCs também 
podem estar desenvolvidas em seu 
desencadeamento. Pra ativar uma 
célula TCD8 virgem, também é 
preciso dois sinais: Peptídeo MHC e 
molécula co-estimuladora. 
Uma célula infectada pode ser 
fagocitada por uma APC e depois 
apresentar antígenos para CD8. Se a 
própria dentrítica for infectada, 
esta também pode se apresentar 
para o linfócito T. 
Apresentação cruzada: APCs podem apresentar antígenos de outras células (infectados por 
vírus, por exemplo) e ativar os linfócitos T virgens específicos para aquele antígeno.