04 CICLO DE KREBS Cópia

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CICLO DE KREBS
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CARACTERÍSTICAS:
 
É um ciclo metabólico, pois o oxaloacetato, que inicia a via metabólica, sofre transformações e é regenerado no final do ciclo.
O ciclo de Krebs ocorre em aerobiose.
Ciclo é acoplado a reoxidação do NADH + H+ e FADH2, consumo de oxigênio e a produção de ATP. 
Cadeia de transporte de elétrons é diretamente acoplada ao ciclo de ácido cíclico. 
O sistema enzimático do ciclo está localizado nas mitocôndrias.
É fundo comum no metabolismo dos glicídios, lipídios e protídios.
O Ciclo de Krebs tem a característica de uma via anfibólica, isto é, degrada a acetila-CoA em dióxido de carbono e água (catabolismo) mas alguns de seus intermediários são utilizados para a síntese de outros compostos (anabolismo).
CICLO DE KREBS
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FUNÇÕES DO CICLO DE KREBS:
 
Oxidar a acetila-CoA em CO2 e H2O.
Como conseqüência desta oxidação, é o maior fornecedor de elétrons para a Cadeia Respiratória e, sendo assim, é um grande gerador de energia (ATP).
Alguns de seus intermediários são precurssores de compostos bioquimicamente importantes.
CICLO DE KREBS
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CICLO DE KREBS
CICLO DE KREBS
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 Formação do Citrato pela Citrato Sintase:
O C.K. inicia com a condensação da acetil-CoA (2 carbonos) resultante da descarboxilação do piruvato, oxidação dos ácidos graxos, etc..., com o oxaloacetato (4 carbonos), formando então o citrato (6 carbonos). 
 A reação está sujeita a regulação metabólica, sendo a enzima inibida por: 
 altas concentrações de NADH + H+/ altas concentrações de succinil-CoA/ ATP atua acumulando succinil-CoA.
CICLO DE KREBS
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2a e 2b. O Citrato é isomerizado pela aconitase:
Reação reversível.
Utiliza Fe++ como cofator.
Apesar do ácido cítrico ser simétrico a aconitase coloca a hidroxila no carbono originado do oxalacetato.
2a
2b
CICLO DE KREBS
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3a e 3b. O isocitrato é oxidado e descarboxilado pela isocitrato desidrogenase:
Necessidade de Mg++
A enzima está sujeita a controles alostéricos:
Efetores positivos: AMP e ácido isocítrico
Efetores negativos: ATP e NADH + H+
 
Quando a enzima é inibida, há um grande acúmulo de citrato. O citrato difunde para o citoplasma e inibe a fosfofrutoquinase diminuindo a glicólise. Ativa a frutose 1-6 bifosfato fosfatase estimulando a gliconeogênese e também ativa a acetil-CoA carboxilase, estimulando a síntese de ácidos graxos.
3a
3b
CICLO DE KREBS
irreversível
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4. Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato pela α-cetoglutarato desidrogenase:
 						
A reação é irreversível.
A enzima apresenta sítios para NADH + H+ e Succinil CoA que são efetores negativos.
O succinil CoA é um tioéster rico em energia.
4
CICLO DE KREBS
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5 Ligação de fosfato de alta energia é produzida a partir de succinil- CoA pela tioquinase succínica:
						
A enzima catalisa a formação de um composto pirofosfatado de alta energia (GTP).
 
O GTP formado transfere o grupo rico em energia para o ATP pela enzima nucleosídeo difosfoquinase.
5
CICLO DE KREBS
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 6. Oxidação do Succinato a fumarato pela succinato desidrogenase:
 A enzima catalisa a remoção de 2 átomos de H do ácido succínico formando o ácido fumárico.
Síntese de FADH2 
6
CICLO DE KREBS
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7. Hidratação do fumarato a α-malato pela fumarase:
					
8. Oxidação do malato a oxaloacetato pela malato desidrogenase:
 
CICLO DE KREBS
7
8
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CARACTERÍSTICAS DO CICLO DE KREBS
ESTEQUIOMETRIA
 
CH3COCOOH + 2 ½ O2 => CO2 + 2 H2O
 
Consumo de O2:
 
		Existem 04 passos de oxidação:
Reação 4: isocitrato desidrogenase
Reação 6: α- cetoglutarato desidrogenase
Reação 8: succinato desidrogenase
Reação 10: malato desidrogenase
 
Produção de água:
 
Os quatro pares de elétrons produzidos (reações 4, 6, 8 e 10) reduzem o O2 no transporte de elétrons em moléculas de água.
 
Produção de CO2:
 
Dois moles de CO2 são produzidos nas reações 5 e 6.
 
Reversão:
 
As reações 1, 4 e 6 são irreversíveis.
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REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS
II - Dentro do Ciclo :
 (-) ATP e NADred 
Acetil-CoA Citrato 	 Cis- aconitato		Isocitrato 
	 Citrato sintetase
Oxaloacetato
									 ATP
 					 (-)
								 NADred 	 								
 Malato 					Isocitrato										 desidrogenase 									
 ADP
Fumarato							 NADox
									AMP	 (+)
								 Mg+2 
 Oxalo-succinato
		 						
	
 Succinato							 			 									( - cetoglutarato
 Complexo enzimático da
 (-cetoglutarato desidrogenase
				 				 
 ATP
					Succinila-CoA	(-) NADred 	
				 Succinila-CoA
							
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Regulação da velocidade do ciclo de ácido cítrico 
1. Disponibilidade de substrato: 
	- Velocidade regulada por disponibilidade de acetil CoA, oxaloacetato e NAD+ .
	- Na mitocôndria, as concentrações desses substratos são menores que a concentração da citrato sintase.
 
2. Inibição da reação pelo produto 
	O produto da reação catalisada pelo citrato sintase, o citrato é um inibidor competitivo pela ligação do oxalacetato ao centro catalítico da enzima. 
3. Inibição alostérica 
	Altas concentrações de ATP inibem a isocitrato desidrogenase.
 
4. Inibição do tipo feed-back: 
	Altas concentrações de succinil-CoA competem com acetil CoA para ligação ao centro catalítico da piruvato desidrogenase. 
5. Fosforilação ao nivel do substrato: 
	O complexo de piruvato desidrogenase é inativo quando fosforilado. A contração do músculo é induzida pelo aumento de cálcio intracelular. O cálcio liberado ativa uma fosfatase que desfosforila e ativa a enzima. 
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EFEITO DE INIBIDORES:
O fluoracetato, uma substância que não é intrinsicamente tóxica, forma com o oxaloacetato, o fluorocitrato, numa reação catalisada pela citrato sintetase. 
Esta substância é um composto extremamente tóxica por inibir competitivamente a aconitase. 
É um típico exemplo de síntese letal.  
Fluorcitrato, formado a partir do fluoracetato, inibe a aconitase.
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EFEITO DE INIBIDORES:
Malonato inibe a desidrogenase succínica através da inibição do tipo competitiva.
Arsenito inibe a formação de acetil- CoA e succinil-CoA, devido a reações com grupos sulfidrilas.
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RELAÇÕES do CK COM OUTRAS VIAS:
O C.K. mantém amplas relações com outras vias metabólicas:
 
A acetila-CoA tem origem na degradação de: glicose, ác. graxos, glicerol e diversos aminoácidos. 
 
O α-cetoglutarato, fumarato, malato e oxaloacetato formam-se a partir de compostos estranhos ao C.K., como aminoácidos e ác. graxos com no ímpar de carbonos. 
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CARÁTER ANFIBÓLICO DO CK
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REAÇÕES ANAPLERÓTICAS
São reações que visam aumentar a concentração de ácido oxaloacético quando aumenta a produção de acetila-CoA ou quando há um desvio de um intermediário do ciclo de Krebs para outras vias metabólicas.
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REAÇÕES ANAPLERÓTICAS
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REAÇÕES ANAPLERÓTICAS
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CICLO DO GLIOXÍLICO OU GIOXILATO
Nos vegetais, alguns vertebrados e microorganismos, o acetato
pode servir tanto como combustível rico em energia quanto fonte de fosfoenolpiruvato para a síntese de carboidratos.
O ciclo do glioxalato permite a conversão líquida do acetato em oxaloacetato.
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Alguns organismos conseguem utilizar o acetato como sua única fonte de carbono, convertendo-o em carboidrato.
No ciclo algumas reações são contornadas evitando as 2 reações de liberação de CO2.
  
 
 Nos vegetais o ciclo do glioxilato ocorre em organelas denominadas GLIOXISSOMAS, que são encontradas em cotilédones de sementes que apresentam um alto conteúdo de lipídeos.
CICLO DO GLIOXÍLICO OU GIOXILATO