colinergicos e anticolinergicos

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COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS
Disciplina de Farmacologia Básica
Curso de Medicina Veterinária
Prof. Ms.Marcos Pires
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
Locais de ação ACh
Seletividade (sinapses neuroefetoras parassimpáticas pós e gânglios autonômicos).
Sinônimos COLINÉRGICOS X PARASSIMPATOMIMÉTICOS
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
Divisão dos fármacos:
I Drogas de ação direta
1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B)
2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural
II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE).
Receptores Nicotínicos
- pequenas doses X altas doses
- localização dos receptores colinérgicos nicotínicos
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
Divisão dos fármacos:
I Drogas de ação direta
1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B)
2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural
II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE).
Receptores Nicotínicos
- pequenas doses X altas doses
- localização dos receptores colinérgicos nicotínicos
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
Receptores Muscarínicos
- Localização (junções neuroefetoras parassimpáticas pós-ganglionares) miocárdio, músculo liso e glândulas exócrinas.
- alcalóide muscarina (Amanita muscaria)
M1 receptores neurais SNC (córtex e hipocampo) e gânglios autonômicos.
M2 receptores cardíacos (átrios, tecido de condução) músculo liso e SNC (localização pré-sináptica).
M3 receptores glandulares (exócrinas), músculo liso e endotélio vascular.
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
I DROGAS DE AÇÃO DIRETA
Ésteres da colina
ACh
- sem finalidade terapêutica (seletividade e duração de ação)
Mecanismo de Ação
- A ACh produz resposta excitatória (aumento da permeabilidade aos íons) em alguns tecidos e resposta inibitória (hiperpolarização) em outros.
- Age em todos os locais colinoceptores 
- Efeitos parassimpatomimético - pequenas doses / altas doses efeitos colinérgicos em outros tecidos (receptores muscarínicos mais sensíveis do que nicotínicos)
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos Cardiovasculares
-Pequenas doses (5-10 µg): ↓ FC
- 10-30 µg: > ↓ RVP e PA (efeitos muscarínicos)
Bradicardia (taqui reflexa) efeitos cronotrópico e inotrópico negativos
- alterações na condução no tecido cardíaco → arritmias e anormalidades do ECG
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Músculo liso
TGI 
Bexiga e útero
Brônquios
- efeitos bloqueados pela atropina (ativação dos receptores muscarínicos)
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
SNC
- Grupo nitrogênio quaternário→ lipofóbica
- Injeção intra arterial ou aplicação direta altas concentrações → aumento da atividade elétrica, excitação e convulsões.
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos de grandes doses (50-100µg): efeitos muscarínicos e nicotínicos
- defecação, micção e vômito
- Estimulação dos efeitos nicotínicos (gânglios autonômicos simpático e parassimpático) e medula supra renal. Efeitos evidenciados com bloqueio muscarínicos (atropina)
- Respostas simpatomiméticas
Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos).
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos de grandes doses (50-100µg): 
Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos). ACh → adrenalina / noradrenalina → efeitos simpatomiméticos global na presença de bloqueio muscarínico.
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos de grandes doses (50-100µg): 
Músculo Esquelético
- injeção intra arterial (altas doses) → fasciculações e contrações sem sincronia → paralisia despolarizante. 
- aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação - receptores muscarínicos dos vasos).
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
Metacolina, Carbacol e Betanecol
- Ésteres da colina efeitos parassimpáticos semelhantes da ACh
- Carbacol também atividade nicotínica (gânglios autonômicos)
Carbacol (efeitos, em parte, devido à liberação de ACh endógena).
- Metacolina (estrutura semelhante ACh)→ agonista muscarínico sem ação nicotínica nas doses usuais.
- Betanecol 
Praticamente resistentes à decomposição pelas colinesterases
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
TGI
-Carbacol e betanecol - atividade sobre TGI e trato urinário > coração 
carbacol intensa salivação e aumento do peristaltismo - defecação e fluidez das fezes 
Musculatura lisa
Musculatura uterina 
Musculatura bronquiolar 
Bexiga
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Músculo esquelético
- Doses elevadas de carbacol →fasciculações até paralisia (ação nicotínica) despolarização persistente 
Outros efeitos
Carbacol - ação colinérgica - potente ação sobre gânglios autonômicas e células cromafins da supra renal→ liberação de adrenalina e noradrenalina→ efeitos simpatomiméticos difusos.
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL
Pilocarpina muscarina e arecolina 
Ação parassimpatomimética (atividade nicotínica reduzida). 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL 
Mecanismos e Efeitos Farmacológicos
Pilocarpina ↑ secreções de glândulas exócrinas (salivares, sudoríparas, mucosas, gástricas e secreções digestivas pancreáticas)
- ↑ o tônus da musculatura TGI
- potente ação constritora da pupila
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL 
Mecanismos e Efeitos Farmacológicos
Muscarina 
- ação excitatória sobre células de tecidos inervados por nervos colinérgicos pós-ganglionares
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL 
Usos clínicos
Pilocarpina (0,5-2,0%) tratamento do glaucoma → Miose 
- latência 15’ / duração 12-24hs 
	Arecolina (1,3 mg/Kg) uso como tenicida em cães 
Toxicologia
Doses tóxicas de colinomiméticos:
- cólica e diarréia e ↑ das secreções exócrinas
- miose 
- dispnéia
- Antídoto
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
Inibidores da colinesterase 
- função da colinesterase
- ação dos anticolinesterásicos (Succinil colina)
- ação colinomimética
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
Fisostigmina (Eserina) e Neostigmina (Prostigmina) Edrofônio (Tensilon) 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
Mecanismo de Ação
- Reversível → complexo inibidor-enzima se decompõe a enzima é reativada e inativa ACh
-Neostigmina pode atuar diretamente em receptores → liberação de ACh (ação secundária).
- na junção neuromuscular somática → atividade estimulante espasmódica → ativação direta dos receptores e também inibição da colinesterase . 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
Efeitos Farmacológicos
- Efeitos parassimpatomiméticos ou muscarínicos
- Intensificação
da atividade da ACh nos locais nicotínicos. 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
Efeitos:
Estimulação de receptores muscarínicos pós-ganglionares de células efetoras.
Estimulação das células cromafins adrenais → liberação de catecolaminas. 
Estimulação inicial e subseqüente bloqueio despolarizante dos receptores nicotínicos de gânglios autonômicos e fibras musculares esqueléticas.
Efeitos centrais pronunciados
- Mais ativos nos receptores nicotínicos (junção neuromuscular esquelética) do que nos locais muscarínicos das células efetoras autonômicas. 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
TGI
Fisostigmina e neostigmina produzem ↑ do tônus musculatura 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 
Efeitos oculares 
fisostigmina
- Constrição pupilar e espasmo de acomodação 
- ↓ PIO 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Músculo Esquelético
- Além de sua principal ação - inativar a AChE na junção mioneural somática- acredita-se que a neostigmina estimule diretamente os receptores das fibras musculares esqueléticas.
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Outros efeitos
- doses terapêuticas não produzem efeitos cardiovasculares
- altas doses → estimulação ganglionar e efeitos muscarínicos coração e vasos sg → hipotensão bradicardia (arritmias)
- ↑ tônus bexiga 
- ↑ músculo liso bronquiolar
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Uso Clínico
- fisostigmina - produzir miose e ↓ PIO 
- antagonizar curare
- impactação e/ou obstruções TGI contra-indicado → peristalse violenta → ruptura ou intussucepção 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
A) Anticolinesterásicos reversíveis
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Toxicologia 
Neostigmina não atravessa barreira hematoencefálica em quantidade apreciável. 
- Doses tóxicas →fraqueza muscular esquelética, náuseas, vômitos, cólicas e diarréia.
-pupila acentuadamente contraída e fixa
- dispnéia;
- bradicardia e hipotensão;
- paralisia respiratória (bloqueio despolarização da junção neuromuscular)
- excesso de secreções
- antagonista
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
B) Anticolinesterásicos irreversíveis
COMPOSTOS ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS
Fluorofosfato de diisopropila DFP (protótipo)
pirofosfatos alquílicos: 
hexaetiltetrafosfato (HETP) 
tetraetilpirofosfato (TEPP)
pirofosfortetramida de octametila (OMPA)
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
B) Anticolinesterásicos irreversíveis
Mecanismo de ação (fosforilação do local )
- agem como inibidores irreversíveis das colinesterases
- efeitos colinimiméticos difusos: salivação abundante, vômito, defecação, ↑ TGI, micção, bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, excesso de secreções brônquicas. 
- Efeitos resultam da ativação excessiva dos receptores muscarínicos de junções neuroefetoras pós-ganglionares (ação parassimpáticas).
- ocorrem fasciculações dos músculos esqueléticos, espasmos e paralisia muscular → estimulação dos receptores nicotínicos. 
- Gânglios autonômicos → liberação de catecolaminas (menos evidente) predominância colinérgica.
- Intoxicação → convulsões devido a passagem da droga para o SNC e intensificação da ACh no SNC
- A morte por intoxicação resulta as combinações de diversos efeitos insuficiência respiratória → dispnéia → asfixia
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS
II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
B) Anticolinesterásicos irreversíveis
Antagonistas
Reativadores da AChE
Fármacos que promovem a dissociação do complexo
- A pralidoxima (piridina-2-aldoxina-metiodeto, PAM) remoção do grupo fosfato ligado à enzima.
- adjuntos terapêuticos
Uso clínico dos Organofosforados 
- anti-helmínticos e inseticidas 
- diclorvos (coleiras) 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
Atropina e escopolamina
- alcalóide extraído da beladona, pertencentes as Solanaceae (Atropina belladonna, Datura stramonium e Hyoscymus niger) 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
Mecanismo de Ação
- interagem com os receptores muscarínicos das células efetoras → diminui respostas parassimpáticas 
- glândulas salivares e sudoríparas são mais sensíveis a pequenas doses / necessárias doses maiores para efeito vagolítico no miocárdio.
- músculos lisos TGI são mais sensíveis sendo necessárias altas doses para inibir secreção gástrica.
- Efeitos finais dependem da dominância relativa do tônus
- Em doses extremamente elevadas a atropina pode bloquear os receptores nicotínicos. 
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Sistema Cardiovascular
- cronotrópico positivo (não altera a PA). 
- estimulação transitória dos núcleos vagais do bulbo e receptores periféricos)
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
TGI
- relaxamento da musculatura lisa (estômago ao colón)
- tratamento de espamos e hipermotilidade 
- secreções (gástrica doses elevadas)
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Bronquíolo 
- diminuem secreções e tônus muscular
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeitos oculares 
- músculo esfincteriano da íris e o músculo ciliar do cristalino
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
SNC
- efeitos mínimos
- doses elevadas - alucinações e desorientação
Toxicologia
- teste
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CoIinérgicos e Anticolinérgicos
DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
USO CLÍNICO
- freqüentemente espasmo de músculo liso
- anestesia
- superdosagem dos anticolinesterásicos
 Bloqueadores Muscarínicos Sintéticos