ANTIFÚNGICOS

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Farmacologia | Sarah Fernandes – T7B
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS
Fatores que favoreceram as infecções fúngicas graves: uso disseminado de antibióticos de amplo espectro e alta incidência de pacientes imunocomprometidos e imunodeprimidos;
Classificação das micoses:
Micose Superficial: extrato córneo de tecido epitelial, pelo e cabelo;
Micose Cutânea: porções queratinizadas da pele, pelo e cabelo;
Micose Subcutânea: derme, músculos e tecido conjuntivo;
Micose Sistêmica Endêmica: inicia-se com infecção pulmonar, podendo atingir qualquer órgão;
Micose Sistêmica: qualquer tecido.
Poliênicos;
Derivados azólicos;
Griseofulvina -> interage com os microtúbulos e inibe a mitose;
Fluocitosina -> inibição da síntese de DNA;
Alilaminas;
Derivados morfolínicos;
Equinocandinas -> inibição de componentes da parede celular. 
FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS SISTÊMICOS PARA INFECÇÕES SISTÊMICAS
ANFOTERICINA B
Pode ser fungicida ou fungistática;
Administração intravenosa;
Intratecal;
Intrarticular;
Streptomyces nodosus;
Amplo espectro, ativa em infecções sistêmicas progressivas e potencialmente fatais (ex.: infecções por Candida sp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis etc.);
Raras amostras fúngicas são resistentes. 
- Mecanismo de Ação:
Liga-se ao ergosterol, componente da membrana plasmática do fungo, promovendo a abertura de poros; isto resulta no aumento da permeabilidade da membrana e no extravasamento intracelular de cátions e proteínas.
- Reações Adversas:
Imediatas: flebite, febre, calafrios, náuseas, vômitos e espasmos musculares (administrar anti-histamínicos ou glicocorticoides);
Tardios: aumento de ureia e creatinina, depleção de potássio, alterações renais, hepáticas e cardíacas;
Principal efeito adverso: NEFROTOXICIDADE. 
FLUCITOSINA
Espectro: fungistático de espectro pequeno;
Indicações: associado à anfotericina B;
Absorção via oral;
Boa distribuição no organismo (inclusive no LCR) -> por isso pode ser utilizada em meningites fúngicas (ex.: C. neoformans);
Raramente utilizada sozinha, por conta do possível mecanismo de resistência;
Efeitos Adversos: náuseas, vômitos, diarreia, disfunção hepática, trombocitopenia e depressão da medula óssea. 
- Mecanismo de Ação:
A entrada de flucitosina (ainda um pró-fármaco) é facilitada pela enzima citosina desaminase -> Conversão de flucitosina em 5-fluoruracil -> Conversão, novamente, em FUTP – trifosfato de fluorouridina e em 5-fluordeoxiuridina monofosfato, que atua inibindo a timidato sintetase, o que impede a síntese do DNA e, por conseguinte, a divisão celular;
Resumindo: penetra na célula fúngica por ação da enzima citosina desaminase, é convertida em 5-fluorouracil, que inibe a enzima timidato sintetase e, por isso, inibe a síntese de DNA. 
DERIVADOS AZÓLICOS
Clotrimazol (tópico), econazol (tópico), miconazol (tópico), cetoconazol (tópico e via oral) => IMIDAZÓLICOS;
Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ravuconazol, Posaconazol => TRIAZÓLICOS.
- Mecanismo de Ação:
Interferem na síntese do ergosterol da membrana celular, o que altera a permeabilidade e promove rompimento da membrana;
Inibem a enzima citocromo P450;
Interagem com 14-alfa-demetilase, impedindo a demetilação do lanosterol em ergosterol, causando alteração da função da membrana celular;
Aumento da permeabilidade.
CETOCONAZOL:
Uso tópico ou via oral;
pH estomacal ácido facilita sua absorção;
Fungicida ou fungistático;
Usos: micoses profundas e superficiais;
Utilizado em Candida albicans, H. capsulatum, C. neoformans, etc.;
Reações Adversas: náuseas, vômitos, ginecomastia, diminuição da libido, impotência (graças à diminuição dos níveis de testosterona), disfunção hepática (dosagem de ALT e AST).
ITROCONAZOL:
Absorção via oral e endovenosa;
Presença de alimentos e pH gástrico;
Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado em polietilenoglicol;
Efeitos Colaterais: náuseas, vômitos, diarreia;
Utilização em micoses profundas;
Ação cáustica sobre a mucosa gástrica.
FLUCONAZOL:
Uso via oral e endovenosa;
Não apresenta ação no sistema endócrino;
Independe do pH gástrico;
Boa penetração tecidual (inclusive no líquor);
Efeitos Colaterais: náusea, vômitos e diarreia;
Utilização em micoses profundas: C. neoformans e C. immitis;
Fármaco escolhido para tratamento e profilaxia secundária de meningite criptocócica.
VORICONAZOL:
Derivado do fluconazol;
Absorvido por via oral com biodisponibilidade maior que 80%;
Efeitos Adversos: alteração da visão (reversível), náuseas, vômitos, dor abdominal, elevação de transaminases e fosfatase alcalina;
Interações Medicamentosas:
Omeprazol, ritonavir e eritromicina podem aumentar a concentração plasmática de Voriconazol;
Ciclosporina, rifampicina e rifanbutina podem diminuir a concentração plasmática de Voriconazol;
Voriconazol aumenta o nível sérico de ciclosporina e warfarina. 
EQUINOCANDINAS
Caspofungina, micafungina, anidulafungina e aminocandina.
- Mecanismo de Ação:
Inibição da produção de glucano, que é um componente fundamental da parede celular fúngica;
Efeito fungicida. 
CASPOFUNGINA:
Uso endovenoso;
Micoses profundas;
Espectro de atividade: Aspergillus sp., Candida sp.;
Sem ação contra Cryptococcus neoformans;
Ação variável contra alguns microrganismos.
MEDICAMENTOS ANTIFÚNGICOS SISTÊMICOS ORAIS PARA INFECÇÕES MUCOCUTÂNEAS
GRISEOFULVINA
Dermatófitos: Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton;
Administrar com alimentos gordurosos;
Reações Adversas: distúrbios do trato gastrointestinal (náuseas, vômitos, dor, epigástrica, diarreia), hepatotoxicidade, teratogênico, tratamentos prolongados (acompanhar funções hepática, renal e hematopoiética)
- Mecanismo de Ação:
Interage com os microtúbulos desfazendo o fuso mitótico e inibindo a multiplicação fúngica;
Fungistática.
NISTATINA
Streptomyces noursei;
Ação: Candida sp.;
Via oral (suspensão): tratamento e profilaxia de candidíase orofaríngea e esofágica;
Uso tópico (pomadas dermatológicas, creme vaginal): candidíase cutânea, mucocutânea crônica e candidíase vulvovaginal;
Muito tóxica para uso parenteral.
DERIVADOS AZÓLICOS
CLOMITRAZOL E ECONAZOL:
Uso tópico;
Atividade: dermatofitose e candidíase cutânea.
MICONAZOL:
Uso tópico e parenteral;
Atividade: dermatófitos.
ALILAMINAS
- Mecanismo de Ação:
Inibe a enzima esqualeno epoxidase, bloqueando uma etapa inicial na biossíntese do ergosterol e ocasionando acúmulo de esqualeno, que é tóxico para o fungo.
TERBINAFINA E NAFTIFINA:
Bem absorvida via oral;
Boa penetração na camada córnea;
Usos:
Tópico e oral;
Onicomicoses por Candida sp. e dermatófitos;
Dermatofitoses;
Bem tolerada (menos efeitos colaterais que griseofulvina).
Reações Adversas: anorexia, náuseas, diarreia, dor abdominal, erupções cutâneas, urticária, etc.