Anti-hipertensivos

Prévia do material em texto

ANTI-HIPERTENSIVOS 
Conceito: São fármacos usados no tratamento da hipertensão.
Hipertensão: Condição na qual a pressão sistólica excede 160 mmHg ou a pressão diastólica excede 95 mmHg.
Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotensão ortostática. Usado muitas vezes em associação
Complicações da hipertensão: AVC, perda da visão (retinopatia hipertensiva), danos nos vasos sanguíneos (aterosclerose), ataque cardíaco e falência renal. 
Mecanismo de ação dos Anti-hipertensivos:
Diuréticos: ↑a velocidade de formação da urina. Diminuem o volume dos fluidos corporais. Ex: Tiazidas
Bloqueadores de Canal de Cálcio: ↓ o influxo de Cálcio no miocárdio (diminui a contração) e nos vasos (causa vasodilatação). Ex: Verapamil, nifedipina.
Bloqueadores α1 adrenérgicos. Ex: Prazosina
Adrenalina → se liga ao receptor α1 → liberação de Ca2+ → contração do músculo liso
Bloqueadores β1 adrenérgicos. Ex: Propanolol
Adrenalina → se liga ao receptor β → forma cAMP →contração do músculo cardíaco, relaxamento do músculo liso, glicogenólise
Bloqueadores de neurônios adrenérgicos. Ex: guanetidina
Agonistas α2 adrenérgicos. Ex: α-metildopa
Adrenalina → se liga ao receptor α2 → inibe liberação de Ca2+ → inibe liberação de neurotransmissores 
Adrenalina → se liga ao receptor α2 → inibe formação de cAMP → contração do músculo liso
Agentes vasodilatadores diretos. Ex: Minoxidil, nitroprussiatode sódio (usado em emergências).
Classificação dos Anti-hipertensivos
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)
Antagonistas da Angiotensina
Inibidores da Renina
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
- Conjunto de proteínas, enzimas e receptores que controlam o volume do líquido extracelular e na pressão arterial.
- Envolve vários órgãos: SNC, Rins, Fígado, Pulmão e Córtex adrenal
O sistema renina-angiotensina é uma cascata proteolítica que é encontrada no sistema circulatório e exerce um papel importante na regulação da pressão sangüínea e no balanço de eletrólitos. A enzima renina é altamente específica e converte o angiotensinogênio em angiotensina I; esta é posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II é um vasopressor octapeptídico que se liga ao seu receptor para regular a pressão sangüínea. A ECA também impede a ação de um potente vasodilatador, a bradicinina
Quando há ↓ do volume ocorre uma queda de pressão e sensores nos néfrons detectam essa queda.
Liberam Renina
 A renina converte o Angiotensinogênio(produzido no fígado) em Angiotensina I.
A Angiotensina I é convertida em Angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ECA) produzida nos pulmões.
- Efeitos da Angiotensina II:
Vasoconstrição.
No SNC induz liberação de adrenalina (hormônio da fuga).
No córtex adrenal induz liberação do hormônio aldosterona (induz reabsorção de Na+e Cl- e de água)
- Aldosterona induz ↑ da expressão de bombas de Na+/K+ATPases nos túbulos coletores e túbulo contorcido distal.
Induz a reabsorção de quase 100% do sódio para o sague e junto leva água aumentando a pressão arterial.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
- São substâncias que inibem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pela inibição da (ECA), sendo assim há um ↑ de bradicinina que é um potente vasodilatador (Angiotensina II – vasoconstritor - degrada bradicinina) 
- Efeitos: ↓ a pressão arterial – efeito mais pronunciado em pessoas com pressão alta do que em pessoas com a pressão normal
Efeitos adversos: Hipotensão postural, tosse seca, dor de cabeça, fadiga, problemas renais.
A tosse seca provém do acúmulo de cininas (Bradicinina)
3 grupos:	Inibidores contendo um grupo sulfidrila. Ex: Captopril
Inibidores contendo um grupo dicarboxilato. Ex: Enalapril
Inibidores contendo um fosfonato. Ex: Fosinopril
Desenvolvimento do Captopril – 1º inibidor da ECA comercializado
Inibidores contendo Dicarboxilado
Enalaprilato
- Fenilmimetiza a cadeia lateral do aminoácido Pheda angiotensina.
- O ácido carboxílico ionizado pode formar uma ligação iônica com o Zn2+
- ↓ biodisponibilidade oral devido a baixa lipofilicidade – 2 ácidos carboxílicos ionizados
Enalapril - Formado a partir da esterificação do enalaprilato
Outros Inibidores Dicarboxilato-Lisinopril
Inibidores contendo Fósforo
- Pró-fármaco: Contém um grupo aciloxialquilque aumenta a lipofilicidade
- 1º desenvolvido – Baixa biodisponibilidade oral
RELAÇÂO ESTRUTURA ATIVIDADE
Anel N
•Deve conter um acido carboxílico para mimetizar a região C-terminal dos aminoácidos dos substratos da ECA.
•Anéis heterocíclicos grandes e hidrofóbicos aumentam a potência e alteram a farmacocinética.
GRUPOS LIGADORES DE ZINCO
•Podem ser tanto um grupo sulfidrilquanto um grupo carboxilatoou fosfato.
•O grupo sulfidrilse liga melhor ao zinco mas causa efeitos adversos como rashescutâneos e gosto metálico.
• Esterificação do carboxilatoou do fosforo aumenta a lipossolubilidadee a absorção oral. Pró-fármacos.
•X – Geralmente é um metil (CH3) para mimetizar a alanina e melhorar o reconhecimento da ECA.
Antagonista de Angiotensina
- Nova classe de anti-hipertensivos → Descobertos da década de 90
- São bloqueadores do receptor de angiotensina II (AT1).
- Impedem a ação da angiotensina II.
- Alternativa para os inibidores da ECA que interferem com a bradicinina e causam efeitos adversos.
- 1º. Fármaco estudado: Losartan(1982).
- Causa vasodilatação, reduz a secreção de vasopressina, reduz a produção e secreção de aldosterona, entre outras ações. O efeito combinado resulta na diminuição da pressão
- Efeitos adversos: Bem tolerados mas podem causar desmaios, dores de cabeça e raramente rash, diarréia, dispepsia, função hepática anormal, mialgia, insoniaetc.
Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II
Conceito: São substâncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptídeo angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.
Mecanismo de ação: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina é a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrição e retenção hídrica, ambos levando ao aumento da pressão arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na redução da pressão arterial e nos efeitos benéficos na ICC. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora.
Usos: Controle da hipertensão e na insuficiência cardíaca, como substitutos dos inibidores da ECA, nos pacientes com indicação de uso dessa droga, mas com intolerância devido efeitos colaterais.
Principais pontos de interação do losartan com o receptor AGTII
•O carboxilato ionizado se correlaciona com o carboxilato C - terminal da angiotensina II.
•O anel imidazol se correlaciona com o anel imidazol do aminoácido histidina da angiotensina II.
•O grupo n-butil se correlaciona com a cadeia de hidrocarbonetos do aminoácido isoleucina da angiotensina II.
Losartan
Pró-fármaco: A porção destacada é quebrada por esterases liberando o metabólito carboxilato ativo
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE – ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA II
A porção ácida mimetiza o grupo fenol do AA tirosina4 ou o grupo carboxilatodo AA asparagina1 da estrutura da angiotensina II
- O anel imidazol ou um anel isostérico equivalente mimetizam o AA histidina6 da angiotensina II
- Substituições em R podem variar → São responsáveis pela interação com o receptor AT1. 
Ex: ác. Carboxílico, hidroximetil, cetona, anel benzimidazol
- O grupo n-butil confere hidrofobicidade e mimetizao AA Isoleucina5 da angiotensina II.
- Pode ser substituído por etiléter ou n-propil.
Farmacocinética
Em geral, possuem baixa biodisponibilidade oral. Não são compostos muito lipofílicos.
Exceção: Telmisartan,Irbesartane Azilsartan
Inibidores da Renina
Inibidores da Renina – peptídeos análagos 
- Alterações estruturais no primeiro análogo peptídico levaram ao desenvolvimento do SCRIP.
- Primeiro composto com atividade inibitória da renina que induziu diminuição da pressão arterial.
- Problemas: curto tempo de meia vida e susceptibilidade a clivagem proteolítica (São PROTEÍNAS).
- Alterações estruturais no SCRIP levaram ao desenvolvimento do enalcireno
•O resíduo His6 é essencial para a atividade e foi deixado inalterado →uso IV
• A tirosina acilada protege o composto da degradação e contribui para o reconhecimento enzimático.
•O grupo isobuti le o ciclohexametila conferem hidrofobicidade para a molécula e mimetizam as cadeias lipofílicas da Ile e da Val presentes no angiotensinogênio.
•O OH em vez do carboxilato protege o peptídeo da degradação enzimática
•Análogo mais lipofílico.
•Mais biodisponibilidade oral e eficácia.
•Ficou fora dos testes clínicos por razões desconhecidas.
•O FDA recentemente aprovou o Aliscireno
•O 1º. Inibidor da renina não-peptídico.
•Ativo pela via oral.