Resumo Febre

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Sidney Ferreira de Moraes Neto
Módulo
Febre
Campo Grande 
2017
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2017
Resumo de Febre
Problema 1
Imunidade Inata
Há uma lesão tecidual em que há rompimento de células, ou seja, da membrana
plasmática, liberando proteínas e fosfolipídios da membrana. A enzima fosfolipase A2 é
liberada e ativada, reagindo com os fosfolipídios, clivando-os para formar o ácido
araquidônico. O ácido araquidônico reage com outras 2 enzimas cicloxigenase (COX) e 5-
lipoxigenase (LOX), formando produtos importantes na reação inflamatória. 
A reação do ácido araquidônico com a COX forma:
➔ Prostaglandina: pirógeno (causa febre) e vasodilatador (aumenta os espaços
intercelular do endotélio vascular e permeabilidade vascular causando
extravasamento de plasma que gera edema, dor, calor, rubor e perda de
função).
➔ Tromboxano: vasoconstrictor e estimula agregação plaquetária (coagulação).
➔ Prostaciclinas: vasodilatador e inibidor de agregação plaquetária.
A reação do ácido araquidônico com a LOX forma: 
➔ Lipoxinas: inibem adesão e quimiotaxia de neutrófilos.
➔ Leucotrienos (LT):
➢ LT-E4, LT-D4, LT-C4 – broncoconstritor e aumenta permeabilidade vascular.
➢ LT-B4 – quimiotaxia da resposta celular (fagócito).
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Enquanto as células residentes (de Langerhans, na pele) realizam fagocitose dos
microrganismos invasores pelo receptor Fc e C3, as células dendríticas (CD) reconhecem
PAMPs (antígeno) ou DAMPs (célula rompida) pelo receptor tipo-Toll (TLR).
As CDs e macrófagos residentes produzem citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-6
e IL-1) após ativação por patógenos.
Com a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de
plasma, proteínas plasmáticas do sistema complemento chegam no sítio da
lesão/infecção.
As proteínas do complemento são ativadas por 3 vias:
➔ Via clássica: complemento C1q se liga a anticorpos (IgM e IgG) presentes na
superfície do patógeno, desencadeando uma cascata proteolítica (entra o PCR
que é sintetizado pelo fígado por ativação de IL-1 e IL-6).
➔ Via alternativa: proteína C3 reconhece de forma direta estrutura da superfície
do patógeno (como o LPS), sendo ativado em seguida.
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➔ Via da lectina: lectina ligante de manose (MBL) se liga a manose (glicoproteínas
e glicolipídios microbianos) da superfície de vários micróbios, desencadeando
uma cascata proteolítica, idêntica a ao da via clássica.
Nas três vias há a formação de um complexo de proteases sendo o principal a C3
convertase, que cliva a proteína C3, formando:
➔ C3a – partícula menor, atua na quimiotaxia para neutrófilo.
➔ C3b – partícula maior, atua na opsonização.
A C3b se liga a outras proteínas para formar a C5 convertase que cliva a proteína
C5 formando:
➔ C5a – quimioatraente, induz mudanças nos vasos sanguíneos (aumenta
permeabilidade vascular).
➔ C5b – induz formação de MAC (complexo de ataque a membrana) que causa
lise celular.
As células que participam da imunidade inata, que são chamadas/ativadas pelos
mecanismos acima, são:
➔ Células dendríticas (CD): quando ativada, libera citocinas inflamatórias (TNF-a
e IL-1), quimiocinas e estimula expressão de moléculas de adesão no endotélio
vascular. Especializadas na captura e apresentação de antígenos para os
linfócitos, são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa,
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por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a
sensibilização de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos
periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam
ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e
apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs 
➔ Neutrófilos: estão na circulação sanguínea, alcança o sítio de infecção por
diapedese e rolamento. Reconhece alterações no endotélio por integrinas, por
onde começa sua adesão. são os leucócitos mais abundantes no sangue
periférico, com importante papel nas fases precoces das reações
inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáxicos como produtos de clivagem
de frações do complemento (C3a e C5a) e substâncias liberadas por mastócitos
e basóflos. Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os
tecidos atraídos por quimiocinas, como a IL-8, e são ativados por diversos
estímulos, como produtos bacterianos, proteínas do complemento (C5a),
imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas. A capacidade fagocitária dos
neutróflos é estimulada pela ligação de seus receptores para opsoninas, Fc de
IgG, C3b, e TLRs. 
➔ Células NK: estimulados por IL-12 e IL-15 de macrófagos, não precisam ser
ativadas. Reconhecem células defeituosas e são inibidas por MHC-1. Induz
apoptose por exocitose de enzimas (perforinas – criar poros na membrana da
célula, granzimas – penetram na célula desencadeando morte celular por
apoptose). Libera IFN-y que estimula macrófagos aumentando atividade. A
expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL-15, produzida por
macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da produção de IFN-γ e ação
citolítica. Uma vez ativadas, as NKs lisam células infectadas e tumorais e
secretam citocinas pro-inflamatórias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-γ). 
➔ Macrófagos: Os monócitos constituem 3% a 8 % dos leucócitos circulantes e,
no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos, dão origem a macrófagos e
células dendríticas mieloides. Os monócitos e macrófagos são fagócitos
efcientes, engolfando patógenos e debris celulares. Ao contrário dos neutróflos,
os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como
verdadeiras sentinelas. Além de seu papel na imunidade inata, processam e
apresentam antígenos via moléculas de MHC, estimulando, assim, a resposta
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mediada por LT. Na inflamação, os macrófagos atuam como APCs,
potencializando a ativação de LT e LB pela expressão de moléculas
coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12,
TNF-α e quimiocinas. Também produzem espécies reativas de oxigênio (EROs),
como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio (H 2O2), e
intermediários reativos do nitrogênio cujo principal representante é o óxido
nítrico (NO).
➔ Mastócitos: Os mastócitos são células derivadas de progenitores
hematopoiéticos CD34+ na medula óssea e, em geral, não são encontrados na
circulação. Da medula óssea, os progenitores migram para os tecidos
periféricos como células imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as
características particulares do microambiente. Os mastócitos maduros
distribuem-se junto a vasos sanguíneos, nervos e sob o epitélio da pele e
mucosas, são particularmente abundantes em áreas de contato com o meio
ambiente e desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas.
Os mastócitos apresentam na superfície receptores de alta afnidade, FcεRI,
ligados a moléculas de IgE, e são ativados pelo reconhecimento de antígenos
multivalentes pelas IgEs. Estímulos como produtos da ativação do
complemento, substâncias básicas, inclusive alguns venenos de animais, certos
neuropeptídeos e diversos agentes físicos (trauma mecânico, calor e frio)
podem ativar mastócitos, independentemente da ligação de IgE. A ligação de
componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptoresespecíficos, como o CD48, também ativa os mastócitos, levando à liberação de
mediadores. Os mediadores pré-formados incluem aminas vasoativas
proteases, heparina, IL-4, TNF-α e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-
Stimulating Factor). Os mediadores formados após ativação incluem o fator
ativador de plaquetas (PAF), derivados do ácido araquidônico e uma série de
citocinas. A liberação desses mediadores induz a migração de células
inflamatórias (neutrófilos e macrófagos), aumento da permeabilidade vascular,
secreção de muco, aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrição,
que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia. 
➔ Basófilos: são semelhantes aos mastócitos, inclusive nos mecanismos de ação.
No entanto, não estão circulantes e nem no tecido local, sendo recrutados
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conforme a necessidade. Estão nas reações de hipersensibilidade imediata.
➔ Eosinófilos – São efetores contra infecções parasitárias, uma das mais potentes
e eficazes respostas citotóxicas do organismo. Estão também associadas às
alergias e asma, junto com a IgE. Armazenam muitos grânulos proteolíticos
secundários. São circulantes em pequenas quantidades, sendo estáticos em
mucosas. Essas grânulos, quando liberados em grandes quantidades, podem
causar lesão nas mucosas. Comumente liberam EROs e NO, promovendo
estresse oxidativo e morte por apoptose ou necrose. 
Resposta Imunológica Inata
Resposta imune inata é um mecanismo natural de defesa inicial que não necessita
de exposição prévia aos patógenos e compreende mecanismos 
➔ De barreira (pele e mucosas), 
➔ Celulares (neutrófilos, macrófagos, monócitos, células dendríticas, célula
natural killer) 
➔ Fatores humorais (complemento).
Todas as células da imunidade inata participam da defesa contra bactérias. Os
macrófagos demonstram grande capacidade fagocítica; as células dendríticas processam
eficientemente os patógenos e além de apresentarem os antígenos aos linfócitos T elas
também são capazes de estimular células-T naïve e de secretar citocinas com efeitos
pleiotrópicos.
A defesa contra patógenos é, em parte, baseada na expressão de receptores com
padrão de reconhecimento (PRRs) para estruturas específicas do microrganismo,
denominados de padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs). 
Dentre os PRRs encontramos os receptores Toll-like (TLR). Em mamíferos foram
descritos 11 tipos de TLR que reconhecem diferentes PAMPs presentes em vírus,
bactérias e fungos sendo sete com interação a microrganismos patogênicos. 
Os receptores Toll-like são expressos na superfície de monócitos, macrófagos,
células dendríticas, linfócitos, células epiteliais ou no citoplasma de células de diferentes
tecidos. A ativação de TLR presentes em células imunes induz a expressão de vários
genes diretamente envolvidos na produção de citocinas inflamatórias em resposta à
infecção.
O estímulo de reconhecimento na membrana celular desencadeia uma cascata de
sinalização intracelular que promove a ativação de fatores de transcrição (fator nuclear kB
- NF-kB) e expressão de várias citocinas efetoras, por exemplo citocinas pró-inflamatórias
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IL-1B, IL-6, IL-8 e TNF-a, além de moléculas que auxiliam na estimulação, diferenciação e
ativação de células-T. Ainda, podem promover a produção de IL-10 em macrófagos
ativados por LPS. Assim, percebe-se que a imunidade inata é um elemento-chave na
resposta inflamatória bem como na integração com a resposta imune adquirida frente aos
patógenos.
O equilíbrio existente entre a produção de citocinas pró e anti-inflamatórias é
fortemente regulada com o objetivo de permitir uma resposta imune eficiente e ao mesmo
tempo de proteger o hospedeiro de uma resposta inflamatória excessiva. O nascimento
impõem grandes desafios na capacidade de regulação do sistema imunológico incluindo a
prevenção de reações aloimunes prejudiciais a antígenos maternos intrauterino e
permitindo o balanço na transição desse ambiente estéril para o mundo exterior rico em
microrganismos. 
Para enfrentar essas demandas, a resposta neonatal do TLR parece ser
tendenciosa já que estimula uma menor produção de citocinas pró-inflamatórias além de
que achados demonstram uma menor polifuncionalidade, isto é, células individuais nesta
faixa etária têm menor capacidade de produzir múltiplas citocinas simultaneamente em
resposta ao estímulo com agonistas do TLR.
Os níveis séricos das citocinas se equiparam às do adulto com o decorrer da vida
conforme ilustrado acima. 
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40% dos RN têm opsonização deficiente por deficiência fisiológica na via clássica
do complemento (C1q e C4); ausência de anticorpos específicos, via alternativa do
complemento deficiente e baixo nível de C9. Além disso, os RN tem má opsonização às
bactérias EGB e E. coli pois o ácido siálico da cápsula do polissacarídeo inibe o C3b.
Imunidade Inata do RN
A imunidade inata é a primeira linha de defesa na exposição a um agente
infeccioso e é ativada independente do contato prévio com antígenos. Ela é composta de
barreiras epiteliais (pele e mucosas), citocinas, proteínas do sistema complemento e das
células circulantes (fagócitos e células natural killer).
A pele do recém-nascido é imatura e tem mais permeabilidade, possivelmente em
consequência à produção inadequada de ácidos-graxos livres e pH alcalino. A quebra da
integridade da pele que ocorre nesse período em pacientes hospitalizados pode agir
como facilitador da entrada de agentes patogênicos. A produção de IgA secretória está
ausente nos primeiros dias de vida, levando a maior vulnerabilidade das mucosas dos
tratos respiratório e gastrintestinal a invasões por microrganismos patogênicos.
As citocinas são proteínas de baixo peso molecular, secretadas em resposta a um
antígeno, que modulam a intensidade e a duração da resposta imune e inflamatória. São
produzidas pelos fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células natural killer (NK) e
linfócitos T helper. As principais citocinas da imunidade inata são interferon α, β e γ, fator
de necrose tumoral (TNF) e interleucinas (1, 6, 10, 12, 15, 18). 
As proteínas do sistema complemento ativam-se em cascata e têm como função a
opsonização de antígenos e a lise celular a partir de formação do complexo de ataque à
membrana. Elas se encontram reduzidas nos recém-nascidos. Durante a gravidez, há
pouca transferência materna de proteínas do complemento. Ao nascimento alcançam
níveis próximos de 60-90% dos valores do adulto em recém-nascidos a termo e 47-70%
em recém-nascidos pré-termo. Níveis semelhantes aos dos adultos somente são
atingidos após um ano de idade. 
A célula NK é um tipo de linfócito que destrói células infectadas por vírus,
microrganismos intracelulares e células neoplásicas com base na produção do interferon
γ (INF γ). As células NK dos recém-nascidos apresentam função reduzida com menos
ação citotóxica contra vírus, embora sejam equivalentes em números às dos adultos.
As células mononucleares inflamatórias, especialmente mastócitos e macrófagos,
são as sentinelas do sistema de defesa contra os patógenos que vencem a
barreira epitelial. Elas produzem fator de necrose tumoral α (TNF α) que recruta células
do sistema inato (neutrófilos, monócitos e células dendríticas) e modula a apresentação
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de antígenos aos linfócitos T. O recém-nascido apresenta função reduzida de monócitos e
macrófagos, com prejuízo na fagocitose.Os neutrófilos são as últimas células a aparecerem no feto e somente são
produzidos em grande número após o nascimento. No recém-nascido estão reduzidos em
número e efetividade. Sua concentração aumenta dramaticamente entre 12 e 24 horas
após o nascimento. Observa-se nos recém-nascidos prejuízo na quimiotaxia, rolamento,
adesão e migração até o sítio de infecção e também redução de sua atividade oxidativa,
que é o seu mecanismo de citotoxicidade. O recém-nascido está menos capacitado a
elevar o número de neutrófilos circulantes em resposta a um estímulo. Dessa forma,
acredita-se que a incapacidade em mobilizar o pool medular durante um estresse associa-
se a quadros sépticos nessa idade. 
Outros mediadores inflamatórios importantes como fibronectina, fatores da
coagulação e sistema cinina também se encontram reduzidos ao nascimento. Todos
esses déficits são parcialmente responsáveis pela reduzida capacidade de opsonização,
reduzida capacidade em lisar bactérias Gram-negativas e alguns vírus, pouca geração de
processo inflamatório, assim como reduzida quimiotaxia de polimorfonucleares e
monócitos.
Resposta de Fase Aguda (RFAg)
Atualmente se sabe que, além das infecções, muitas outras
formas de injúria tecidual, como trauma, isquemia, neoplasias e hipersensibilidade,
desencadeiam alterações na concentração de várias proteínas plasmáticas, conhecidas
como “proteínas de fase aguda” (PFAg). Elas constituem apenas uma parte da “reação ou
resposta de fase aguda” (RFAg) que inclui febre, leucocitose e anormalidades metabólicas
que produzem variada manifestação clínica e laboratorial.
Como mostra a Tabela I, na resposta inflamatória as várias PFAg exibem diferentes
alterações na sua concentração sérica (muito ou pouco aumentada, ou mesmo diminuída)
e diversas propriedades biológicas. Já na Tabela II, mostra-se que a magnitude, mas não
a natureza, da resposta de fase aguda, medida pela concentração da PCR, depende do
estímulo desencadeante. Quando este é autolimitado ou controlado por tratamento, a
inflamação é inibida e as PFAg retornam ao normal em dias ou semanas, podendo, de
outra maneira, persistir ou recidivar, levando a um padrão de “RFAg crônica”, como ocorre
em neoplasias, colagenoses e infecções crônicas.
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Mecanismos moleculares da RFAg
Independentemente da natureza do estímulo desencadeante, as células ativadas
do sistema fagocítico mononuclear (monócitos circulantes e macrófagos teciduais) iniciam
a cascata de eventos da RFAg, secretando, em uma etapa inicial, citocinas da família da
IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral). Estas moléculas têm ação pleiotrópica, tanto a
nível local como sistêmico. Localmente, agem sobre células da matriz ou estroma
tecidual, principalmente fibroblastos e células endoteliais, causando a liberação
de um segundo conjunto de citocinas que incluem, além dos próprios IL-1 e TNF, também
IL-6 e IL-8 e as proteínas inflamatórias (MIP-1) e quimiotática (MCP) de macrófago. Esta
última proteína, junto a IL-1, IL-8 e TGF-β, atrai para o foco inflamatório monócitos e
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neutrófilos, os quais, por sua vez, secretam um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o
TNF e outros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o processo inflamatório. 
O endotélio vascular desempenha papel central na comunicação entre o sítio
inflamatório e os leucócitos circulantes, tanto pela expressão de moléculas de adesão
(das famílias de ICAM e ELAM), que facilitam a migração tecidual de monócitos e
neutrófilos, como pela modificação do tônus vascular mediado por metabólitos do ácido
araquidônico (prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos), pelo óxido nítrico e pelas
cininas, causando vasodilatação (eritema), aumento da permeabilidade vascular (edema)
e hipotensão arterial. 
O fígado é o alvo principal dos mediadores inflamatórios sistêmicos, suprindo os
metabólitos essenciais para a resposta de estresse e os componentes necessários para a
defesa de primeira linha no sítio de inflamação, restringindo os limites da lesão tecidual,
clareando agentes agressores e auxiliando no reparo celular. 
Através de seus receptores específicos, o hepatócito responde a quatro tipos de
mediadores da resposta inflamatório: 
1) Citocinas do tipo IL-1 (IL-1α, IL-1β, TNFα, TNFβ) que estimulam a produção
hepática da proteína C-reativa (PCR), do componente C3 do complemento,
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haptoglobina, amiloide sérico A (SAA) e aglicoproteína ácida, constituindo as
PFAg do tipo 1; 
2) Citocinas do tipo IL-6 (IL-6, IL-11, fator inibitório de leucemia (LIF), oncostatina
M (OSM) e fator neurotrófico ciliar (CNTF), que estimulam, pelo receptor gp130,
a maioria das PFAg do tipo 1 e, mais especificamente, o fibrinogênio,
haptoglobina e as antiproteases α1-antiquimiotripsina, α1-antitripsina, α2
macroglobulina e a ceruloplasmina, constituindo as PFA g do tipo 2 
3) Glicocorticoides: agem sinergisticamente com as citocinas do tipo IL-1 e IL-6
estimulando a produção de algumas PFAg, principalmente a glicoproteína
ácida. Entretanto, a ação mais importante dos glicocorticoides na RFAg é a de
inibir a produção de citocinas pelos macrófagos e células endoteliais, impedindo
que sua ativação continuada tenha consequências lesivas aos tecidos;
4) Fatores de crescimento: junto aos glicocorticoides, estes hormônios, como a
insulina, os fatores de crescimento do hepatócito (HGF) e do fibroblasto (FGF) e
o fator de crescimento transformante (TGF -β) modulam a resposta hepática às
linfocinas. A insulina, por exemplo, inibe a ação das citocinas do tipo IL-1 e IL-6
sobre os genes das PFAg, o mesmo acontecendo com o TGF-β em relação à
IL-1. 
Além dos glicocorticoides e dos fatores de crescimento, vários outros componentes
da cascata inflamatória possuem função inibitória, entre eles os antagonistas de
receptores (para IL-1 e TNF) e, principalmente, as citocinas do tipo Th2 ,que antagonizam
a produção e as ações fisiológicas das citocinas do tipo IL-1 e IL-6. Deste modo, parece
que as citocinas do tipo Th2 (IL-4 e IL-10 principalmente) liberadas no sítio inflamatório,
em conjunto com os glicocorticoides produzidos pela estimulação do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal, são suficientes para regular o término da RFA.
Ação biológica direta das PFAg
Coletivamente, as PFAg agem, na sua maioria, como anti-proteases, fatores
coagulantes ou cicatrizantes, com ação protetora contra a destruição tecidual associada à
inflamação. Certas PFAg como a PCR e a antitripsina podem controlar retroativamente
a função das citocinas indutoras da RFAg, estimulando, por exemplo, a síntese do inibidor
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solúvel de IL-1, o IL-1 RA. Algumas das PFAg podem ter efeitos patológicos quando
produzidas cronicamente, como veremos a seguir. 
A PCR, que se eleva rápida e precocemente na reação inflamatória aguda, parece
contribuir para a resposta inespecífica de defesa anti-infecciosa através de múltiplos
mecanismos. Sua capacidade de ligação com vários componentes celulares (fosfocolina,
presente na parede bacteriana, substâncias nucleares e fibronectina, proteína da matriz
do tecido conjuntivo) e com a membrana de neutrófilos e monócitos estimula muitas
atividades biológicas ligadas a inflamação, como a ativação do complemento,
opsonização, quimiotaxia, fagocitose, produção de radicais livres e citotoxicidade.
A PCR parece ligar-se também a linfócitos e plaquetas, ativando a citotoxicidade
mediada por estas células e inibindoa atividade do PAF (“platelet activating factor”).
Por outro lado, outro grupo de PFAg, o SAA e SAP (amiloides séricos A e P) de
cinética semelhante à PCR, podem trazer consequências lesivas, principalmente na
inflamação crônica. Nesta condição, a deposição de fibrilas amiloides A (produto de
proteólise do SAA) em órgãos como o fígado, baço e rim pode causar amiloidose com
consequências até fatais. Do mesmo modo, a deposição de amiloide P, derivado do SAP,
tem efeito acelerador em amiloidoses primárias e secundárias pela sua capacidade de
inibir enzimas proteolíticas que degradam as fibrilas amiloides.
Ação da febre nas defesas orgânicas
Pequenas elevações da temperatura corporal, semelhantes às observadas durante
a resposta febril, potenciam a defesa do organismo contra agentes infecciosos e células
neoplásicas. A febre tem ação nas seguintes funções da resposta imune: 
a) Aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substâncias
antibacterianas (peróxidos, superóxidos, lisozima e lactoferrina); 
b) Aumento da produção e das ações antiviral e antitumoral dos interferons; 
c) Estimulação das fases de reconhecimento e sensibilização da resposta
imunológica, resultando em uma interação mais eficiente entre macrófago e
linfócito T e maior proliferação destes últimos. As fases efetoras da resposta
imune, como a citotoxicidade de linfócitos T e NK, são inalteradas ou mesmo
deprimidas pelo aumento de temperatura; 
d) Diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limita a proliferação bacteriana e
de alguns tumores. Este fenômeno é causado pela hipotransferrinemia da
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RFAg, pelo aumento da afinidade do Fe pela lactoferrina intracelular e pela
menor produção de proteínas quelantes de ferro pelas bactérias. 
Recentemente, demonstrou-se também que a febre e alguns estímulos
inflamatórios estimulam a produção de uma família de proteínas conhecidas como
“proteínas do choque térmico” (“heat shock proteins”, HSP), presentes em toda a escala
animal e exibindo amplas interações com o sistema imunológico específico e inespecífico.
Entre estas, destaca-se a proteção conferida pelas HSP às células expostas à própria
hipertermia e a mediadores inflamatórios lesivos, como os radicais livres oxidantes e o
TNF.
Ações patológicas do pirogênios endógenos
A maioria das ações benéficas da febre sobre as defesas orgânicas, mencionadas
acima, são mediadas indiretamente por citocinas de efeito pirogênico secretadas na
RFAg, principalmente IL-1 e TNF. Entretanto, estas e outras citocinas, aliadas a
substâncias pró-inflamatórias como as prostaglandinas, produzem várias manifestações
adversas, tanto na fase aguda como na fase crônica da reação inflamatória.
Muitas destas manifestações
(sonolência, astenia, mialgia, lombalgia,
artralgia, cefaleia e anorexia) constituem
apenas sintomas desconfortáveis da reação
febril aguda, sem grandes consequências
patológicas. Por outro lado, em estados febris
de longa duração, como na AIDS e em várias
outras doenças crônicas, as ações
metabólicas dos pirogênios podem ter
significativa morbidade, causando desnutrição,
osteoporose, anemia da doença crônica e
fibrose em tecidos inflamados. Além disto, um
episódio único de febre (> 37,8 ºC) no primeiro
trimestre da gestação duplica o risco de
malformações do tubo neural no feto.
O mecanismo patogênico destas
alterações é multifatorial e incompletamente
desvendado. 
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A anemia da doença crônica, por exemplo, pode ser atribuída à inibição central da
eritropoese mediada pelo TNF e à hipotransferrinemia induzida pela reação de fase aguda
hepática, enquanto a fibrose associada à inflamação crônica pode ser decorrente da
estimulação da síntese de colágeno e da proliferação fibroblástica. 
A caquexia observada em neoplasias e outras condições inflamatórias crônicas
resulta da combinação entre anorexia, diminuição da síntese de albumina, miólise/lipólise,
hipoglicemia e anemia(49), cada um destes distúrbios sendo mediado por um conjunto de
citocinas, com participação variável das prostaglandinas. 
De modo geral, a IL-1 e o TNF têm propriedades superponíveis, pirogênicas e pró-
inflamatórias e a IL-6 é a mais potente indutora de proteínas de fase aguda e a que
melhor se correlaciona com a magnitude da febre e com a gravidade de doenças
infecciosas. Por outro lado, ela inibe as ações inflamatórias da IL-1 e do TNF, pois é
secretada por linfócitos do tipo Th2. Os IFN, por sua vez, inibem as atividades
osteoclástica e fibroblástica da IL-1 e parecem ter papel pirogênico e pró-inflamatório
predominantemente em infecções virais e doenças autoimunes.
Avaliação laboratorial da resposta inflamatória
Independentemente de sua função protetora ou lesiva, a medida da concentração
sérica das PFAg é largamente utilizada em clínica para detecção e monitoramento da
resposta inflamatória. Nesta, o comportamento das diversas PFAg mostra-se bastante
heterogêneo: algumas, como a ceruloplasmina e componentes do complemento,
aumentam apenas 50% de sua concentração sérica, outras como o fibrinogênio
e a haptoglobina aumentam 2 a 4 vezes, enquanto outras ainda, como a PCR e o SAA
aumentam centenas a milhares de vezes. Por outro lado, algumas proteínas, como a
albumina e a transferrina, diminuem sua concentração na RFAg, enquanto as
imunoglobulinas só aumentam após algumas semanas de processo inflamatório. Baseado
neste comportamento, a PCR é a mais utilizada universalmente, ao lado da velocidade de
hemossedimentação (VHS) para a quantificação clínica da RFAg. 
A VHS detecta, indiretamente, o aumento de algumas PFAg, principalmente o
fibrinogênio, que neutralizam a carga elétrica externa da membrana das hemácias,
facilitando seu empilhamento e sua sedimentação. Apesar de ser um teste rápido e
barato, a VHS sofre influência de vários fatores extra-inflamatórios como a idade, o
hematócrito e a forma das hemácias e, por isto, vem sendo substituído pela medida da
concentração da PCR e de outras PFAg.
Do ponto de vista clínico, os testes laboratoriais de atividade inflamatória têm três
tipos de aplicação:
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1) No diagnóstico diferencial entre doenças inflamatórias e não-inflamatórias, 
2) Na monitorização da atividade de doenças reconhecidamente inflamatórias, 
3) No prognóstico, particularmente da artrite reumatoide (AR ), onde níveis iniciais
altos de PCR correlacionam-se com a progressão da doença erosiva em
adultos e com os padrões sistêmico e poliarticular em crianças (AR juvenil)
evoluindo para amiloidose.
Além disto, recentemente verificou-se que níveis elevados de PCR e SAA
correlacionavam-se com mau prognóstico da angina instável (30). Para estas três
finalidades, a quantificação dos níveis da PFAg, como a PCR , e não simplesmente sua
demonstração qualitativa, seria essencial porque diferentes doenças são associadas com
diferentes níveis de PCR. 
Na maioria das doenças inflamatórias, o sucesso do tratamento anti-inflamatório ou
imunossupressor correlaciona-se com a redução das PFAg. Por outro lado, nem
todas as doenças inflamatórias são acompanhadas de elevação das PFAg; a maioria das
viroses, a esclerodermia, o lúpus eritematoso sistêmico e a colite ulcerativa constituem
alguns exemplos desta exceção. Nestas doenças, a ausência da resposta hepática de
fase aguda e de neutrofilia pode ser atribuída a inibidores circulantesd e IL-1 e TNF ou à
participação dos IFN, pobres indutores de RFAg, como principais citocinas de fase aguda.
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Patogênese da Febre e das manifestações associadas
Das várias consequências clínicas da RFAg, a mais importante do ponto de vista
fisiopatológico e clínico é, sem dúvida alguma, a febre. Ela ocorre pela ação de algumas
citocinas (os pirogênios endógenos) sobre os centros termorreguladores do hipotálamo,
elevando o limiar térmico (que normalmente é controlado rigidamente em torno de 37ºC) e
desencadeando respostas metabólicas de produção e conservação de calor (tremores,
vasoconstricção periférica, aumento do metabolismo basal).
Quando a temperatura corporal ultrapassa o novo limiar, são desencadeados
mecanismos de dissipação de calor (vasodilatação periférica, sudorese e perspiração)
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que tendem a reduzi-la novamente. Deste modo, na resposta febril a termorregulação é
preservada, ainda que em nível mais elevado, mantendo-se inclusive o ritmo circadiano
fisiológico (tº máxima entre 16 e 20 h, mínima entre 4 e 6 h). 
A geração de calor pela ativação simpática do “tecido adiposo marrom”
independente de tremores musculares (termogênese “non-shivering”) pode assumir papel
proeminente em algumas situações clínicas (febre dos recém-nascidos, hipertermia
maligna ou associada ao feocromocitoma).
Há uma enorme variedade de pirogênios exógenos (micro-organismos intactos,
produtos microbianos, complexos imunes, antígenos não-microbianos, drogas e outros
agentes farmacológicos), mas apenas um número limitado de pirogênios endógenos
foram identificados: as citocinas IL-1, TNF, IFN e IL-6 e, mais recentemente, a IL-8 e o
MIP-1. 
O mecanismo exato da ação pirogênica destas substâncias não é conhecido e
parece diferir entre estes dois grupos de citocinas: as quatro primeiras, ao caírem na
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circulação a partir do foco inflamatório, estimulam a produção de prostaglandina E2 por
várias células (endoteliais, macrofágicas e até neurônios) na vizinhança dos centros
termorreguladores hipotalâmicos, mais especificamente em uma região ricamente
vascularizada e desprovida de barreira hematoencefálica localizada na porção
anteroventral do terceiro ventrículo (o “organum vasculosum lamina terminalis”, OVLT). A
PGE 2 se difundiria para o centro termorregulador adjacente, na área pré-óptica medial,
estimulando a produção de AMP cíclico e inibindo a atividade dos neurônios sensíveis ao
calor, deste modo acionando as respostas de geração e conservação de calor mediadas
pelos neurônios sensíveis ao frio e, assim, elevando o limiar térmico. O papel pirogênico
das PGs produzidas no foco inflamatório é controvertido, mas parecem ter importância
secundária em função da sua meia vida e concentração plasmática diminutas.
A IL-8 e o MIP -1 agem independentemente das PG , provavelmente através do
CRF (“corticotrophin releasing factor” ou fator liberador do ACTH ), que estimula
diretamente as vias simpáticas de produção de calor. Estes mecanismos termogênicos
têm profundas implicações no entendimento da ação das drogas antipiréticas. 
A participação individual de cada uma destas citocinas nos vários tipos de RFAg e
respostas febris e na gênese das manifestações clínicas associadas está apenas
começando a ser estudada. Com exceção da IL-6(2) , os outros pirogênios endógenos se
apresentam em diferentes formas químicas, com propriedades semelhantes mas não
necessariamente superponíveis (IL-1α e β, TNFα e β, IFNα, β, γ). O IFNα, por exemplo, é
produzido na maioria das infecções virais, onde é responsável, além da febre, pela
sonolência e letargia que acompanham estas infecções. 
Uma mistura de IFN-α e γ foi encontrada no lúpus eritematoso sistêmico (LES) e
em outras doenças autoimunes (esclerodermia, síndrome de Sjogren). Como os IFN não
induzem a produção hepática de PFAg, as doenças virais e o LES geralmente não
produzem aumento da PCR e/ou VHS e neutrofilia. Esta é causada pela liberação de
neutrófilos maduros da medula óssea e pela sensibilização da célula-tronco da medula
aos fatores de crescimento hematopoéticos, ações estas mediadas pela IL-1 e IL-6; o
TNF, ao contrário, atua como inibidor da hematopoese e pode contribuir para anemia e
caquexia observada em estados inflamatórios crônicos. 
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Alguns mediadores hipotalâmicos como a somatostatina, a vasopressina-arginina e
o hormônio estimulante de melanócitos (MSH) têm ação inibitória sobre a resposta febril,
sendo considerados verdadeiros criógenos endógenos. Estas substâncias provavelmente
são responsáveis pela manutenção de um “teto térmico” (abaixo de 41ºC) mesmo nas
respostas febris mais intensas. Deste modo, a deficiência destes criógenos explicaria a
dificuldade de a temperatura corporal retornar a níveis basais em alguns pacientes febris.
Mulheres grávidas (a partir do 2º trimestre de gestação) e neonatos, por outro lado,
possuem concentrações aumentadas de vasopressina-arginina, a qual, por estímulo do
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, produz um efeito criogênico e pode impedir a febre. 
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Semiologia da Febre
Devem ser analisadas as seguintes características semiológicas da febre:
➔ Início
➔ Intensidade
➔ Duração 
➔ Modo de evolução
➔ Término 
Início – Pode ser súbito ou gradual. No primeiro caso, percebe-se de um momento
para outro a elevação da temperatura. Nesse caso, a febre se acompanha quase sempre
dos sinais e sintomas que compõem a síndrome febril. E frequente a sensação de
calafrios nos primeiros momentos da hipertermia. 
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A febre pode instalar-se de maneira gradual e o paciente nem perceber seu início.
Em algumas ocasiões, predomina um ou outro sintoma da síndrome febril, prevalecendo a
cefaleia, a sudorese e a inapetência (falta de apetite).
Conhecer o modo de início da febre tem utilidade prática. Em algumas afecções, a
instalação é súbita, enquanto, em outras, é gradual, levando dias ou semanas para
caracterizar-se o quadro febril. 
Intensidade – Aplica-se a seguinte classificação, tomando por referência o nível da
temperatura axilar: 
➔ Febre leve ou febrícula: até 37,5°C
➔ Febre moderada: de 37,6° a 38,5°C
➔ Febre alta ou elevada: acima de 38,6°C 
A intensidade da febre depende da causa e da capacidade de reação do
organismo. Pacientes em mau estado geral, os indivíduos em choque e as pessoas
idosas podem não apresentar febre ou ter apenas uma febrícula quando acometidos de
processos infecciosos. 
Duração – A duração da febre é uma característica de grande relevância, influindo
inclusive na conduta do médico, que é diferente nos casos cuja febre se instalou há
poucos dias em relação a outros que vêm apresentando febre por tempo prolongado.
Por isso, tem-se procurado estabelecer um conceito de febre prolongada, mas não
se chegou ainda a consenso quanto ao tempo mínimo de duração para que se aplique
esta designação; ela é usada quando a febre permanece por mais de 1 semana, tenha ou
não caráter contínuo.
Esse conceito é prático e conveniente, pois é possível fazer-se uma lista
relativamente curta das principais doenças que causam febre prolongada, destacando-se:
tuberculose, septicemia, malária, endocardite infecciosa, febre tifoide, colagenoses,
linfomas, pielonefrite, brucelose e esquistossomose. 
Modo de evolução – A rigor, só se poderá saber o modo de evolução dafebre por
meio da análise de um quadro térmico, mas a simples informação obtida da anamnese
pode servir de base para se conhecer essa característica. 
O registro da temperatura em uma tabela, dividida no mínimo em dias, subdivididos
em 4 ou 6 horários, compõe o que se chama gráfico ou quadro térmico, elemento
indispensável para se estabelecer o tipo de evolução da febre. Unindo-se por uma linha
os valores de temperatura, fica inscrita a curva térmica do paciente.
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A anotação costuma ser feita 1 ou 2 vezes/dia, mas, em certos casos, registra-se a
temperatura de 4 em 4 ou de 6 em 6 h. O mais comum é a mensuração de temperatura
pela manhã e à tarde. 
Classicamente descrevem-se os seguintes tipos evolutivos de febre: 
➔ Febre contínua: aquela que permanece sempre acima do normal com variações
de até 1°C e sem grandes oscilações; por exemplo, febre tifoide, endocardite
infecciosa e pneumonia.
➔ Febre irregular ou séptica: registram-se picos muito altos intercalados por
temperaturas baixas ou períodos de apirexia. Não há nenhum caráter cíclico
nestas variações. Mostram-se totalmente imprevisíveis e são bem evidenciadas
quando se faz a tomada da temperatura várias vezes ao dia; um exemplo típico
é a septicemia. Aparece também nos abscessos pulmonares, no empiema
vesicular, na tuberculose e na fase inicial da malária.
➔ Febre remitente: há hipertermia diária, com variações demais de 1°C e sem
períodos de apirexia. Ocorre na septicemia, pneumonia, tuberculose.
➔ Febre intermitente: nesse tipo, a hipertermia é ciclicamente interrompida por um
período de temperatura normal; isto é, registra-se febre pela manhã, mas esta
não aparece à tarde; ou então, em 1 dia ocorre febre, no outro, não. Por vezes,
o período de apirexia dura 2 dias. A primeira se denomina cotidiana, a segunda
terçã e a última quartã. O exemplo mais comum é a malária. Aparece também
nas infecções urinárias, nos linfomas e nas septicemias.
➔ Febre recorrente ou ondulante: caracteriza-se por período de temperatura
normal que dura dias ou semanas até que sejam interrompidos por períodos de
temperatura elevada. Durante a fase de febre não há grandes oscilações; por
exemplo: brucelose, doença de Hodgkin e outros linfomas.
Término – É clássico conceituar o término da febre em: 
➔ Crise: quando a febre desaparece subitamente. Neste caso costumam ocorrer
sudorese profusa e prostração. Exemplo típico é o acesso malárico
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➔ Lise: significa que a hipertermia vai desaparecendo gradualmente, com a
temperatura diminuindo dia a dia, até alcançar níveis normais. Observado em
inúmeras doenças, é mais bem reconhecido pela análise da curva térmica 
Locais de verificação da temperatura e valores normais
A temperatura corporal é verificada por meio do termômetro clínico, que no Brasil é
graduado em graus Celsius (°C). Os termômetros clínicos registram temperaturas entre
35°C e 42°C. Os termômetros eletrônicos têm como limites 32°C e 43°C. A temperatura
corporal pode apresentar variações na dependência do local em que será procedida a sua
mensuração. Desse modo, ele pode ser: axilar, oral, retal, timpânico, arterial pulmonar,
esofágico, nasofaringiano e vesical.
No Brasil, o local habitual é o oco axilar. Para utilização correta desse método é
necessária a higiene da axila e do termômetro, evitando-se a presença de umidade no
local. O termômetro deve ser conservado em álcool absoluto ou álcool iodado.
A mensuração da temperatura na cavidade oral, bastante comum em outros
países, é feita pela colocação do termômetro na região sublingual. Para isso, é necessário
termômetros individuais.
A temperatura retal é feita pela aplicação do termômetro na ampola retal. Nesse
caso, além do uso de termômetros individuais, há uma diferença no termômetro, visto que
seu bulbo é redondo.
A membrana timpânica é o local de eleição para mensuração da temperatura
central; contudo, não tem grande aceitação na prática clínica.
É importante conhecer as diferenças fisiológicas existentes entre os três locais –
oco axilar, boca e reto –, porque, em determinadas situações patológicas (abdome agudo,
afecções pélvicas inflamatórias), devem ser medidas as temperaturas axilar e retal, tendo
valor clínico uma diferença maior que 0,5°C:
➔ Temperatura axilar: 35,5 a 37°C, com média de 36 a 36,5°C
➔ Temperatura bucal: 36 a 37,4°C
➔ Temperatura retal: 36 a 3 7,5°C, ou seja, 0,5°C maior que a axilar 
Critérios de internação de recém-nascido 
Em Unidade de Cuidados Intermediários:
➔ Prematuridade (Quando IG < 36 semanas e PN < 2.000g) – primeiras 24 a 48h
– mínimo.
➔ Baixo peso ao nascer (Quando PN < 2000g) – primeiras 24 a 48h – mínimo.
➔ Asfixia Perinatal ( Apgar de 5º min < 6 ) – primeiras 24 a 48h – mínimo
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➔ Filho de mãe diabética – primeiras 24h – mínimo
➔ Desconforto respiratório leve – até a retirada do oxigênio
➔ Malformação congênita – até estabilidade clínica
➔ Distúrbio hidroeletrolítico – até estabilização
➔ Infecção perinatal provável ou clínica
➔ Nutrição parenteral em transição
➔ Transferências da UTIN. 
Em Unidade de Terapia Intensiva:
➔ Peso de Nascimento ( PN ) < 1500g ou Idade Gestacional (IG) < 34 semanas
➔ Desconforto respiratório com indicação de CPAP ou Ventilação Mecânica
➔ Anóxia grave (Apgar </= 3 no 5º min. de vida) – encefalopatia hipóxico-
isquêmica graus 2 e 3 de Sarnat e/ou escore > 6 de Portman
➔ Hidropsia Fetal
➔ Sepse
➔ Nutrição Parenteral
➔ Pós-operatório
➔ Risco ou ocorrência de apnéia
➔ Exsanguinotransfusão
➔ Distúrbios cardiovasculares: insuficiência cardíaca, arritmias, choque, etc. 
➔ Enterocolite necrosante
➔ Instabilidade de parâmetros vitais por causas diversas: insuficiência renal e
suprarrenal, hemorragia cerebral, coma, convulsão, anomalias congênitas, etc
Exames solicitados
Na prática de consultório, em nosso meio, alguns exames (inclusive liquor) são
obrigatórios nos recém-nascidos; nos demais, valorizar a impressão clínica (estado
infeccioso, toxemia), reavaliando os casos duvidosos após conseguir baixar a febre pela
administração de um antitérmico.
Os exames básicos são os seguintes: 
1. Hemograma: valorizar leucocitose >15.000 e leucopenia <5.000; neutrofilia
(>10.000 neutrófilos), desvio à esquerda (bastonetes >1.500), alterações
morfológicas dos neutrófilos (granulações tóxicas e vacúolos).
2. Velocidade de hemossedimentação: valorizar VHS > 30mm no segundo dia da
febre.
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3. Proteína C-reativa quantitativa: atualmente considerada melhor indicada que a
contagem de leucócitos e a de neutrófilos, e ainda melhor que a VHS;
concentrações menores de 5mg/dl excluem infecção bacteriana grave22.
4. Exame de urina: contagem de leucócitos e bacterioscópico. Considerar que a
criança até os dois ou eventualmente três anos de idade pode ter pielonefrite,
tendo como único sintoma a febre. Assim, o exame de urina é obrigatório se a
febre durar mais de três dias, ou já antes, e se a febre está associada a estado
toxêmico, com tremores de frio. Por outro lado, raramente a infecção urinária é
a responsável pela febre em crianças maiores que não têm nenhuma queixa
urinária.
5. Exame do liquor: indicado em todos os casos de febre sem causa aparente no
recém-nascido, e fortemente considerado nas crianças febris e toxemiadas, ou
com alteração neurológica ou do sensório. 
6. Hemocultura: útil em casos selecionados de alto risco, mas não necessária de
rotina. 
Antecedentes pré e pós-natal
Os fatoresmais importantes que influenciam o risco de morte por infecções no
período neonatal são os RN de baixo peso, a qualidade dos cuidados durante e após o
parto, incluindo práticas inadequadas nos berçários, a falta de estímulo ao aleitamento
materno precoce entre outros. Asfixia e hipotermia são também fatores de risco para
infecção bacteriana severa.
Os fatores de risco para sepse neonatal são: 
➔ Prematuridade;
➔ Infecções maternas, principalmente do trato geniturinário;
➔ Ruptura prematura de membrana por mais de 18 horas;
Antipiréticos
Tratar ou não a febre – Em primeiro lugar, é necessário decidir se o aumento de
temperatura observado constitui realmente febre ou hipertermia, sendo esta última
sempre tratada, predominantemente através de métodos físicos de resfriamento. Do
mesmo modo, todos os estados febris em que a temperatura corporal atinge ou excede
41 ºC (hiperpirexia) devem também serem tratados, pelo risco de lesões graves e
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irreversíveis, principalmente no SNC. Nestes casos, o emprego de métodos físicos junto
aos antipiréticos (mas não isoladamente, devido ao efeito rebote), acelera a queda da
temperatura. 
Na maioria dos pacientes portadores de infecções agudas, de qualquer etiologia,
que apresentam respostas febris de grau leve ou moderado e cujos sintomas
acompanhantes sejam toleráveis, não parece haver benefício da terapia antipirética. O
emprego desta desprivaria o organismo de um estímulo significativo para seus
mecanismos de defesa e de um parâmetro proeminente para monitorização da doença,
além de estar associada a efeitos adversos nada desprezíveis. Na prática, na maioria das
vezes a febre é suprimida desnecessariamente através de prescrições estereotipadas de
antitérmicos (“30 gotas de dipirona VO se T >37.8ºC”) ou pelo público leigo alarmado pela
associação da febre com sintomas desconfortáveis ou com uma pretensa correlação de
febre alta com a gravidade da doença básica.
Por outro lado, pelos efeitos nocivos mencionados acima, a resposta febril, mesmo
de curta duração, pode oferecer riscos significativos para pacientes com disfunções
cardíacas, pulmonares e cerebrais, particularmente idosos, mulheres grávidas, crianças
com história de convulsões febris e pacientes trombocitopênicos. Em doenças crônicas, o
processo inflamatório associado à febre prolongada também produz significativa
morbidade, causando consumo de massa muscular e desnutrição, que pode chegar a
caquexia e osteoporose. Nestas situações, evidentemente, está indicada a terapia
antitérmica, mas, como indicado na Tabela IV, os AINE não suprimem todas as
manifestações associadas à febre. 
Mecanismo de ação – A maioria das drogas antipiréticas são inibidoras da enzima
cicloxigenase, bloqueando a produção de prostaglandinas no hipotálamo e interrompendo
a cadeia metabólica que leva à resposta febril. 
A demonstração recente da existência de, pelo menos, duas isoformas de ciclo-
oxigenase, uma constitutiva de praticamente todas as células do organismo e estimulada
por eventos fisiológicos (COX-1) e outra induzida em macrófagos e outras células através
de estímulos inflamatórios (COX-2), tem grande impacto no entendimento do mecanismo
de ação dos antipiréticos e no seu uso clínico.
Todos os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs – aspirina, indometacina e
muitos outros) possuem ação antipirética, mas apresentam variados e profundos efeitos
adversos (antiplaquetários, ulcerogênicos, nefrotóxicos e outros), porque são muito mais
potentes inibidores da COX-1 do que da COX-2, o que tem levado ao emprego de
agentes antitérmicos mais seletivos, como o acetaminofeno (paracetamol). Esta droga
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exibe pouca ação anticicloxigenase e, por tanto, anti-inflamatória e tóxica, em tecidos
periféricos, mas é potente inibidora da cicloxigenase no SNC, o que explica sua ação
antitérmica. Especula-se que o acetaminofeno seja convertido em metabolitos ativos no
SNC, onde exerceria sua ação antipirética provavelmente bloqueando uma terceira
isoforma de cicloxigenase, a COX-3, como sugerido por Vane. 
Por outro lado, a dipirona, que também‚ empregada como antipirético seletivo,
possui ação anti-cicloxigenase periférica, mas seu efeito antitérmico parece ser mediado
pela inibição de IL-8, em uma via pirogênica intermediada pelo CRF e independente das
prostaglandinas. É bastante provável, entretanto, que a dipirona também bloqueie a CO-2
(ou 3) no SNC, dada a sua extrema eficiência como antitérmico. Seu uso, porém, é
limitado pela supressão idiossincrática da hematopoese, podendo causar agranulocitose
e, mais raramente, anemia aplástica. 
Uma outra substância usada como antitérmico seletivo, o ácido mefenâmico, na
realidade exibe nítida atividade anti-cicloxigenase periférica, sendo empregado como anti-
inflamatório na artrite reumatoide e como anti-prostaglandina no tratamento de
dismenorreia. Portanto, tanto a dipirona como o ácido mefenâmico inibem a síntese de
prostaglandinas e tromboxano A 2 e não podem ser considerados como antitérmicos
seletivos, apesar de largamente utilizados como tal e mesmo o acetaminofeno inibe
ligeiramente a atividade da COX-1. O fato desta inibição ser reversível, ao contrário do
bloqueio irreversível da aspirina sobre as ciclo-oxigenases, coloca-os, em relação ao
mecanismo de ação terapêutica e tóxica, no mesmo grupo dos AINE não aspirínicos,
como a indometacina e o diclofenaco. É possível que outros fatores, farmacocinéticos
(meia vida curta) ou moleculares (órgão-especificidade), expliquem a aparente inocuidade
da dipirona, dos mefenamatos e do acetaminofeno no tratamento de pacientes febris
trombocitopênicos ou ulcerosos. 
Finalmente, a redundância de vias metabólicas termogênicas pode explicar, em
algumas situações clínicas, a eficiência de um agente antitérmico quando outro falha; a
febre associada a neoplasias, por exemplo, é considerada mais responsiva à
indometacina e ao naproxeno do que à aspirina e ao acetaminofeno.
Dada a exiguidade de opções terapêuticas na antipirese (a dipirona, por exemplo, é
o único antitérmico disponível para uso endovenoso, mas é proscrita em países do
hemisfério norte), o desenvolvimento de novos produtos está sendo perseguido
avidamente, sendo os principais candidatos atualmente os inibidores da IL-1, sejam
anticorpos monoclonais, sejam antagonistas solúveis de seu receptor como a IL-1RA e os
novos AINE que poderão bloquear seletivamente a atividade da COX-2.
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Os glicocorticóides são também poderosos antipiréticos, atuando em diversas vias
pirogênicas:
➔ No bloqueio da metabolização do ciclo araquidônico, tanto da sua liberação
pela fofoslipase A2 como da indução da expressão de COX-2.
➔ No bloqueio, mediado pela lipocortina-1, da liberação e das ações biológicas do
CRF
➔ Pela interferência na transcrição do RNA m de várias citocinas pró-inflamató
rias, entre as quais a IL-1, IL-8 e TNF. 
Assim, ao contrário dos AINE, os corticoesteroides têm uma ação anti- inflamatória
mais ampla, revertendo aquelas manifestações clínicas mediadas por estas citocinas,
inclusive por um mecanismo independente das prostaglandinas.
Entretanto, os múltiplos efeitos colaterais dos corticoesteroides, principalmente
sobre a função fagocítica e linfocitária, limitam seu emprego como antipirético a situações
em que o processo inflamatório em si constitui um importante fator patogênico (meningite
bacteriana complicadapor vasculite, pericardite tuberculosa, síndrome da angústia
respiratória do adulto, por exemplo) e em FOI não diagnosticada, mas em que se excluiu,
com razoável probabilidade, uma etiologia infecciosa.
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Finalmente, há um grupo de drogas de ação central que pode ser utilizada como
adjuvante da antipirese pela sua propriedade de inibir os tremores musculares geradores
do aumento de temperatura; são elas a morfina, a meperidina e a clorpromazina (20).
Devem ser utilizadas com cautela devido aos seus efeitos colaterais (hipotensão arterial e
depressão respiratória); além disto, os fenotiazínicos combinados aos anticolinérgicos
produzem hipertermia.
Antitérmicos e Posologia recomendada
O combate à febre deve ser feito por meio de medidas gerais e mediante o uso de
medicamentos antitérmicos.
As medidas gerais resumem-se na hidratação adequada do paciente, que é feita
com a oferta freqüente de água, para repor a perda líquida que ocorre nos processos
febris. A importância da reposição hídrica é tanto maior quanto menor for a idade da
criança, devido à conhecida hidrolabilidade que é mais proeminente no lactente do que
em crianças maiores.
O paciente deve utilizar roupas leves e estar em ambiente com temperatura
moderada e boa aeração. Note-se que a tendência dos familiares é a de agasalhar
excessivamente o paciente febril e também fechar portas e janelas, com o objetivo de
evitar a formação de “correntes de ar”.
Nos casos de febre bastante elevada é possível utilizar-se de banhos ou
compressas mornas como medida paliativa sem, com isto, prescindir-se do uso de
antipiréticos, pois o efeito dos banhos e compressas é pouco significativo, baixando a
temperatura corpórea em 0,2-0,4°C. Ao término do procedimento, a temperatura tende a
retornar para os níveis iniciais. 
Tratamento Farmacológico
O tratamento da febre com antitérmicos não deve ser instituído rotineiramente de
maneira aleatória. Admite-se que na criança eutrófica, sadia, em bom estado geral, pode-
se permitir temperatura corpórea de 38°C ou mais (segundo alguns autores até 39°C)
sem uso de drogas antipiréticas. Estas são reservadas para aqueles casos em que a
febre causa desconforto, incômodo ao paciente, prejudicando o sono e a alimentação,
gerando problemas adicionais e inquietação nos pais. 
Nas crianças com idade entre 6 meses e 5 anos, que apresentam suscetibilidade a
convulsões (com antecedentes pessoais e/ou familiares), preconiza-se iniciar os
antitérmicos já com a temperatura em ascensão, sem se aguardar o limite de 38°C ou
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mais, na tentativa de se prevenir a convulsão febril. Não obstante ser indicação discutível
e controvertida, deve-se utilizar o antitérmico, como antes mencionado. 
A terapia antipirética é também muito útil para aqueles pacientes com doença
cardiopulmonar crônica, doença metabólica e doença neurológica. 
Quando se optar pelo tratamento farmacológico da febre deve-se eleger uma das
drogas antipiréticas disponíveis: 
➔ Aspirina, 
➔ Dipirona, 
➔ Ibuprofeno (AINEs), 
➔ Paracetamol. 
Parte-se do princípio que todas as drogas existentes podem causar reações
adversas, o que sugere uma avaliação cuidadosa da relação risco/benefício. A escolha
deve ser baseada na eficácia e na segurança do medicamento eleito. 
Aspirina – Existe há mais de cem anos, é o mais antigo dos antitérmicos e foi, até
os anos setenta, a droga mais utilizada em todo o mundo. Além de sua ação antitérmica
possui também ação anti-inflamatória e analgésica. 
Dose – Para crianças a dose utilizada é de 50-75 mg/kg/dia, de 4/4 horas ou de 6/6
horas. Quando se pretender melhor ação anti-inflamatória, recomenda-se a dose de 75-
100 mg/kg/dia, de 6/6 horas. Para adultos a dose indicada é de 300-900 mg, de 4/4 horas
ou de 6/6 horas.
Reações Adversas – São descritas reações adversas importantes como úlcera
gástrica, hemorragia digestiva e perfuração, quadros de anafilaxia, asma, rinite, urticária.
Todos estes eventos têm sido raramente relatados na criança. Quadros graves de
intoxicação salicílica são observados com a superdosagem.
A Síndrome de Reye, caracterizada por uma grave disfunção hepatocerebral, é
uma entidade importante, com letalidade de aproximadamente 30%, observada em
indivíduos acometidos por certas doenças virais agudas (varicela, influenza) e que
recebiam aspirina.
Na atualidade, raramente, a aspirina é utilizada para o combate à febre em
crianças. Com a diminuição do seu uso, praticamente não mais se observa a Síndrome de
Reye. 
Dipirona – A dipirona vem sendo bastante empregada em nosso meio, embora em
muitos países seja droga preterida, e até mesmo não disponível em outros países. Trata-
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se de medicamento com potente ação antitérmica e analgésica, mas destituído de ação
anti-inflamatória. 
Dose – A dose indicada para crianças é de 10-12 mg/kg, o que equivale a 0,4-0,6
gota/kg, três a quatro vezes ao dia. Na prática tem-se observado que a dose usada é de
uma gota por/kg, o que vale dizer, quase que o dobro da dose preconizada, o que
constitui um erro grosseiro, com suas inevitáveis consequências. A dose para adultos é de
0,5-1g três vezes ao dia.
Reações Adversas – tem sido referidas as seguintes: hipotensão, broncoespasmo,
urticária, rash cutâneo, sonolência, cansaço, cefaléia, anafilaxia. A mais importante e
temível reação adversa é a agranulocitose, de ocorrência rara, porém preocupante. 
Ibuprofeno – O ibuprofeno é um anti-inflamatório não hormonal que possui, além
da ação anti-inflamatória, ação antitérmica e analgésica. Foi liberado nos EUA para uso
em crianças maiores de seis meses de idade. 
Doses – Para crianças a dose recomendada é de 5-10 mg/kg de 6/6 horas 
Reações Adversas – Algumas reações importantes como úlcera gástrica,
hemorragia digestiva e perfuração tem sido relatadas, sendo, entretanto, raras na criança.
Outras reações são a inibição reversível da função plaquetária, anafilaxia, asma, necrose
papilar renal levando ao quadro de nefrite analgésica, e falência renal quando a droga é
utilizada em crianças com desidratação importante. Aplasia medular é outra complicação
grave, porém rara.
Paracetamol – Na atualidade, o paracetamol é a droga mais utilizada em todo o
mundo no combate à febre. Tem ação antitérmica, antiinflamatória e analgésica.
Dose – Para crianças a dose recomendada é de 10-15 mg/kg de 6/6 horas ou até
de 4/4 horas, tomando-se o cuidado de não ultrapassar a dose de 75 mg/kg/dia. Para
adultos a dose é de 1 comprimido (de 500mg ou de 750 mg) de 6/6 horas ou até de 4/4
horas, tendo-se em consideração que não se deve ultrapassar a dose total diária de 4
gramas. Quando indicada, a droga pode ser dada a recém-nascidos e às gestantes,
sendo o medicamento o mais indicado nestas situações. 
Reações Adversas – O paracetamol é considerado o antitérmico mais seguro, com
pouquíssimos eventos adversos como erupções cutâneas, urticária, angioedema e
anafilaxia. 
A hepatotoxicidade é rara e pode ocorrer geralmente associada à superdosagem.
Por isso recomenda-se usar nas doses preconizadas, não excedendo os limites
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estipulados. Precaução deve ser tomada, não usando o paracetamol com outros produtos
que também o contenham, pois pode ocorrer toxicidade por superdosagem.
Outras precauções são as seguintes: não utilizar o paracetamol em pacientes com
desidratação importante, desnutrição grave, jejum prolongadoe em pacientes com
hepatopatias crônicas. Evitar também o uso prolongado que pode ocasionar
nefrotoxicidade.
Obedecendo aos critérios e doses mencionados, o médico dispõe de um produto
seguro e efetivo para o tratamento da febre. 
Antibióticos Betalactâmicos
Penicilina – Embora as penicilinas sejam antibióticos extremamente eficazes e
sejam amplamente utilizadas, elas podem ser destruídas por amidases e B-Iactamases
bacterianas. Isso forma a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos.
As penicilinas, que são geralmente combinadas com outros antibióticos, continuam sendo
crucialmente importantes na quimioterapia antibacteriana, e são os fármacos de escolha
para o tratamento de muitas infecções. Uma lista de seus usos é oferecida no quadro de
aplicações clínicas. 
Mecanismo de ação – Todos os antibióticos Betalactâmicos interferem na síntese
da peptideoglicana da parede celular bacteriana. Depois de conectar-se as proteínas
ligadoras da penicilina na bactéria (pode haver sete ou mais tipos nos diferentes
microrganismos), eles inibem a enzima de transpeptidação que faz a ligação cruzada das
cadeias peptídicas conectadas ao esqueleto da peptídeoglícana. 
O evento bactericida final é a inativação de um inibidor das enzimas autolíticas na
parede celular, levando à lise da bactéria. Alguns microrganismos, referidos como
“tolerantes”, apresentam enzimas autolíticas defeituosas e são inibidos, porém não
lisados na presença do fármaco. A resistência à penicilina pode resultar de varias causas
diferentes.
Tipos de penicilina e sua atividade antimicrobiana – As primeiras penicilinas foram
a benzilpenicilina (penicilina G), que ocorre naturalmente, e suas congêneres, incluindo a
fenoximetilpenicilina (penicilina V). A benzilpenicilina é ativa sobre ampla gama de
microrganismos e é o fármaco de primeira escolha para muitas infecções. Suas principais
restrições são a pouca absorção no trato gastrintestinal(o que significa que ela tem de ser
administrada por injeção) e sua suscetibilidade as Betalactamases bacterianas.
Penicilinas semissintéticas, incorporando diferentes cadeias laterais ao núcleo da
penicilina), incluem penicilinas resistentes à Betalactamases (ex., meticilina, flucloxacilina,
temocilina) e penicilinas de largo espectro (ex., ampicilina, amoxicilina). As penicilinas
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com espectro estendido (p. ex., ticarcilina, piperacilina),com atividade antipseudomônica,
caminharam um pouco para superar o problema das infecções sérias causadas pela P.
aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina são, às vezes, combinadas com o inibidor da
Betalactamase, o ácido clavulânico (p. ex., o coamoxiclav). O pivmecilinam é um pró-
fármaco do mecilinam, que também possui amplo espectro de ação.
Aspectos farmacocinéticos – A absorção oral das penicilinas varia dependendo de
sua estabilidade em ácido e de sua adsorção aos alimentos no intestino. As penicilinas
podem também ser administradas por injeções intravenosas. As preparações para
injeções intramusculares também estão disponíveis, incluindo preparações de liberação
lenta como a penicilina benzatina. A penicilina benzatina pode ser útil no tratamento da
sífilis, já que o Treponema pallidum é um microrganismo de divisão muito lenta. A
administração intratecal (utilizada historicamente para o tratamento de meningite) não é
mais utilizada, porque pode causar convulsões.
As penicilinas estão amplamente distribuídas nos líquidos corporais, passando para
as articulações; para as cavidades pleural e pericárdica; para a bile, saliva e leite; e
atravessam a placenta. Não sendo lipossolúveis, elas não penetram nas células dos
mamíferos e não cruzam a barreira hematoencefálica, a menos que as meninges estejam
inflamadas, quando alcançam concentrações terapêuticas efetivas também no LCR.
A eliminação da maior parte das penicilinas ocorre rapidamente e, principalmente,
por via renal, sendo 90% através de secreção tubular. A meia-vida plasmática
relativamente curta é um problema potencial no uso clínico da benzilpenicilina, embora,
uma vez que a penicilina atua evitando a síntese da parede celular nos microrganismos
individualmente, a exposição intermitente, em vez de contínua, ao fármaco possa ser uma
vantagem. 
Efeitos adversos – as penicilinas são relativamente livres de efeitos tóxicos diretos
(além do seu efeito pró-convulsivante quando administradas intratecalmente). Os
principais efeitos adversos são as reações de hipersensibilidade causadas pelos produtos
de degradação da penicilina, que se combinam a proteína do hospedeiro e se tornam
antigênicos. As erupções. cutâneas são comuns; um tipo retardado de doença do soro
ocorre raramente. Muito mais sério é o choque anafilático agudo, que, embora raro, pode
ser fatal. Quando administradas por via oral, as penicilinas, particularmente as de amplo
espectro, alteram a flora bacteriana intestinal. Isso pode estar associado a alterações
gastrintestinais e, em alguns casos, a superinfecção por outros microrganismos
insensíveis à penicilina, levando a problemas como colite pseudomembranosa. 
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Cefalosporinas – As cefalosporinas N e C, que estão quimicamente relacionadas
com a penicilina, e a cefalosporina P, um antibiótico esteroide que se assemelha ao ácido
fusídico, foram inicialmente isoladas do fungo Cephalosporium. Possuem o mesmo
mecanismo de ação que as penicilinas (anteriormente citado). 
As cefalosporinas são antibióticos [-lactâmicos muito relacionados estrutural e
funcionalmente com as penicilinas. A maioria das cefalosporinas é produzida
semissinteticamente pelo acréscimo de cadeias laterais ao ácido 7-aminocefalosporânico.
As cefalosporinas têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos
mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas tendem a ser mais resistentes do que
as penicilinas a certas 1-lactamases.
As cefalosporinas de amplo espectro semissintéticas foram produzidas pela adição
de diferentes cadeias laterais em R1 e/ou R2 no núcleo C da cefalosporina. Esses agentes
são hidrossolúveis e relativamente estáveis em ácido. Eles variam na suscetibilidade às
Betalactamases. Existe agora grande número de cefalosporinas e cefamicinas disponíveis
para uso clínico. Os membros originais do grupo, como a cefradina, a cefalexina e a
cefadroxila, foram amplamente substituídos por fármacos de “segunda geração”, como a
cefuroxima e o cefaclor, ou de “terceira geração”, como a cefotaxima, a ceftazidima, a
cefixima, a cefpodoxima e a ceftriaxona.
A resistência a esse grupo de fármacos aumentou por causa de a Betalactamase
sido codificada por plasmídeo cromossomicamente. Quase todas as bactérias gram-
negativas apresentam um gene cromossômico que codifica uma Betalactamase que e
mais ativa na hidrólise das cefalosporinas que das penicilinas, e em vários
microrganismos uma mutação única pode resultar em produção constitutiva de alto nível
dessa enzima. A resistência também ocorre quando houver diminuição da penetração do
fármaco como resultado de alterações das proteínas da membrana externa, ou mutações
das proteínas nos locais de ligação. 
Aspectos farmacocinéticos – Algumas cefalospormas podem ser administradas por
via oral, porém a maioria é administrada parenteralmente, por via intramuscular (que pode
ser dolorosa) ou intravenosa. Depois da absorção, elas se distribuem amplamente pelo
corpo e algumas, como a cefotaxima, a cefuroxima e a ceftriaxona, cruzam a barreira
hematoencefálica. A eliminação é, na maior parte, por via renal,amplamente por secreção
tubular, porém 40% da ceftriaxonaé eliminada na bile.
Efeitos adversos – Semelhantes às descritas com a penicilina, e pode haver
alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos sensíveis à penicilina
apresentarão reações alérgicas às cefalosporinas. Foi relatada nefrotoxicidade
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(especialmente com cefradina), bem como intolerância ao álcool induzida pelo fármaco.
Diarreia é comum e pode ser devida ao C. Difficile.
Inibidores da Betalactamase
A hidrólise do anel 1-lactâmico, seja por hidrólise enzimática com 1-lactamase, seja
por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana dos antibióticos betalactâmicos. Inibidores
de 1-lactamase, como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam, contêm um anel
betalactâmico, mas por si não têm atividade antibacteriana significativa. Ao contrário,
ligam-se e inativam as betalactamases, protegendo, assim, os antibióticos que
normalmente seriam substratos dessas enzimas. Os inibidores das 1-lactamases são
formulados em associação com os antibióticos 1-lactamase suscetíveis.
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Sinais de alerta para Sepse
Sepse e Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SRIS)
Sepse é uma síndrome da resposta Inflamatória sistêmica (SRIS) causada por um
processo infeccioso. Quando a evolução for desfavorável. como resultante pode aparecer
a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (SDMO) e mesmo morte. A resposta
inflamatória secundária a infecção pode se manifestar numa cascata de gravidade
progressiva que se inicia em SRIS passando por sepse, sepse severa, choque séptico e
SDMO.
SRIS, sepse, SDMO e suas sequelas representam atualmente a maior causa de
morbidade e mortalidade, especialmente nos pacientes criticamente doentes.
SRIS, SEPSE e SDMO
SRIS – É a resposta inflamatória sistêmica que ocorre em qualquer variedade de
agressão clínica, incluindo infecção, mas também outras doenças que ativam resposta
inflamatória. Aí se incluem pancreatite, trauma, choque hemorrágico, isquemia,
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imunodeficiência e administração de agentes exógenos, como as citocinas recombinantes
ou drogas como alguns imunoterápicos que igualmente induzem produção citocinas. SRIS
é definida como a presença de, pelo menos, dois dos seguintes critérios: 
a) Temperatura acima de 38 ºC retal (37,8 ºC oral, 37,2 ºC axilar) ou Temperatura
abaixo que 36 ºC retal (35,8 ºC oral, 35,2 axilar);
b) Frequência cardíaca acima do 90º percentil para a idade;
c) Taquipneia com uma frequência respiratória acima do 90º percentil para a idade
ou hiperventilação (indicado pela PaCO2 menor que 32 mmHg);
d) Contagem leucocitária acima de 12000 células/mm3 (ou menor que 4000
células/mm3) ou mais de 10% de formas imaturas – bastonetes.
Infecção – É definida como o fenômeno da resposta inflamatória à presença de um
microrganismo e seus produtos ou a invasão de um tecido previamente estéril por
microrganismos. Bacteremia é simplesmente a presença de bactérias no sangue e os
termos viremia, fungemia e parasitemia são usados de maneira similar. 
Sepse – É a resposta sistêmica à infecção (ou é a SRIS causada por uma
infecção). Como aproximadamente a metade dos episódios sépticos nas crianças têm
culturas negativas e como os sintomas clínicos da SRIS são sutis e inespecíficos, o
reconhecimento da sepse é uma grave problema para o clínico. O uso do termo sepse
não está restrito apenas à infecção bacteriana, mas também àquela causada por qualquer
microrganismo e seus produtos. 
Sepse grave – É a quela associada com disfunção orgânica, anormalidades na
perfusão e/ou hipotensão. Sepse grave é caracterizada pela ocorrência de sepse mais um
dos seguintes critérios:
a) Diminuição do estado de consciência (escala de Glasgow menor que 15, sem
doença do SNC);
a) Lactato sanguíneo arterial acima de 1,6 mmol/L (1,6 mEq/L) ou lactado
sanguíneo venoso acima de 2,2 mmol/L (2,2 mEq/L);
b) Débito urinário menor que 1 ml/kg/hora por duas horas consecutivas medidas
com uma sonda urinária.
Choque séptico – É a sepse com hipotensão, apesar de adequada ressuscitação
volumétrica mais manifestação de acidose láctica, oligúria e/ou alteração aguda de
sensório. Estes pacientes com choque séptico constituem uma subdivisão da sepse,
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assim como a sepse pertence a uma subdivisão da SRIS. O critério diagnóstico para o
choque séptico é presença de hipotensão com duas medidas distintas de pressão arterial
abaixo do 3º percentil para a idade depois da administração de mais de 2 ml /kg de
cristaloide ou coloide mais: 
a) A necessidade suporte inotrópico ou vasopressor, excluindo dopamina em dose
baixa (≤ 5 ug/kg/min) ou;
b) Qualquer um dos critérios de diagnósticos de sepse grave já definidos.
SDMO – É caracterizada pela disfunção simultânea ou sequencial de vários
órgãos. O critério diagnóstico mais recente de SDMO está detalhado no quadro abaixo.
Uma infecção pode desencadear uma inflamação suficientemente grave para levar à
disfunção de múltiplos órgãos. A SIRS descreve uma resposta mais ou menos apropriada
para um insulto grave, enquanto a SDMO reflete as consequências mal adaptativas
daquela resposta. Vários fatores de risco para infecções em UTI pediátrica (UTIP) são
bem conhecidos, sendo os mais importantes listados no quadro abaixo.
Critérios diagnósticos da SDMO pediátrico
É definida como uma disfunção concomitante de dois ou mais sistemas. Cada disfunção
ou falência de órgão ou sistema é definida pela presença de um ou mais critérios: 
1. Disfunção respiratória
➔ FR > 90 irpm (< 1 ano) ou > 70 irmp (≥ 1 ano)
➔ paO2 < 40 mmHg na ausência de cardiopatia congênita cianótica
➔ paCO2 > 65 mmHg
➔ paO2/paFiO2 < 200 na ausência de cardiopatia congênita cianótica
➔ Ventilação mecânica (> 20 horas se pós-operatório)
2. Disfunção cardiovascular 
➔ PA sistólica < 40 mmHg (< 1 ano) ou < 50 mmHg (≥ 1 ano)
➔ FC 50 ou > 200 bpm (< 1 ano) ou < 40 ou > 200 bpm (≥ 1 ano)
➔ Parada cardíaca
➔ pH < 7,2 com paCO2 normal
➔ Infusão contínua de drogas vasoativas par suporte hemodinâmico (excluindo
dopamina ≤ 5 ug/kg/min)
3. Disfunção hematológica
➔ Hemoglobina < 50 g/L
➔ Leucócitos < 3000/mm3
➔ Plaquetas < 20000/mm3
➔ Coagulação intravascular disseminada (tempo de protrombina – PT > 20
segundos ou tempo de tromboplastina parcial ativada – aPTT > 60 segundos
na presença de testes positivos para fatores de degradação de fibrina ou D-
dímeros > 0,5 mg/ml)
4. Disfunção neurológica
➔ Escala de come de Glasgow < 5
➔ Pupilas fixas e dilatadas
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5. Insuficiência hepática
➔ Bilirrubina total > 3 mg/dl (60 mmol/l)
6. Disfunção gastrointestinal
➔ Sangramento digestivo alto e, pelo menos, um dos seguintes critérios:
▪ Queda do nível de hemoglobina ≥ 2 g/dl
▪ Transfusão sanguínea
▪ Hipotensão com pressão arterial < 3º percentil para a idade
▪ Cirurgia gástrica ou duodenal 
7. Disfunção renal
➔ Ureia > 100 mg/dl (36 mmol/l)
➔ Creatinina sérica > 2,0 mg/dl (177 umol/l) sem doença renal preexistente
➔ Diálise e/ou hemofiltração
Demográfico
➔ Baixa idade
➔ Prism (Pediatric Risk of Mortality) alto
Cirurgias
➔ Estado pós-operatório
➔ Pequenas cirurgias
➔ Cirurgia cardíaca
➔ Neurocirurgia
➔ Transplante
Doenças associadas
➔ Desnutrição
➔ Doenças pulmonares
➔ Síndromes genéticas
➔ Cardiopatia congênita
➔ Politrauma
Medicamentos
➔ Imunossupressores 
➔ Bloqueadores H2
➔ Esteroides
➔ Inotrópicos
➔ Nutrição parenteral total
➔ Terapia