Aula Antimicrobianos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

ANTIMICROBIANOS
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA
INTRODUÇÃO
ANTIMICROBIANOS
Alexander Fleming, 1928
Penicillium notatum: Penicilina
Gerhard Domagk, 1935
Sulfas
A.Fleming
 manuscritos de Fleming 
Antibióticos - Onde tudo começou
3. Antibióticos
INTRODUÇÃO
Década de 1940 
Uso clínico dos antimicrobianos
Início da era dos antimicrobianos
OTIMISMO EXAGERADO (“balas mágicas)
Isolamento de S. aureus resistente à Penicilina
ANTIBIOTICOS E A SINTESE DE PROTEINAS
 Alguns agem na própria parede celular bacteriana.
Outros agem sobre subunidades do RNA.
Outros agem sobre as estruturas internas dos ribossomos.
Antimicrobianos: Classificação quanto ao espectro de atividade
Amplo
São eficazes contra várias espécies de bactérias
Intermediário
São eficazes sobre poucas espécies de bactérias
Reduzido
São eficazes apenas sobre um número muito restrito
de espécies de bactérias
 Mecanismo de Ação Antibacterianos
Introdução: 
Os antibióticos e quimioterápicos interferem com 
 diferentes atividades da célula bacteriana, causando 
 sua morte  Bactericidas
Ex: Penicilinas 	
Ou somente inibindo seu crescimento  Bacteriostáticos
Ex: Cloranfenicol
7
PAREDE CELULAR
Penicilinas
Cefalosporinas
 SUBUNIDADES DE RNA,
ESTRUTURA DOS RIBOSSOMOS E SINTESE PROTEICA
Tetraciclinas
Aminoglicosideos
Clorafenicol
Macrolideos
Licosamidas
INIBIDORES DA SÍNTESE DA
PAREDE CELULAR BACTERIANA
Parede Celular Bacteriana
Porina
PEPTIDEOGLICANO
PBP
membrana
externa
Parede
Celular
espaço
periplasmático
membrana
citoplasmática
rigidez
à parede
(mais
espessa em
Gram Pos)
apenas
Gram Neg
P
-L
Inibidores da Síntese da Parede Celular
-lactâmicos
• Penicilinas
• Cefalosporinas e cefamicinas
• Carbapenens
• Monobactâmicos
Glicopeptídeos
• Bacitracina
• Teicoplanina
• Vancomicina
ATB BETA-LACTÂMICOS
MECANISMO DE AÇÃO
ATB BETA-LACTÂMICOS
RESISTÊNCIA:
- PRODUÇÃO DE BETA-LACTAMASES
- REDUÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA
- MODIFICAÇÃO DOS SÍTIOS DE LIGAÇÃO
ATB BETA-LACTÂMICOS
ESTRATÉGIAS PARA NEUTRALIZAR AS BETALACTAMASES:
COMBINAR LACTÂMICOS COM INIBIDOR DAS LACTAMASES - EXEMPLOS:
 Cefoperazona/ sulbactam
 Amoxicilina/ clavulanato
 Ticarcilina/ clavulanato
 Piperacilina/ tazobactam
ATB BETA-LACTÂMICOS
ESTRATÉGIAS PARA NEUTRALIZAR AS BETALACTAMASES:
CRIAR LACTÂMICOS QUE SEJAM ESTÁVEIS ÀS LACTAMASES 
 Meticilina
 Oxacilina
 Cloxacilina
 Cefalosporinas de espectro espandido
 Carbapenens
ATB BETA-LACTÂMICOS
PENICILINAS
CLASSIFICAÇÃO , FARMACOCINÉTICA E
ESPECTRO DE AÇÃO
PENICILINAS
Penicilina G
cristalina
(benzilpenicilina)
• Mal absorvida por via oral
• Destruída pelo pH gástrico
• Administração IV
• Sensíveis à -lactamase
• Espectro: Cocos Gram Pos/Neg.
 Bastonetes Gram Pos.
• Desenvolvida para poder ser
 administrada por via oral
• Mais resistente ao pH gástrico
• Sensíveis à -lactamase
• Espectro: Menor, 
Penicilina V
(fenoximetilpenicilina
PENICILINAS 
-BENZILPENICILINAS OU PENICILINAS NATURAIS: 
 Benzilpenicilina (PenicilinaG)
Fenoximetilpenicilina (PenicilinaV)
OBTIDAS POR FERMENTAÇÃO
A PARTIR DE CULTURAS DE
FUNGOS DO GÊNERO PENICILLIUM
 PENICILINA G
Vantagens:
eficácia
baixo custo
baixa toxicidade
 
É a droga de escolha para
mais infecções do que
qualquer outro antibiótico
“First is the best”
SAIS DA PENICILINA G
PENICILINA G CRISTALINA
FARMACOCINÉTICA
Vias de administração: IV (preferencial) e IM
tmax: 30 min (VIM) ; 10 min (VIV)
Ligação às proteínas plasmáticas: 60%
Distribuição: ampla: atinge concentrações elevadas na urina e na bile; no líquor, humor aquoso e próstata as concentrações são baixas, mas podem aumentar nos estados inflamatórios
PENICILINA G CRISTALINA
FARMACOCINÉTICA
metabolização: hepática (20%) ácido penicilóico (inativo)
excreção: renal: 
t1/2: 0,5 a 0,7 h (aumenta nos pacientes com IR e idosos)
Penicilina usada quando se quer
efeito rápido ou
alta concentração sérica
da droga
PENICILINA G PROCAÍNA
FARMACOCINÉTICA
Vias de administração: IM
tmax: 1 a 4 h
 produz concentrações séricas mais baixas (10 a 30% do pico obtido com a penicilina cristalina)
t1/2: 6 h : administrada 1 X/dia ou de 12/12 h
60-90% da dose são eliminados pela urina dentro de 24-36 h
parte de uma dose persiste no soro por 5-7 dias após a injeção
PENICILINAS
Penicilina G procaína e Penicilina G benzatina
• Preparações de liberação lenta desenvolvidas
 para substituir a benzilpenicilina, que apresenta
 T ½ muito curto
• Exclusivas para uso intramuscular
Penicilina G com probenicida
A probenicida compete pelo carreador na secreção tubular da penicilina, dificultando sua eliminação renal
PENICILINA G BENZATINA
FARMACOCINÉTICA
Vias de administração: IM
tmax: 24 h
 produz concentrações séricas mais baixas (1 a 2% do pico obtido com a penicilina cristalina)
administrada em dose única ou em outros esquemas posológicos
parte de uma dose persiste no soro por 30 dias após a injeção
PENICILINA G
Desvantagens:
instabilidade em meio ácido
absorção oral pobre
alergenicidade
sensibilidade às -lactamases
espectro de ação estreito (microorganismos gram-positivos e neisserias)
Desenvolvimento das 
penicilinas semi-sintéticas
PENICILINAS 
-PENICILINAS BETA-LACTAMASES RESISTENTES
 Oxacilina-Cloxacilina -Flucloxacilina- Nafcilina
PENICILINAS 
- PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO
Ampicilina - Amoxicilina- Pivampicilina- Bacampicilina
AMINOPENICILINAS
AMPICILINA E AMOXICILINA
Grupo amino  estabilidade em meio ácido  adm VO 
ampicilina:  BD (35-50%) 
amoxicilina: > BD (75-90%) 
PENICILINAS
-PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO:
Carbenicilina- Ticarcilina - Azlocilina- Piperacilina
- PENICILINAS DE ESPECTRO INVERSO OU ANDINOPENICILINAS
Andinocilina- Mecilinam
PENICILINAS
USOS CLÍNICOS
Meningite- Endocardite- Otites - Sífilis
Infecções respiratórias- Infecções graves
(cocos ou Pseudomonas)- Gonorréia- 
Infecções ósseas, articulares, cutâneas, urinária.
EFEITOS INDESEJADOS
INTERAÇÕES
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS CUTÂNEAS
IMEDIATAS: 
minutos ou primeiras horas após a adm do medicamento: 
urticária acompanhada ou não de prurido generalizado, 
edema generalizado ou localizado- face e pescoço (edema de Quincke) ou glote (risco de asfixia)
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS CUTÂNEAS
ACELERADAS
2 a 4 h após a adm do medicamento: mesmo tipo que as anteriores, mais atenuadas
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS CUTÂNEAS
TARDIAS
a partir do 3o dia após a adm do medicamento: 
urticária, rashes eritematosos seguidamente maculopapulosos, eritema difuso (semelhante às erupções da escarlatina)
erupções bolhosas (síndromes de Lyell e de Stevens-Johnson) , angeíte necrosante e eritema nodoso- mais raras
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS GENERALIZADAS
CHOQUE ANAFILÁTICO:
ocorre nos minutos seguintes à adm, principalmente por VP
é relativamente raro (1- 4:10.000)
mortalidade: 10%
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS GENERALIZADAS
SÍNDROME PSEUDO-INFECCIOSA
ocorre após vários dias de tratamento
febre, calafrios, neutrofilia
a suspensão do tratamento por um curto período permite fazer o diagnóstico  supressão da hipertermia
PENICILINAS
REAÇÕES ALÉRGICAS GENERALIZADAS
DOENÇA SÉRICA
febre moderada com dores articulares difusas
urticária moderada
problemas digestivos e respiratórios
 Aparecem 1 a 2 semanas com o início da cura
REAÇÕES ALÉRGICAS
PREVENÇÃO
Injeção intradérmica de pequena quantidade de benzilpenicilina  perigoso e não confiável
anamnese cuidadosa do paciente: pesquisa de antecedentes de incidentes alérgicos
 
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
CLASSIFICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA e ESPECTRO BACTERIANO
Primeira Geração: Cefalexina, Cefadroxil, Cefalotina, Cefradina, etc.
Segunda Geração: Cefamandol, Cefaclor, Cefuroxima,Cefoxitina, etc.
Terceira Geração: Cefixima, Cefotaxima, Ceftriaxona,Cefoperazona, Ceftazidima, Cefaloridina
Quarta
Geração:Cefpiroma, Cefepima, etc.
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
Principais cefalosporinas usadas por VO:
Cefalexina, Cefaclor, Cefradina, Cefadroxil
INIBIDORES DA SÍNTESE DA SINTESE PROTEICA E SUBUNIDADES DE RNA
Inibidores da Síntese Proteica
Tetraciclinas
• Tetraciclina
• Oxitetraciclina
• Doxiciclina
• Minociclina
Aminoglicosídeos
• Amicacina
• Estreptomicina
• Gentamicina
• Kanamicina
• Neomicina
• Netilmicina
• Tobramicina
Macrolídeos
• Azitromicina
• Claritromicina
• Eritromicina
• Roxitromicina
• Clindamicina
• Lincomicina
Fenólicos
Lincosamidas
Ácido Fusídico
Inibidores da Síntese Proteica
• Cloranfenicol
• Tianfenicol
Inibidores da Síntese Proteica
Mecanismo de Ação Geral
Atuam sobre diferentes estágios da
 biossíntese proteica, inibindo a produção
 de proteínas essenciais à sobrevivência
 do microrganismo
Inibidores de β-lactamase
Clavulanato, Sulbactam, Tazobactam
Atividades equivalentes
Melhor inibição de Klebsiella spp. pelo clavulanato
Inibem b-lactamases de 
Staphylococcus sp
H. influenza, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp
Bacterioides fragilis
Neisseria sp
Não ativos contra:
Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas
Sulbactam tem ação intrínceca contra Acinetobacter
Adição do inibidor permite tratamento de S. aureus oxa-S
Indicações:
Pé diabético, pneumonias, mordeduras
45
Tetraciclinas
• Atuam na subunidade 30S do ribossomo
• Competição com o RNAt, pelo local A
• Impedem o alongamento da cadeia (adição de novos aa)
• São bacteriostáticos
• Quelam o cálcio (menor absorção VO, hipoplasia dentária,
 deficiências ósseas)
Aminoglicosídeos
• Atuam na subunidade 30S do ribossomo
• Induzem a erros na leitura do RNAm, com adição
 de aminoácidos errados à proteína em formação
46
Aminoglicosídeos
 Estreptomicina
 Gentamicina
 Amicacina
Ativos contra gram negativos
Efeito sinérgico com betalactâmicos contra cocos Gram +
Alguma ação contra S. aureus oxa-s
Inativos contra S. pneumoniae, anaeróbios e atípicos
Pouca atividade contra patógenos intracelulares
Efeito pós antibiótico (Administração em dose única diária)
47
Aminoglicosídeos
Vantagens:
Pouco desenvolvimento de resistência durante tratamento
Rápida ação bactericida
Baixo custo
Desvantagens:
Administração somente parenteral
Nefro e ototoxicidade
Macrolídeos
• Atuam sobre a subunidade 50S
• Bloqueiam a translocação do ribossoma
• Impedem que o RNTt descarregado saia do 
 sítio P (local de adição do próximo aminoácido)
Lincosamidas
• Atuam sobre a subunidade 50S
• Inibem a formação de ligações peptídicas, não
 interferindo com a iniciação da síntese proteica
Fenólicos
• Atuam sobre a subunidade 50S
• Mesmo mecanismo das lincosamidas
Ácido Fusídico
• Mesmo mecanismo dos macrolídeos
Resistência Bacteriana as Drogas
As bactérias são classificadas em: 
 
 Resistentes: São aquelas bactérias que crescem “in vitro” nas concentrações médias que os antimicrobianos atingem no sangue quando administrados por via oral.
Sensíveis: não cresce nestas concentrações. 
51
Resistência Natural e Adquirida
 Natural: 
Corresponde a característica de uma espécie
 bacteriana.
Adquirida: 
Corresponde a característica de uma ou mais 
 amostra da espécie.
52
Adquirida: mutação. Adquirida por outras bacterias. 
Alterações Genéticas
Podem ser determinadas por:
 Mutações cromossômicas.
Aquisição de fatores ou Plasmidios de 
 resistência (Plasmidios R)
53
Alterações Genéticas
Resistência mediada por mutação: 
É geralmente simples, atinge apenas um antimicrobiano,
 porque dificilmente uma célula bacteriana sofre
 mutações simultaneamente para dois ou mais 
 antimicrobianos.
 Resistência mediada por Plasmidio R.
Pode ser simples, mas, na maioria das vezes é múltipla 
 tornando a bactéria resistente a dois ou mais antimicrobianos. 
54
Modificações genéticas nas bactérias
Conjugação
Muito importante em Gram negativos
Plasmídeos
Pequenas porções de DNA de dupla fita, circulares e autoreplicantes
Carregam fatores de virulência ou genes de resistência
Podem intermediar transferência genética entre bactérias
Novos mecanismos de resistência
Em Gram negativos > plasmídeos conjugativos
Genes que codificam a produção de pilli e enzimas para conjugação
Adesão de pilli > transferência de uma fita linearizada > formação da fita complementar na célula receptora > circularização
Troca de material genético e resistência bacteriana
RESISTÊNCIA AOS -LACTÂMICOS
Inativação por penicilinases
• São as -lactamases
• Sintetizadas pelas bactérias
• Abrem o ciclo -lactâmico, destruindo a ação
 antimicrobiana.
Inibidores das -lactamases:
Ácido Clavulânico, Sulbactama e Tazobactama
 - Contêm o anel -lactâmico, mas não têm atividade
 antimicrobiana
 - Ligam-se às -lactamases impedindo que estas
 inativem o antibiótico. São moléculas “suicídas”
RESISTÊNCIA AOS -LACTÂMICOS
Dificuldade de Captação
• Em bactérias Gram-negativas, os -lactâmicos têm
 dificuldade em atravessar a membrana externa
Alteração do Sítio de Ação
• Alterações nas moléculas de PBP, por mutação 
 cromossômica
Modificação Estrutural 
do Sítio de Ação
Interior da bactéria
Parede
Celular
Sítio Modificado
Antibiótico
Alteração estrutural do sítio de ação: 
Ligação bloqueada
Com a mudança estrutural o antibiótico perde a capacidade de se ligar ao sítio 
QUINOLONAS
RIFAMPICINA
BETA LACTÂMICOS
MACROLIDEOS
Alterar a entrada do antibiótico:
Diminuição da permeabilidade
Interior da bactéria
Parede
Celular
Porina
Antibiótico
Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de canais protéicos (porinas) da parede celular
BETA LACTÂMICOS
QUINOLONAS
Alterar a captação de antibióticos
 Aumento do Efluxo
Interior da bactéria
Parede celular
Porina
Antibiótico
Entrada
Saída
Bomba Ativa
Bombas no interior da bactéria fazem com que assim que o antibiótico entre ele seja “jogado fora”
TETRACICLINAS
QUINOLONAS
Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede celular
Antibiótico
Sítio de Ação
Ligação
Enzima
Ligação
Enzima-ATB
Enzimas ligadas aos antibióticos
BETA LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
Inativação do Antibiótico
Interior da bactéria
Parede 
Celular
Antibiótico
Sítio de Ação
Enzyme
Antibiótico
destruído
Antibiótic alteredo,
Previne a ligação
As enzimas destroem o antibiótico ou impedem que eles se liguem ao sítio de ação
Resistência adquirida a diferentes Antibacterianos
Tetraciclinas: 
De um modo geral as bactérias tornam-se resistente 
 a tetraciclina pôr aquisição de Plasmidios R. 
A resistência determinada pôr este plasmidio é 
 mediada pôr certas proteínas denominadas TET.
64
Resistência adquirida a diferentes Antibacterianos
Cloranfenicol: 
A resistência bacteriana ao cloranfenicol é mediada
 pôr uma enzima inativante do antibiótico, 
 denominada cloranfenicol-acetil-transferase (CACT)
 que é codificada pôr plasmidio R.
65
Resistência adquirida a diferentes Antibacterianos
Eritromicina: 
 A resistência a este antibiótico pode ser decorrente de:
Pôr Mutação: 
 Ex : Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus 
 (Alteração de uma proteína da subunidade 50 S )
Pôr Plasmidio R : 
 Pode ser encontrada nas bactérias, mas é 
 decorrente de “metilação” do RNA ribossômico.
66
Prevenção de Seleção de Mutantes durante o tratamento
Durante o tratamento de um processo infeccioso, o 
 antibiótico pode selecionar mutantes previamente 
 existentes que mantêm a infecção.
 A seleção de mutantes pode ser prevenida pela associação de dois ou mais agentes terapêuticos. O principio da associação tem pôr base o fato de que mutantes resistentes a duas, ou mais drogas, são extremamente raras. 
67