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FISIOPATOLOGIA E TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DOCENTE: MAGNUS SÉRGIO DISCENTE: _________________________________________________ PARTE DO RESUMO DO CAPÍTULO 12 (Hormônios locais, inflamação e alergia) do Livro de Farmacologia de RANG e DALE. PARTE II OS MEDIADORES QUÍMICOS E SUAS APLICAÇÕES 1. HISTAMINA A histamina é uma amina básica, formada a partir da histidina pela histidina carboxilase. A histamina é encontrada na maioria dos tecidos do corpo, porém está presente em altas concentrações no pulmão e na pele e em concentrações particularmente elevadas no trato gastrointestinal. Em nível celular, é encontrada, em grande parte, em mastócitos e basófilos, associada a heparina. O conteúdo de basófilos dos tecidos é insignificante – exceto em certas infecções parasitárias e reações de hipersensibilidade – e os basófilos constituem apenas 0,5% dos leucócitos circulantes. Nos mastócitos e basófilos, a histamina é armazenada em grânulos intracelulares, num complexo com uma proteína ácida e uma heparina de alto peso molecular, denominada macro-heparina. Os histaminoácidos são células onde a histamina não mastocitária está presente, podendo ser encontrada no estômago e em neurônios histaminérgicos no cérebro 1.1. Liberação de Histamina A histamina é liberada dos mastócitos por exocitose durante as reações inflamatórias ou alérgicas. Os estímulos incluem a interação dos componentes do complemento C3a e C5a com receptores específicos na superfície celular ou a interação de antígeno com anticorpos IgE fixados a células. A secreção é desencadeada por uma elevação do cálcio citosólico. Os agentes que aumentam a formação cAMP inibem a secreção da histamina, assim, a protease quinase cAMP-dependente é um mecanismo frenador intracelular. O AMPc ou cAMP impede a despolarização da célula, impedindo a produção de histamina. A reposição do conteúdo de histamina dos mastócitos ou basófilos, após secreção, é um processo lento que pode levar dias ou semanas, ao passo que a renovação da histamina no “histaminoácidos” gástrico é muito rápida. A histamina é metabolizada pela histaminase e pela enzima de metilação, imidazol-N-metiltransferase. A histamina constitui um dos principais mediadores que produzem redução do fluxo de ar na primeira fase da asma brônquica. 1.2. Receptores de Histamina A histamina produz a sua ação por intermédio de um efeito sobre receptores histamínicos específicos, que são de três tipos principais: H1, H2, H3, distinguidos através de antagonistas seletivos. Os antagonistas seletivos, ou seja, as moléculas que inibe a ação dos agonistas, dos receptores são: H1 – Mepiramina H2 – Cimetidina H3 – Tioperamina Os agonistas seletivos, ou seja, as moléculas que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação ativada, dos receptores são: H2 – Dimaprit H3 – (R)-metil-histamina 1.3. Ação da Histamina A ação da Histamina no receptor H1 provoca a contração do músculo liso do íleo, brônquios, bronquíolos e do útero. Diferente do músculo liso dos vasos sanguíneos. Pois, a histamina ao agir nos receptores H1, dilata os vasos sanguíneos e aumento da permeabilidade vascular. A ação da histamina nesse receptor atua como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo I, como urticária e febre do feno. A ação da Histamina no receptor H2 estimula a secreção de ácido gástrico. Ou seja, controla o HCl, estando implicado na patologia da úlcera péptica. Além disso, nos receptores de células cardíacas, a histamina liberada aumenta a frequência cardíaca e o débito cardíaco. Em suma, controla a secreção do ácido gástrico e a estimulação cardíaca. A ação da Histamina no receptor H3 provoca a inibição de uma variedade de neurotransmissores em locais pré-sinápticos, como também no sistema nervoso central, bem como no trato gastrointestinal. A ação da Histamina no receptor H3 funciona como um mediador da pressão arterial além de participar no controle do nosso/vigília. A histamina quando injetada intradérmica, provoca uma resposta tríplice: eritema na pele e uma pápula com vermelhidão circulante (rubor). O eritema é devido a vasodilatação das pequenas arteríolas e dos esfíncteres pré-capilares, ao passo que a pápula é causada por um aumento da permeabilidade das vênulas pós-capilares. Esse efeito é principalmente devido à ativação dos receptores H1. É importante ressaltar que a histamina não aumenta a permeabilidade capilar. Seu local de ação é nas vênulas pós-capilares. O rubor é devido à vasodilatação circundante resultante de um reflexo “axônico” nos nervos sensoriais, liberando um mediador peptídeo. O prurido é causado pela estimulação das terminações nervosas sensoriais. 2. EICOSANÓIDES Diferente da Histamina, os eicosanóides não são encontrados pré-formados nos tecidos, mas são produzidos de novo a partir de fosfolipídios. Os eicosanóides estão implicados no controle de numerosos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória. A principal fonte de eicosanóides é o ácido araquidônico, um ácido graxo insaturado de 20 carbonos, contendo quatro duplas ligações. Os principais eicosanóides são as prostaglandinas, os tromboxanos e leucotrienos. A etapa inicial, que limita a velocidade na produção dos eicosanóides, é a liberação do araquidonato, em um processo de uma única etapa ou em duas etapas. O processo em uma única etapa envolve a Fosfolipase A2. O processo em duas etapas envolvem a Fosfolipase C e, a seguir, a diacilglicerol lipase ou a Fosfolipase D. Nesta instância, existem duas formas de Fosfolipase A2, uma encontrada no citosol das células, ou seja, na forma intracelular, e outra presente nos líquidos extracelular. A forma encontrada no citosol da célula é enzima que está envolvida na produção de mediadores da inflamação. A ação da Fosfolipase A2 não só origina o ácido araquidônico, responsável pela produção das prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. Mas, esta enzima é responsável também pela produção da lisogliceril- fosforilcolina, que é o precursor de outro mediador químico da inflamação, o fator de ativação das plaquetas (PAF). O ácido araquidônico sozinho não é capaz de produzir os mediadores da inflamação tais como prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. É necessário utilizar as vias das ciclooxigenases e lipoxigenases. As ciclooxigenases 2 são responsáveis pela produção dos prostanóides (prostaglandinas e tromboxanos). As lipoxigenases são responsáveis pela produção dos leucotrienos, lipoxinas e outros compostos. Numerosos estímulos podem liberar o ácido araquidônico, tais como: a trombina nas plaquetas o C5a nos neutrófilos a bradicinina nos fibroblastos, a reação antígeno e anticorpo, bem como lesão celular geral. A ação anti-inflamatória dos glicocorticóides deve-se à inibição da indução das ciclooxigenases. Esses fármacos podem também estimular a produção de lipocortina, um importante inibidor da Fosfolipase A2. A ação anti-inflamatória dos AINES (agentes anti-inflamatórios não-esteróides) deve-se ao fato de inibirem a ação das ciclooxigenases de ácidos graxos. 2.1. Prostanóides: produtos da via da ciclooxigenase A ciclooxigenase (COX) é encontrada em duas formas: a COX-1 e COX-2. A COX-1 ocorre na maioria das células como enzima constitutiva, os prostanóides por ela produzidos estão envolvidos na homeostase normal da célula. Assim, elas estão envolvidas na regulação das respostas vasculares ecoordenação das ações de hormônios circulantes. A COX-2 é induzida em células inflamatórias por um estímulo inflamatório. Este aspecto é relevante para o mecanismo de ação dos AINE atuais e futuros. A ciclooxigenase liga-se ao retículo endoplasmático da célula e possui duas ações: Uma ação de endoperóxido sintetase, que oxigena incialmente o araquidonato, sendo o processo seguido de ciclização para produzir o endoperóxido cíclico PGG2. Uma ação de peroxidase, que converte a PGG2 em outro endoperóxido cíclico. As etapas subsequentes no metabolismo do araquidonato diferem em diferentes células: Nas plaquetas a via leva à síntese de Tromboxano A2. No endotélio vascular conduz a síntese da Prostaciclina. Nos macrófagos resulta na síntese de prostaglandina E2 (PGE2). Os mastócitos sintetizam PGD2. Os produtos mais importantes da via da ciclooxigenase incluem PGE2, PGI2, PGD2, TXA2 e PGF2 2.2. Receptores de prostanóides Foram definidos cinco receptores principais de prostanóides, um para cada prostanóide natural, PGD2 (DP), PGF2FP)PGI2 (IP), TXA2 (TO), e PGE2 (EP). Existem três grupos de receptores de PGE2 denominados EP1, EP2 e EP3. Os receptores de prostanóides foram clonados e todos pertencem à família acoplada à proteína G. 2.3. Ações dos prostanóides A ação da PGD2 sobre os receptores DP provoca vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, relaxamento do músculo gastrointestinal, relaxamento uterino, modificação da liberação de hormônios hipotalâmicos e hipofisários. O efeito broncocontritor é uma ação sobre o receptor TP. A ação da PGF2 sobre os receptores FP provoca contração do miométrio, contração do útero. A ação da PGI2 (prostaciclina) sobre os receptores IP causa vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, liberação de renina e natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na + . A ação do TXA2 sobre os receptores TP causa vasoconstrição, agregação plaquetária e broncocostrição. Destacamos as ações das PGE2 da seguinte forma: Nos receptores EP1, provoca contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal. Nos receptores EP2, causa broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal. Nos receptores EP3, provoca contração do músculo liso intestinal, inibição da secreção de ácido gástrico, aumento da secreção gástrica de muco, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autônomos e estimulação da contração do útero grávido humano. 2.4. A função dos prostanóides na inflamação A resposta inflamatória é sempre acompanhada de liberação de prostanóides, cujo produto predominantemente é a PGE2. A PGE2, a PGI2, e a PGD2 são poderosos vasodilatadores por si próprias e atuam de modo sinérgico com outros vasodilatadores inflamatórios, como a histamina e a bradicinina. É esta ação dilatadora combinada sobre as arteríolas pré-capilares que contribui para o eritema e o aumento do fluxo sanguíneo nas áreas de inflamação aguda. Esses prostanóides não aumentam diretamente a permeabilidade das vênulas pós-capilares, mas potencializam esse efeito da histamina e da bradicinina. As prostaglandinas da série E também estão implicadas na produção da febre. São encontradas concentrações elevadas de LCR nas infecções e há evidências de que a elevação da temperatura produzida por citocinas endógenas indutoras de febre seja mediada pela PGE2. 2.5. Importante A prostaglandina sozinha, sem associação de outros mediadores químicos da inflamação, é álgida, além de vasodilatadora. Prostaglandina + Histamina + Bradicinina = Aumento da permeabilidade + dor Prostaglandina + Interleucina 1 = febre Os efeitos anti-inflamatórios dos AINE são devidos, em grande parte, à prevenção dessas ações das prostaglandinas, ou seja, a principal ação é evitar a produção das prostaglandinas, uma vez que a associação delas com outros mediadores aumentam as ações pró-inflamatórias, trazendo muitos desconfortos aos seres humanos. O fármaco relacionado a inibição da COX-1 é o AAS (ácido acetilsalicílico). Enquanto a inibição da COX-2 fica sob a responsabilidade do Rofecoxilee, diminuindo a produção das prostaglandinas (vasodilatadoras e promotoras do aumento da permeabilidade) e aumentando a ação dos tromboxanos A2 (vasoconstrictor). O que significa um risco principalmente na patologia referente ao comprometimento renal. 2.6. Leucotrienos: produtos da via da lipoxigenases Os leucotrienos são os grandes vilões do processo inflamatório quando envolve o sistema respiratório. As lipoxigenases, que são enzimas solúveis localizadas no citosol, são encontradas nos pulmões, nas plaquetas, nos mastócitos e nos leucócitos. A principal enzima desse grupo é a 5- lipoxigenase – a primeira enzima na biossíntese dos leucotrienos. Com a ativação da célula, essa enzima é translocada para membrana celular, onde se associa a proteína ativadora da 5-lipoxigenase que é necessária para a síntese de leucotrienos nas células intactas. A 5-lipoxigenase adiciona um grupo hidroperoxi ao carbono 5 no ácido araquidônico. A próxima etapa é a síntese de Leucotrieno A4 (LTA4). Este composto pode ser convertido enzimaticamente em LTB4. O LTB4 é o precursor de uma importante classe de leucotrienos contendo cisteinil tais como: LTC4, LTD4, LTE4, LTF4. A substância da reação lenta da anafilaxia é constituída por LTC4, LTD4 e LTE4. O LTB4 é produzido principalmente por neutrófilos. Enquanto que os cisteinil-leucotrienos são produzidos principalmente por eosinófilos, mastócitos, basófilos e macrófagos. 2.7. Metabolismo dos leucotrienos O LTB4 pode ser convertido em 20-hidroxi-LTB4 por uma enzima P450 peculiar, ligada à membrana, que ocorre no neutrófilo, sendo então oxidado a 20-carboxi-LTB4. O LTC4 e o LTD4 são metabolizados para LTE4, que é excretado na urina. 2.8. Ações dos leucotrienos No sistema respiratório: trata-se de potentes espasmógenos, que causam contração do músculo bronquiloar humano. Ou seja, causa broncoespasmo. O sistema cardiovascular: queda rápida e de curta duração na pressão arterial, além de contrição significativa dos pequenos vasos coronários de resistência (quando administrado LTC4 e LTD4 pela via intravenosa). Existem evidências que os leucotrienos contribuem para a hiper-reatividade brônquica subjacente em asmáticos, além de estar entre os principais mediadores nas fases tanto inicial quanto tardia da asma. Vários antagonistas dos receptores CisLT mostram-se promissores no tratamento da asma. 2.9. Gráfico dos mediadores da inflamação Gráfico da liberação dos mediadores Histamina; Prostaglandinas e Leucotrienos, feito pelo professor Magnus Sérgio De acordo com o professor Magnus Sérgio, a histamina é o primeiro mediador a ser liberado em um processo inflamatório, uma vez que ela se encontra pré-formada nos grânulos dos mastócitos. Os mastócitos (granulócitos) são deformados e libera os grânulos que contém a histamina. Sequencialmente temos o trabalho das prostaglandinas e posteriormente dos leucotrienos, representando uma resposta mais tardia, quando comparada com os outros mediadores da inflamação. 3. FATOR DE ATIVAÇÃO DE PLAQUETAS (PAF) O fator de ativação plaquetário é um lipídeo biologicamente ativo, que pode produzir efeitos em concentrações extremamente baixas. Apesar de a nomenclatura referir-se as plaquetas, o PAF possuiações numa variedade de células alvo, é um importante mediador nos fenômenos alérgicos e inflamatórios, tanto agudos como persistentes. O PAF deriva de seu precursor, acil-PAF, através da atividade da Fosfolipase A2, produzindo Liso-PAF , que, a seguir, é acetilado para produzir o PAF, o qual, por sua vez, pode ser desacetilado a liso-PAF. 3.1. Fontes de PAF O PAF é produzido e liberado pela maioria das células inflamatórias quando estas estão estimuladas. Por conseguinte, é liberado por neutrófilos polimorfonucleares na fagocitose de partículas opsonizadas, por macrófagos e eosinófilos ativados, por mastócitos e basófilos em decorrência da interação com antígeno e por plaquetas após estimulação com trombina. Produz vasodilatação local e, portanto, eritema. Produz aumento da permeabilidade vascular e formação de pápulas. A administração elevada de PAF produz hiperalgesia, uma potente quimiotaxina para neutrófilos e monócitos, sendo importante no recrutamento de eosinófilos para a mucosa brônquica na fase avançada da asma. Podendo ativar a Fosfolipase A2, com produção de eicosanóides. O PAF também é um espasmógeno na musculatura lisa brônquica e na ileal Sua atividade espasmogênica sobre o músculo brônquico humano pode ser devida à ativação do PLA2. Os glicocorticóides possui ação anti-inflamatória, dessa forma, eles inibem a síntese de PAF, pois inibem a Fosfolipase A2, por meio da lipocortina. A Fosfolipase A2, produz o lisogliceril-fosforilcolina, precursor do Fator de Ativação Plaquetário. O PAF é liberado indiretamente por muitas células inflamatórias ativadas através da atividade de PLA2. O PAF atua sobre receptores específicos em muitos tipos de células. 4. BRADICININA A bradicinina e a calidina são peptídeos vasoativos formados pela ação de enzimas sobre substratos proteicos, denominados cininogênios. A pré-calicreína é encontrada no plasma como precursor inativo da enzima proteolítica calicreína. O substrato é o cininogênio, uma globulina plasmática. O contato com as superfícies de carga negativa promove a interação da pré-calicreína com o fator de Hageman, e essa interação leva a produção de cininas. As calicreínas teciduais atuam sobre os cininogênios de alto e de baixo peso molecular e produzem principalmente lisil-bradicinina (ou calidina), um peptídeo com ações semelhantes àquelas da bradicinina. 4.1. Inativação da Bradicinina As principais enzimas que inativam a bradicinina e as cininas relacionadas são denominadas cininases. Uma delas, a cininase II, é idêntica à enzima conversora de angiotensina. A enzima liga- se à superfície luminal das células endoteliais e ocorre principalmente no pulmão. Além disso, cliva os dois aminoácidos C-terminais do peptídeo inativo, a angiotensina I, convertendo-o no peptídeo vasoconstrictor ativo, a angiotensina II. Por conseguinte, a enzima inativa um vasodilatador e ativa um vasoconstritor. 4.2. Ações e função da Bradicinina na inflamação A bradicinina causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Sua vasodilatação é proveniente da produção de Prostaglandina (PGI2) e à liberação de Óxido Nítrico. É um potente agente produtor de dor, um efeito que pode ser potencializado com ação conjunta com as prostaglandinas. É espasmogênica para vários tipos de músculo liso, incluindo aquele do intestino e do útero. O músculo brônquico também sofre contração em algumas espécies. A contração é lenta e prolongada em comparação com aquela produzida pela histamina. Portanto, a bradicinina causa a contração do músculo liso intestinal e uterino. Estimulação do transporte epitelial de íons e secreção de líquido nas vias aéreas e no trato gastrointestinal. Em suma, na reação inflamatória, a bradicinina produz dor, vasodilatação, aumento da permeabilidade muscular e espasmo da musculatura lisa. 4.3. Informações importantes Existem dois subtipos principais de receptores de Bradicinina: B1 e B2. A maioria dos efeitos da bradicinina nos seres humanos é devida à ação sobre os receptores B2. Existem antagonistas competitivos seletivos para os receptores B1 e para os receptores B2. 5. CITOCINAS As citocinas são peptídeos liberados do tecido inflamatório, do tecido conjuntivo e de células do sistema imune. Atuam através de mecanismos autócrinos e parácrinos. Na superfamílias das citocinas incluem as interleucinas, as quimiocinas, os fatores de estimulação de colônias, os fatores de crescimento, interferons, as famílias do fator de crescimento transformador (TGF*) e do fator de necrose tumoral. É importante estudar as citocinas implicadas em condições inflamatórias e imunes. Essas citocinas são produzidas, em grande parte, por macrófagos e linfócitos, mas também por outros leucócitos, células endoteliais e fibroblastos. As citocinas são sintetizadas após ativação celular. Elas atuam, em sua maioria, localmente através de mecanismos parácrinos e autócrinos, sendo as exceções representadas pela IL-1 e pelo TNF-Na célula alvo, as citocinas atuam sobre receptores específicos e de alta afinidade que, na maioria dos casos, são regulados de modo crescente na célula quando esta é estimulada. Além de suas próprias ações diretas sobre as células, algumas citocinas induzem a formação de outras citocinas, enquanto algumas induzem os receptores de outras citocinas e outras ainda possuem complicadas interações sinérgicas ou antagônicas com outras citocinas. As citocinas são classificadas em dois grupos principais: Citocinas envolvidas na indução da resposta imune; Citocinas envolvidas na fase efetora da resposta imune/inflamatória; As citocinas da fase efetora incluem peptídeos tanto pró-infamatório quanto anti-inflamatório. As principais citocinas pró-inflamatórias são o fator de necrose tumoral TNF- e a interleucina-1 (IIL-1). Essas citocinas são liberadas dos macrófagos e de muitas outras células e podem desencadear uma cascata de citocinas secundárias, entre as quais destacam as quimiocinas – uma subfamília de citocinas que atraem e ativam as células inflamatórias móveis. As quimiocinas (cujo o exemplo principal é a interleucina-8) atuam sobre os neutrófilos e estão predominantemente envolvidas nas respostas inflamatórias agudas. As quimiocinas atuam sobre os monócitos, eosinófilos e outras células e estão envolvidas predominantemente nas respostas inflamatórias crônicas. As quimiocinas atuam através de receptores acoplados a proteína G. As citocinas anti-inflamatórias incluem o TGF-a IL-4, a IL-10 e IL-13. Essas citocinas podem inibir a produção de quimiocinas e a IL-4, a IL-10 e IL-13 tem a capacidade de inibir respostas mediadas por células Th1. 5.1. Interleucina-1 (IL-1) A interleucina-1 é a designação dada a uma família de três citocinas, constituindo em dois agonistas, IL-1IL-1e um antagonista endógeno do receptor de IL-1 (IL-1ra). As moléculas de interleucina-1 são produzidas na infecção e nas lesões ou em caso de estimulação antigênica, sendo a sua principal fonte o macrófago ativado. A IL-1permanece associada a células e mostra-se ativa principalmente durante o contato entre células, enquanto a IL-1solúvel é a forma predominante encontrada nos líquidos biológicos. Todas as moléculas de interleucina-1 atuam sobre os receptores específicos no tecido-alvo. A interleucina-1 é uma citocina pró-inflamatória significativa, particularmente importante nas respostas sistêmicas da inflamação, como, por exemplo, a febre. Ela atua de modosinérgico com o fator de necrose tumoral (TNF-)em muitas ações tardias, e sua síntese é estimulada pelo TNF-A IL-1 está implicada na patogenia da artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, choque séptico e várias doenças autoimunes. A ocorrência de um desequilíbrio local entre a IL-1 e a IIL-1ra pode estar na base do desenvolvimento e evolução de algumas dessas condições. 5.2. Interferons Os Interferons são sintetizados em resposta a estímulos virais e outros estímulos. Existem três classes de Interferons (IFN), denominados IFN-e IFN-e IFN- Os Interferons podem ser induzidos por outras citocinas, e o IFN-e o IFN-são produzidos em muitos tipos de células – macrófagos, fibroblastos, células endoteliais, osteoblastos e etc., sendo fortemente induzidos por vírus e, em menor intensidade, por outros microorganismos e produtos bacterianos. O IFN- também denominado interferon imune, é produzido principalmente nas células T ativadas por antígenos. 5.2.1. Ações dos Interferons Todos os Interferons possuem atividade antiviral, todos podem induzir febre e todos possuem também efeitos antitumorais in vitro. Além disso, o IFN-desempenha importante papel na indução das respostas das células Th1. A produção de interferon-durante infecções é benéfica, porquanto ajuda a dominar a infecção; todavia, pode promover algumas condições alérgicas e autoimunes. Os três Interferons () possuem atividade antiviral e o interferon exerce importante função imunoreguladora. 5.3. Fator de crescimento do nervo (NGF) O fator de crescimento do nervo é sintetizado e liberado pelos mastócitos e por células T e exerce ações autócrinas sobre essas células. A sua síntese é fortemente induzida pelas citocinas pró-infamatórias, IL-1 e TNF-. O TNF influencia a proliferação das células T e das células B e mostra-se quimiotático para os neutrófilos. Mantém a sobrevida e a sensibilidade dos neurônios nociceptivos que liberam neuropeptídios inflamatórios e tem alguma atividade na hiperalgesia que pode acompanhar a inflamação.
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