Agentes Anti inflamatórios Não Esteróides

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FISIOPATOLOGIA E TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA 
DOCENTE: MAGNUS SÉRGIO 
DISCENTE: _________________________________________________ 
 
RESUMO DO CAPÍTULO 13 (Agentes Anti-inflamatórios Não Esteróides) do Livro de 
Farmacologia de RANG e DALE. 
 
AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES 
 
1. Os Agentes Anti-inflamatórios 
 
Os AINEs estão entre os mais amplamente utilizados de todos os agentes terapêuticos. Os 
AINEs são prescritos para queixas músculo-esqueléticas “reumáticas” e são frequentemente 
tomados sem prescrição para dores menores. Os AINEs incluem uma diversidade de agentes que 
pertencem a diferentes classes químicas. Essas drogas possuem três tipos principais de efeitos: 
 efeitos anti-inflamatórios: modificação da reação inflamatória; 
 efeito analgésico: redução de certos tipos de dor; 
 efeito antipirético: redução da elevação da temperatura. 
Em geral todos esses efeitos têm relação com a ação primária das drogas: a inibição do 
araquidonato cicloxigenase (COX). Essa ação resulta na inibição das prostaglandinas e 
tromboxanos. 
Existem dois tipos de COX: A COX-1 e a COX-2. A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na 
maioria dos tecidos, incluindo as plaquetas sanguíneas, e está envolvida na sinalização entre células 
e na homeostasia tecidual. A COX-2 é induzida nas células inflamatórias quando estas são ativadas. 
Neste aspecto a Interleucina-1 e o fator de necrose são importantes. A COX-2 é 
responsável pelos mediadores prostanóides da inflamação (prostaglandinas e tromboxanos). Os 
AINES acabam inibindo as duas enzimas, contudo, eles variam quanto ao grau de inibição de cada 
uma delas. 
Nesta instância, é importante ressaltar que a ação anti-inflamatória dos AINEs está 
estritamente relacionada com sua inibição da COX-2, e é provável que, quando utilizamos como 
 
 
 
agentes anti-inflamatórios, seus efeitos indesejáveis decorram, em grande parte, da inibição da 
COX-1. 
Em relação a seletividade enzimática dos AINEs, podemos afirmar que: 
 são relativamente seletivos para a COX-1: Aspirina, Indometacina, Sulindaco, Piroxicam, 
Tolmetina; 
 são menos seletivos para a COX-1: Ibuprofeno e Paracetamol; 
 são equipotentes para ambas as enzimas: Naproxeno, Flurbiprofeno, Diclofenaco e 
Nabumetona; 
 mais seletivos para a COX-2: Nimesulida e Celecoxiba e Rofecoxiba. 
 
Nem todos os AINEs manifestam, no mesmo grau, os três tipos de ações (efeitos anti-
inflamatórios, efeito analgésico e efeito antipirético). Praticamente todos são analgésicos e 
antipiréticos, porém o grau de atividade anti-inflamatória varia. Alguns AINEs (como a 
Indometacina e o Piroxicam) são fortemente anti-inflamatórios. A maioria dos AINEs (como 
Ibuprofeno e Nabumetona) tem ação anti-inflamatória moderada. Contudo, alguns AINEs (como o 
Paracetamol) tem ação anti-inflamatória mínima. 
 
2. Efeito Antipirético 
 
A temperatura corporal normal é regulada por um centro situado no hipotálamo, que assegura um 
equilíbrio entre a perda e a produção de calor. Ocorre febre quando surge algum distúrbio nesse 
“termostático” hipotalâmico que provoca elevação do ponto de ajuste da temperatura corporal. Os 
AINES reajustam o termostato. Quando ocorre o retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos 
de termorregulação passam a atuar para reduzir a temperatura. Esses mecanismos compreendem a 
dilatação dos vasos sanguíneos da superfície e sudorese. A temperatura normal não é afetada pelos 
AINEs. 
Acredita-se que o mecanismo da ação antipirética dos AINEs seja devido, em grande parte, a 
inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante uma reação inflamatória as 
endotoxinas bacterianas causam a liberação de um pirógeno: a Interleucina-1. A liberação dessa 
citocina é mediada pelos macrófagos. A Interleucina-1 estimula, no hipotálamo, a produção de 
 
 
 
prostaglandinas do tipo E, que produzem a elevação do ponto de ajuste da temperatura. Portanto, 
conclui-se que a febre ocorre pelo desequilíbrio do balanço entre perda e produção de calor. 
 
 
 
 
 
3. Efeito Analgésico 
 
Os AINEs mostram-se particularmente eficazes contra dor associada à inflamação ou à lesão 
tecidual, visto que diminuem a produção das prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores a 
mediadores inflamatórios, como bradicinina. Esses AINEs são eficazes na artrite, na bursite, na dor 
de origem muscular e vascular, na dor de dentes, na dismenorréia, na dor de estados pós-parto e dor 
de metástases de câncer para o osso – condições que estão associadas a síntese de prostaglandinas. 
Não obstante, em combinação com opióides, os AINEs diminuem a dor pós-operatória e, em 
alguns casos, podem reduzir em até um terço a necessidade de opióides. Sua capacidade de aliviar a 
cefaleia pode estar relacionada com a abolição do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a 
vasculatura cerebral. Dados clínicos indicam que certos AINES, como o Indometacina, Diflunisal e 
Naproxeno, são eficazes no controle de algum tipo de dor intensa não relacionada com a 
inflamação. 
 
4. Efeitos Anti-inflamatórios 
 
Existem muitos mediadores químicos das respostas inflamatórias e alérgicas. Cada aspecto 
da resposta como vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, acúmulo de células e etc., 
pode ser produzido por vários mecanismos diferentes. Além disso, diferentes mediadores podem 
assumir importância particular em diferentes condições inflamatórias e alérgicas. Alguns 
mediadores possuem interações complexas com outros, assim, por exemplo, o óxido nítrico em 
pequenas quantidades estimula a atividade de COX, enquanto grandes quantidades a inibem. 
As drogas como os AINEs reduzem principalmente os componentes da resposta inflamatória 
e imune. Inibindo os produtos da ação da COX-2 que têm como função: 
 vasodilatação; 
 
 
 
 edema, provocado por uma ação indireta, a vasodilatação facilita e potencializa a ação de 
mediadores como a histamina, que aumentam a permeabilidade das vênulas pós-capilares; 
 dor. 
Os inibidores da COX, por si só, não exercem nenhum efeito sobre os processos que 
contribuem para a lesão tecidual em condições inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, 
vasculite e nefrite. Esses processos citados referem-se a liberação de enzimas lisossomais, produção 
de radicais de O2 tóxicos. É necessário levar em consideração que apesar dessa realidade, a 
prostaglandinas (PGE2 e PGI2) diminuem a liberação de enzimas lisossomais, reduzem a formação 
de produtos tóxicos de O2 e inibem a ativação dos linfócitos, os AINEs podem efetivamente 
exacerbar a lesão tecidual a longo prazo. 
A principal ação dos AINEs consiste em inibir a araquidonato cicloxigenase. A COX é uma 
enzima bifuncional, exibindo duas atividades distintas. A principal ação da cicloxigenase é uma 
ação de peroxidase, que produz PGG2. Posteriormente converte PGG2 em PGH2. 
A Aspirina provoca inativação irreversível da enzima (COX) através da acetilação de um 
radical de serina situado no ápice desse canal, excluindo, assim, o araquidonato. Outros AINEs, 
como o flurbiprofeno, ligam-se a outros sítios no canal, produzindo o mesmo efeito. Entretanto, a 
Aspirina é o único AINE que provoca modificação covalente da enzima. O paracetamol possui 
atividade analgésica e antipirética, contudo, com efeitos anti-inflamatórios mínimos. É possível que 
sua ação antipirética se deva a um efeito seletivo sobre uma isoenzima específica da COX 
(cicloxigenase) no Sistema Nervoso Central. 
Outras ações, além da inibição da COX, podem contribuir para os efeitos anti-inflamatórios 
de alguns AINEs. Os radicais deoxigênio reativos produzidos por neutrófilos e macrófagos estão 
implicados na lesão tecidual em algumas condições, e os AINEs que exercem efeitos 
particularmentes acentuados na remoção de radicais de O2, bem como atividade inibitória da 
cicloxigenase (como o sulindaco), podem diminuir os danos teciduais. A redução das 
prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 e PGI2, está associada a menor vasodilatação e, 
indiretamente, menos edema. 
 
5. Distúrbios Gastrointestinais 
 
Os efeitos indesejáveis mais comuns do AINEs consistem em eventos gastrintestinais 
adversos, cujo risco relativo é, em média, três vezes maior do que o observado na população de não 
 
 
 
usuários de AINEs. Esses efeitos colaterais incluem dispepsia, diarreia, em certas ocasiões 
constipações, náusea e vômitos. A lesão gástrica induzida por AINE é devida, principalmente, a 
inibição da COX-1 que é responsável pela síntese das prostaglandinas que normalmente inibem a 
secreção ácida e seu fluxo sanguíneo. A administração oral de análogos das prostaglandinas, como 
o Misoprostol pode diminuir a lesão gástrica induzida por AINE. 
Segundo o professor Magnus Sérgio, as prostaglandinas diminuem a síntese do ácido 
clorídrico no estômago e aumentam a síntese de muco (solução que possui a proteína mucina, 
responsável pela proteção das células parietais contra o HCl). Dessa forma, o uso de alguns anti-
inflamatórios pode causar uma reação inversa, diminuir a síntese do muco e aumentar a produção 
do ácido clorídrico, podendo causar leões gástricas. 
 
6. Lesões cutâneas 
 
As reações cutâneas constituem o segundo efeito indesejável mais comum dos AINEs, 
particularmente com o uso do Ácido Mefenâmico e do Sulindaco. O tipo de afecção cutânea 
observado varia de erupções leves, urticária e reações de fotossensibilidade até doenças mais graves 
e potencialmente fatais. 
 
7. Efeitos renais adversos 
 
A base desse efeito consiste na inibição da biossíntese dos prostanóides (PGE2, PGI2) 
envolvidos na manutenção da dinâmica sanguínea renal, e, mais particularmente, na vasodilatação 
compensadora mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da noradrenalina e da angiotensina 
II. 
O consumo crônico de AINE pode causar “nefropatia por analgésicos”, caracterizada por 
nefrite crônica e necrose papilar renal. 
 
8. Outros efeitos indesejáveis 
 
Outros efeitos indesejáveis, porém, muito menos comuns, dos AINEs, incluem distúrbios da 
medula óssea e distúrbios hepáticos, sendo estes últimos mais prováveis se já houver 
 
 
 
comprometimento renal. A superdose em de paracetamol provoca insuficiência hepática. Os AINEs 
(em particular, a aspirina) podem precipitar asma em pacientes asmáticos sensíveis aos AINEs. 
 
 
 
 
 
 
9. Os salicilatos 
 
O ácido salicílico e o ácido acetil salicílico (aspirina) estão entre os primeiros fármacos a ser 
sintetizados. O salicilato de sódio é um sal do ácido salicílico que tem dois terços da potência da 
aspirina. A aspirina é relevantemente insolúvel, porem seus sais de sódio e de cálcio são 
prontamente solúveis. 
 
9.1. Uso da aspirina em condições não inflamatórias 
 
 Em decorrência de sua ação antiplaquetária, a aspirina em baixas doses mostra-se eficaz em 
distúrbios cardio vasculares. 
 Estudos epidemiológicos sugerem que o uso regular e continuo da aspirina reduz 
(praticamente a metade) o risco de câncer de colón e, possivelmente, também de câncer 
retal; 
 Há evidencias preliminares que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer; 
 A aspirina vem sendo utilizada no tratamento da diarreia induzida pela radiação. 
 
9.2. Aspectos farmacocinéticos 
 
A aspirina é hidrolisada por esterases no plasma e nos tecidos – particularmente no fígado-, 
produzindo salicilato. Com o uso de baixas doses terapêuticas, a maior parte de salicilato no plasma 
encontra-se ligada às proteínas. Entretanto, na presença de altas concentrações, uma proporção 
relativamente menor encontra-se ligada, havendo maior disponibilidade para a sua ação nos tecidos. 
 
 
 
Devido a saturação parcial das enzimas hepáticas, a meia-vida plasmática da aspirina irá 
depender da dose administrada. Com o uso de baixas doses, a t¹/² é de cerca de quatro horas, e a 
eliminação da droga segue a cinética de primeira ordem. Em altas doses (mais de 4g ao dia), a 
eliminação segue uma cinética de saturação, é o fármaco persistente por mais de 15 horas. (Observe 
que a duração de ação não está diretamente relacionada com a t¹/² plasmática, em virtude de 
natureza irreversível da ação do fármaco. 
 
 
9.3. Efeitos indesejáveis 
 
No estômago, a aspirina pode causar gastrite com erosões e sangramento focais, devido à 
inibição da cicloxigenase da mucosa gástrica, ocorrendo a perda consequente da ação protetora das 
prostaglandinas na mucosa. O efeito inibitório sobre a ciclooxigenase plaquetária, que é específico 
da aspirina, com a consequente redução da agregação plaquetária, contribui para o sangramento. 
 
9.4. Efeitos sistêmicos 
 
Pode ocorrer salicilismo em decorrência da ingestão repetida de doses muito altas de 
salicilato. Trata-se de uma síndrome que consiste em tinido (ruído muito alto de zumbido), vertigem 
(sensação de rotação, semelhante ao estado de bebedeira), redução de audição e, algumas vezes, 
náusea e vômitos. 
A aspirina está, de fato, implicando na sua etiologia, porém é melhor evitar o uso desse 
fármaco em crianças com infecções virais. Os salicilatos também podem provocar, diversas 
alterações metabólicas, cuja natureza depende da dose. Os salicilatos em doses terapêuticas 
elevadas alteram o equilíbrio acidobásico e o equilíbrio eletrolítico, de modo que a ingestão de 
doses toxicas exercem graves efeitos sobre essas funções. 
A sequência de eventos que ocorrem com o uso de altas doses é a seguinte: os salicilatos 
desacoplam a fosforilação oxidativa (principalmente no músculo esquelético), resultando em 
aumento do consumo de O2 e, portanto, na produção aumentada de CO2. Isto estimula a respiração. 
Os salicilatos também estimulam a respiração através de uma ação direta sobre o centro 
respiratório. 
 
 
 
A consequente hiperventilação provoca alcalose respiratória, que normalmente é 
compensada por mecanismos renais, envolvendo aumento na excreção de bicarbonato. Estas 
condições de alcalose respiratória compensada podem ocorrer e, pacientes que recebem doses 
terapêuticas elevadas de salicilatos. O uso de doses maiores pode causar depressão do centro 
respiratório, resultando, por fim, em retenção de CO2 plasmático. 
Dessa forma, como esse processo se superpõe a uma redução do bicarbonato plasmático, 
verifica-se o desenvolvimento de acidose respiratória não compensada, que pode ser complicada 
por acidose metabólica devida acumulo de metabolitos dos ácidos pirúvico, láctico e acetoacético 
(uma consequência indireta da interferência do metabolismo dos carboidratos) e à sobrecarga ácida 
associada ao próprio salicilato. (A acidose respiratória e metabólica, causado pelas salicitatos 
estimula a excitação, coma e depressão respiratória) 
É provável que ocorra hiperpirexia, devido ao aumento da taxa metabólica, podendo haver 
desidratação em consequência de vômitos excessivos. Com doses tóxicas de salicilatos, pode 
ocorrer também distúrbio da hemostasia, principalmente em consequência de uma ação sobre a 
agregação plaquetária. O efeito dessas doses sobre o SNC consiste, a princípio, em estimulação com 
excitação; todavia, verifica-se finalmente a ocorrência de coma e depleção respiratória.O envenenamento por salicilatos, é mais comum, e mais grave, em crianças do que em 
adultos. O distúrbio ácido-básico observado em crianças consiste, em geral, em acidose metabólica, 
ao passo que, nos adultos, ocorre alcalose respiratória. O envenenamento por salicilatos exige a 
correção do distúrbio ácido-básico, terapia para desidratação e a hipertermia e manutenção da 
função renal. A lavagem gástrica e a diurese alcalina forçada são realizadas para remover o fármaco 
(sendo este último procedimento realizado apenas se as funções circulatórias e renal são normais). 
 
10. Paracetamol 
O paracetamol é um dos agentes analgésicos e antipiréticos não narcóticos. Tem apenas 
atividade antiflamatória fraca. 
 
 
10.1. Aspectos farmacocinéticos 
 
O paracetamol e administrado por via oral e é bem absorvido, e as concentrações 
plasmáticas máximas são alcançadas em 30-60 minutos. Uma proporção variável liga-se às 
 
 
 
proteínas plasmáticas, e o fármaco é inativado no fígado, sendo conjugado a glicuronídio ou sulfato. 
A meia-vida plasmática do paracetamol em doses terapêuticas é de 2-4 horas; no entanto, com doses 
tóxicas, meia-vida pode estender-se para 4-8 horas. 
 
10.2. Efeitos indesejáveis 
 
A ingestão regular de grandes doses no decorrer de um longo período de tempo pode 
aumentar o risco de lesão renal. O paracetamol em doses tóxicas provoca hepatotoxicidade grave e 
potencialmente fatal. 
Além disso, pode ocorrer toxicidade renal. Esses efeitos tóxicos podem ser observados 
quando as enzimas hepáticas que catalisam as reações de conjugação normais estão saturadas, 
fazendo com que o fármaco seja bem metabolizado pelas oxidases de função mista. O metabólito 
tóxico resultante, a N-acetil-p-benzoquinona imina, é inativado por conjugação do glutation, o 
intermediário tóxico acumula-se e reage com os componentes nucleofílicos na célula. Este processo 
causa necrose no fígado e, também, nos túbulos renais. 
O tratamento consiste em lavagem gástrica, seguida de carvão ativado por via oral. Se o 
paciente for logo atendido após a ingestão de paracetamol, é possível evitar a ocorrência de lesão 
hepática através da administração de agentes que aumentam a formação de glutation no fígado 
(acetilcisteína por via intravenosa ou metionina por via oral). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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