Aula 9 - Eicosanoides

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Autacóides II - Eicosanoides 
Conceitos gerais: 
• Não são pré-formados nas células 
(diferentemente da histamina), mas sim 
gerados a partir de precursores fosfolipídicos 
quando há necessidade (on demand); 
• Associados ao controle de vários processos 
fisiológicos; 
• Uns dos mediadores e moduladores mais 
importantes da reação inflamatória; 
• Alvos muito relevantes para ação de 
fármacos; 
• Podem ser produzidos por praticamente todas 
as células a partir de ácidos graxos insaturados 
de 20 C; 
Estrutura e biossíntese: 
• Principal precursor dos eicosanoides: ácido 
araquidônico; 
• Principais eicosanoides: prostaglandinas, 
tromboxanos e leucotrienos; 
• Etapa inicial: 
↪ Ácido araquidônico ingerido pela 
alimentação é sequestrado pelas células, 
ficando ligado aos fosfolípides de membrana.; 
↪ Estímulos para o desligamento do 
araquidonato da membrana: 
▪ Redução da oferta de O2. 
▪ Lesão mecânica (trauma → hipóxia). 
▪ Estimulação nervosa. 
▪ Estimulação hormonal. 
▪ Elevação do cálcio citosólico. 
↪ Liberação de ácido araquidônico; 
↪ Processo de etapa única → catalisado pela 
enzima fosfolipase A2 (PLA2); 
↪ Processo em duas etapas: envolve a 
fosfolipase C e a diacilglicerol lipase; 
↪ PLA2 produz, também o fator ativador de 
plaquetas, como mediador inflamatório; 
↪ Lesão celular desencadeia o processo de 
ativação da PLA2; 
↪ O ácido araquidônico livre sofre hidrólise 
enzimática separadamente por diversas vias; 
• Metabolização do ácido araquidônico: 
↪ Via do COX (ácido graxo ciclo-oxigenase): 
as duas principais isoformas, COX-1 e COX-2, 
transformam ácido araquidônico em 
prostaglandinas e tromboxanos; 
↪ Via das lipoxigenases: vários subtipos 
sintetizam leucotrienos, lipoxinas ou outros 
compostos; 
Prostaglandina e tromboxanos: 
• COX-1 presenta na maioria das células na 
condição de enzima constitutiva produtora de 
prostaglandina e tromboxanos que atuam 
como reguladores homeostáticos (p. ex: 
modulação de respostas vasculares); 
• COX-2: normalmente não está presente (pelo 
menos na maioria dos tecidos), sendo 
fortemente induzida por estímulos 
inflamatórios; 
↪ Acredita-se que a COX-2 seja mais 
relevante para o tratamento da inflamação; 
• Tanto COX-1 quanto a COX-2 catalisam a 
incorporação de duas moléculas de oxigênio 
em cada molécula de ácido araquidônico, 
formando os endoperóxidos altamente 
instáveis, PGG2 e PGH2; 
• PGG2 e PGH2 são rapidamente 
transformados por enzimas tipo isomerase ou 
sintase em PGE2, PGI2, PGD2, PGF2alfa e 
TXA2; 
• Plaquetas: TXA2 predomina; 
• Endotélio vascular: PGI2 predomina; 
• Macrófagos, neutrófilos, mastócitos: mistura de 
produtos; 
• Ações das prostaglandinas e tromboxanos: 
↪ PGD2: vasodilatação, inibição da agregação 
plaquetária, relaxamento da musculatura 
gastrintestinal e uterina e modificação da 
liberação de hormônios 
hipotalâmicos/hipofisários. Tem um efeito 
broncoconstritor por ação sobre os 
receptores TP; 
↪ PGF2α: causa contração do miométrio em 
humanos; 
↪ PGI2: causa vasodilatação, inibição da 
agregação plaquetária, liberação de renina e 
natriurese através de seus efeitos na 
reabsorção tubular de Na+; 
FARMACOLOGIA 
↪ TXA2: causa vasoconstrição, agregação 
plaquetária e broncoconstrição; 
↪ PGE2: apresenta as seguintes ações: 
▪ Em receptores EP1: causa contração do 
músculo liso brônquico e gastrintestinal; 
▪ Em receptores EP2: causa broncodilatação, 
vasodilatação, estímulo das secreções 
intestinais e relaxamento da musculatura lisa 
gastrintestinal; 
▪ Em receptores EP3: causa contração do 
músculo liso intestinal, inibição da secreção 
gástrica do muco, inibição da lipólise, inibição 
da liberação de neurotransmissores 
autônomos e estímulo da contração do 
útero humano grávido; 
↪ PGI2 (prostaciclina): predominantemente 
do endotélio vascular, atua sobre os 
receptores IP, produzindo vasodilatação e 
inibição da agregação plaquetária; 
• Papel das prostaglandinas e tromboxanos na 
inflamação: 
↪ PGE2 predomina, embora a PGI2 também 
seja importante; 
↪ Áreas de inflamação aguda: PGE2 e PGI2 
são produzidas pelos tecidos e vasos 
sanguíneos locais e mastócitos liberam 
principalmente PGD2; 
↪ Inflamação crônica – monócitos e 
macrófagos liberam PGE2 e TXA2; 
↪ PGE2, PGI2 e PGD2 = poderosos 
vasodilatadores e atuam sinergicamente com 
outros vasodilatadores inflamatórios, como a 
histamina e a bradicinina 
▪ Ação dilatadora sobre arteríolas pré-
capilares: eritema e aumento do fluxo 
sanguíneo em áreas de inflamação aguda 
(não aumentam diretamente a 
permeabilidade das vênulas pós-capilares, 
mas potencializam este efeito da histamina e 
da bradicinina); 
▪ Não produzem dor por si sós, mas 
potencializam o efeito da bradicinina ao 
sensibilizar as fibras aferentes; 
↪ PGE1 e PGE2 são pirogênicas (induzem 
febre); 
▪ AINEs exercem ação antipirética por inibição 
da síntese de PGE2 no hipotálamo; 
↪ Algumas prostaglandinas apresentam 
efeitos anti-inflamatórios em algumas 
circunstâncias; 
▪ Ex: PGE2 diminui a liberação de enzimas 
lisossômicas e a produção de metabólitos 
tóxicos do oxigênio pelos neutrófilos, assim 
como a liberação de histamina pelos 
mastócitos; 
 
CIRCULAÇÃO VASODILATAÇÃO VASOCONSTRIÇÃO 
Coronárias PGH2 PGI2 TXA2 
Cérebro PGE1, PGE2 PGF2 alfa 
Pulmões PGI2,6-ceto e 
PGE2 
PGH2, TXA2, PGE2 
 
Leucotrienos: 
• São produzidos por leucócitos; 
• Sintetizados a partir do ácido araquidônico em 
vias catalisadas pela lipooxigenase; 
• Lipox: encontrada principalmente nos 
pulmões, nas plaquetas, nos mastócitos e nos 
leucócitos; 
• Principal enzima 5-lipoxigenase; 
• Formação de 5-HPETE e leucotrieno (LT)A4; 
• (LT)A4 convertido para LTB4; 
• (LT)A4 é precursor de LTC4, LTD4, LTE4 
e LTF4; 
• Certas combinações destes produtos 
constituem a substância da reação lenta da 
anafilaxia (SRS-A): LTC4, LTD4 e LTE4; 
• SRS-A provoca contração da musculatura 
bronquiolar e é liberado por mastócitos e 
macrófagos alveolares; aumenta a 
permeabilidade vascular local (edema – 
participação do muco produzido por estímulo 
da acetilcolina); 
• Leucotrienos = principais mediadores da asma! 
• LTB4: produzido principalmente por 
neutrófilos; 
• Ações dos leucotrienos: 
↪ Cisteinil-leucotrienos: possuem ações 
importantes sobre os sistemas resporatório e 
cardiovascular, sendo definidos como 
receptores específicos para LTD4; 
▪ Antagonistas dos receptores CysLT 
(zafirlucaste e montelucaste): tratamento da 
asma; 
▪ Podem mediar as alterações cardiovasculares 
da anafilaxia aguda; 
↪ LTB4: atua em receptores específicos, 
provocando aderência, quimiotaxia e ativação 
de polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos 
e basófilos) e monócitos, além de estimular a 
proliferação de macrófagos e linfócitos e a 
produção de citocinas por essas células; 
↪ Sistema respiratório: cistenil-leucotrienos 
são poderosos espasmógenos, provocando 
contração dose-dependente do músculo 
bronquiolar. LTE4 é menos potente do que o 
LTC4 e o LTD4, porém seu efeito é muito 
mais prolongado. Todos provocam aumento 
da secreção de muco. Quando administrados 
na forma de aerossol em voluntários humanos, 
reduzem especificamente a condutância das 
vias aéreas e o fluxo expiratório máximo, 
sendo o efeito mais prolongado do que o 
produzido pela histamina; 
↪ Sistema cardiovascular LTC4 ou LTD4 
administrados em pequenas quantidades por 
via IV provoca queda rápida e de curta 
duração da pressão sanguínea e constrição 
significativa dos pequenos vasos de resistência 
coronarianos. Quando administrados por via 
SC, são equipotentes em relação à histamina 
na produção de pápula e eritema. Por via 
tópica nasal, o LTD4 aumenta o fluxo 
sanguíneo nasal e a permeabilidade vascular 
local; 
• Papel dos leucotrienos na inflamação: 
↪ LTB4: é um poderoso agente quimiotáxico 
para neutrófilos e macrófagos. Em neutrófilos, 
também efetua suprarregulação da expressão 
de moléculasde adesão da membrana e 
aumenta a produção de derivados tóxicos do 
oxigênio, assim como a liberação de enzimas 
dos grânulos. Em macrófagos e linfócitos, 
estimula a proliferação e a liberação de 
citocinas. É encontrado em exsudatos 
inflamatórios e nos tecidos em muitas 
condições inflamatórias, incluindo artrite 
reumatoide, psoríase e colite ulcerativa. 
Importante mediador em todos os tipos de 
inflamação; 
↪ Cisteinil-leucotrienos: estão presentes no 
escarro de indivíduos com bronquite crônica 
em quantidades que são biologicamente ativas. 
Acredita-se que estejam entre os principais 
mediadores tanto da fase inicial quanto tardia 
da asma; 
 
Lipoxinas e resolvinas: 
• Lipoxinas: 
↪ São formadas pela ação conjunta das 
enzimas 5- e 12- ou 15-lipoxigenase durante a 
inflamação; 
↪ Atuam em leucócitos polimorfonucleares, 
opondo-se à ação de estímulos pró-
inflamatórios, fazendo o que poderia ser 
denominado “sinais de parada” para a 
inflamação; 
↪ Aspirina, além de inibidor de COX, estimula 
a produção destas substâncias, já que a COX-
2 ainda pode produzir os ácidos graxos 
hidroxilados mesmo quando inibida pela 
aspirina, embora não seja capaz de sintetizar 
prostaglandinas; 
• Resolvinas: 
↪ Realizam função semelhante; 
↪ Precursor: ácido eicosapentaenoico (óleos 
de peixe são ricos neste ácido graxo e é 
provável que seus benefícios anti-inflamatórios 
sejam produzidos através da síntese de 
resolvinas); 
 
Fator de ativação de 
plaquetas: 
• PAF-áceter e AGEPC; 
• Lipídeo biologicamente ativo, que pode 
produzir efeitos em concentrações 
extremamente baixas; 
• Importante mediador em fenômenos alérgicos 
e inflamatórios, tanto agudos como crônicos; 
• Ações e função na inflamação: 
↪ É capaz de produzir uma variedade de 
sinais e sintomas da inflamação; 
↪ Quando injetado localmente, produz 
vasodilatação, eritema, aumento da 
permeabilidade vascular e formação de 
pápula; 
↪ Doses mais altas: hiperalgesia; 
↪ Potente agente quimiotáxico para 
neutrófilos e monócitos e recruta eosinófilos 
na mucosa brônquica durante a fase tardia da 
asma; 
↪ Pode ativar a PLA2 e iniciar a síntese de 
eicosanoides; 
↪ Nas plaquetas, estimula o metabolismo do 
ácido araquidônico e a produção de TXA2, 
produzindo alterações morfológicas e a 
liberação do conteúdo dos grânulos, efeitos 
importantes na hemostasia e na trombose; 
↪ Efeitos espasmogênicos na musculatura lisa 
do brônquio e do íleo; 
↪ Ações anti-inflamatórias dos glicocorticoides: 
inibição da síntese do PAF;