Insulina e Hiperglicemiantes Orais

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INSULINA E HIPERGLICEMIANTES ORAIS
Diabetes é uma doença crônica que ocorre ou quando a pessoa não produz insulina, as células beta pancreáticas não funcionam, o pâncreas não produz insulina suficiente ou quando o corpo não eliminar efetivamente a insulina que ele produz, ou seja, ele produz insulina, mas os receptores dessa pessoa não respondem eficientemente. Existem alguns tipos de diabetes os mais comuns são a do tipo I e do tipo II, a do tipo I acontece porque temos a destruição das células beta-pancreáticas, no geral a Diabetes do Tipo I é autoimune a pessoa produz anticorpos contra as próprias células beta-pancreáticas, que são destruídas e ela não produz insulina. A Diabetes do Tipo II, corresponde a 90% das pessoas que tem Diabetes, a do Tipo II tem uma resistência à insulina, com deficiência relativa, no início a pessoa produz muita insulina, mas as células, os receptores de insulina não respondem como deveriam e a partir de um determinado tempo essa pessoa também diminui os níveis de produção de insulina, podendo chegar a um nível similar ao Diabetes do Tipo I. Existem outros tipos específicos que podemos chamar de Diabetes do Tipo III, que são diabetes que tem alguma associação com problemas genéticos, doença do pâncreas, falhas induzidas por medicamentos, agentes livres, seriam outras etiologias para que causem a Diabetes. Temos a Diabetes do Tipo IV que á gestacional, ela se desenvolve durante a gravidez, pois os hormônios da gravidez geram alterações que vão fazer com que a pessoa tenha resistência a insulina, parecido com a diabetes do Tipo II, a Diabetes gestacional tem que ser observada porque além de termos o perigo da hipoglicemia para a grávida, no geral essa hipoglicemia também é problemática para o bebê, é bem comum por exemplo, que esse bebê a mãe teve diabetes durante a gestação, é bem comum que ele nasça com sobrepeso.
Qual o problema do aumento da glicemia? O excesso de glicose vai causar alguns problemas no organismo, a glicose no geral está no interior das células, nós temos uma glicemia plasmática basal que faz que produza e leve energia para outros tecidos, quando temos glicose demais, essa glicose vai fazer glicosilação de proteínas, ou seja, ela vai se ligar a proteína de forma inespecífica, só que essa proteínas tem uma função que é delas no organismo, uma vez que elas são glicosiladas as proteínas tendem a perder sua função, além disso quando você muda a osmolaridade do ambiente, vai aumentar a concentração de sorbitol intracelular e gerar uma hiperosmolaridade. Isso a glicosilação de proteínas junto com essa mudança de osmolaridade vai gerar um espessamento da membrana basais e do número de capilares, se você espessa a membrana diminui a perfusão, está ocluindo o vaso de alguma forma, então você tem uma perfusão inadequada dos órgãos, isso é fazer com que tenha uma deficiência de nutrientes, oxigênio, passagem de células, de moléculas que seriam importantes para determinados tecidos.
Então a Diabetes é uma doença também conhecida porque ela vem junto com várias complicações, muitas comorbidades vão acontecer com o desenvolvimento da diabetes. É comum, por exemplo, uma pessoa que tem diabetes desenvolver retinopatia(algumas pessoas podem até ficar cegas), no rim é comum desenvolver nefropatia(disfunção do néfron), no coração e na doença coronariana podem ter o desenvolvimento de doenças coronarianas, nas pernas é comum o desenvolvimento de doença vascular periférica, então a pessoa vai ter diversos problemas de circulação, no Sistema Nervoso Periférico pode se desenvolver Neuropatia, que em geral é bem grave, e aí você tem a perda da função das terminações nervosas, não se sabe exatamente o porquê, mas nós temos uma taxa de disparo aumentada e a pessoa sente dor mesmo sem estímulo. O pé diabético uma das coisa bem comum de acontecer durante a diabetes que pode levar a ulceração e amputação, por isso as pessoa que tem diabetes precisam ter um certo cuidado manter a circulação, não usar sapato apertado, etc.
Falando um pouco dos números de diabetes, o número de pessoas com diabetes aumentou de 108 milhões em 1980 para 420 milhões em 2014, foi um aumento absurdo, em 34 anos aumentou cerca de 4 vezes, é um aumento surreal. A prevalência mundial da diabetes aumentou de 4,7% para 8,5% da população mundial, em 2014 e aproximadamente 80% das mortes é nos países subdesenvolvidos, isso ocorre porque nos países desenvolvidos EUA, tem um nível muito alto de pessoas doentes de diabetes, mas eles possuem dinheiro para tratar. Em 2012, 1,5 milhões de mortes foram causadas diretamente por diabetes, sendo a diabetes do tipo I a maior causa de mortes no mundo; 55% das pessoas que morrem com diabetes são mulheres, ou seja, morrem mais mulheres do que homens e 90% das pessoas no mundo tem Diabetes Tipo II. A Diabetes do Tipo II é aquela causada basicamente pela má alimentação, então se você tem Diabetes do Tipo II em geral é culpa sua, fora algumas pessoas que tem uma predisposição genética bem acentuada, no geral o desenvolvimento de diabetes do tipo II está associado a obesidade, má alimentação, falta de exercícios, fumo entre outras coisas. 
Mapa de 2013 o número de diabetes já é bem maior, em 2014 já havia 420 milhões, já o mapa de 2013 mostra apenas 382 milhões, porém o número em 2017 já é muito maior. Como eu disse para vocês 422 milhões de pessoas possuem diabetes, então isso significa que é uma pessoa a cada onze, o que é muita coisa. 
Quais seriam os fatores de risco do diabetes tipo II? Seriam a dieta não saudável, falta de atividade física, 1 em cada 3 pessoas tem sobrepeso, 1 em cada 10 é obesa, então para inibir o desenvolvimento de diabetes o mais importante é ter uma vida saudável, se alimentar bem, fazer exercício.
 Diabetes tipo 2: A Diabetes do tipo 2 pode variar de uma resistência a insulina com uma deficiência relativa a insulina a uma falha na secreção com ou sem resistência a insulina. 
Existem dois exames que são muito usados para avaliar a glicemia, são os testes de controle glicêmico, existe o teste de glicemia que mostra o nível glicêmico instantâneo, que é aquela glicemia que vamos lá e pede o médico, faz no laboratório, aquele de glicemia em jejum, de 8 a 12 horas sem se alimentar e faz o teste de glicemia. Temos também o teste de hemoglobina aplicada , ele vai medir o saldo médio nos últimos três a quatro meses do seu consumo de glicose, porque a hemoglobina ela está na hemácia, que tem de vida 120 dias mais ou menos, e aí a hemoglobina que está lá nessa hemácia é formada junto com essa hemácia, e ai o que acontece, a glicose vai glicosilar a hemoglobina que está na hemácia, e ai se você tem altos níveis de glicose, essa hemoglobina aplicada vai te denunciar, mostrando que você tem altos níveis de glicose por muito tempo, então ela vai emitir o saldo médio da glicemia daqueles últimos 3 a 4 meses. 
Então aqui seria os níveis de glicemia em jejum que são recomendados, no geral consideramos que o nível de glicemia saudável é em torno de 100, e a glicemia o teste que fazemos em grávidas que é o teste de tolerância a glicose, mais frequentemente em grávidas, porém qualquer pessoa pode fazer, esse teste é feito porque o certo é quando você administra glicose, consome uma alta taxa de glicose, o seu corpo libera insulina e essa taxa diminui, após algumas horas a sua taxa de glicose tem que estar menor do que 140, então se a pessoa não tem essa diminuição rápida isso é um indicativo tem que tem alguma coisa errada, pode estar produzindo pouca insulina ou é indicativo de diabetes. Tudo vai depender da hora que você vai medir, porque o que vai fazer diferença não é como você mede e sim quais foram os fatores que você pré-determinou, se a pessoa está 12 horas em jejum, você teste em jejum, o de tolerância o que normalmente fazemos é medir a glicose em jejum, depois você dá a pessoa essa concentração alta de açúcar, espera duas horas e faz uma nova medida, essa nova medida, é a que recomenda-se a 140. 
Quais os objetivos do tratamento? Os objetivosdo tratamento no geral são melhorar os sintomas, modificar os hábitos prejudiciais, normalizar o estado nutricional, isso é comum do tratamento para qualquer doença prevenir as complicações agudas e crônicas, tratar as enfermidades associadas, melhorar qualidade de vida. 
Medidas Terapêuticas: Educação, Tratamento Não Farmacológico e Tratamento Farmacológico. Para o tratamento do diabetes é indispensável você ter o tratamento não farmacológico, que compreende o nosso estilo de vida, porque existem pessoas que tem diabetes a vida toda e vivem bem, saudáveis, magras, não tem problema nenhum, mas também tem pessoas que tem diabetes que não são saudáveis e assim tem uma vida muito, portanto depende muito dos hábitos de vida. Deu exemplos de pessoas com diabetes, porém maravilhosas (José Loreto e a vizinha velha da Thaiana).
Plano Alimentar: Visa o controle metabólico (glicose e lipídios plasmáticos) e pressórico e a prevenção de complicações, tem que ser nutricionalmente adequado, então você recomendo para um indivíduo com diabetes a mesma alimentação que você recomendaria para uma pessoa normal porque se você for na nutricionista ela não vai te mandar tomar refrigerante, comer chocolate, bolo, se encher de pão, nada disso você vai fazer na nutricionista, então a dieta que a nutricionista passar para mim ela vai passar para um diabético, na dieta da Thaiana não tem refrigerante, bolo, não tem nada que tenha muito carboidratos. Dietas restritivas além de serem nutricionalmente inadequadas, são de difícil aderência.
Além disso é importante você inserir o exercício na vida da pessoa diabética, isso é na vida de qualquer pessoa no geral, antes de iniciar qualquer programa de exercícios é importante você se tem algumas complicações presentes, esses exercícios tem que incluir cuidados com os pés, porque os pés das pessoas diabéticas são muito sensíveis, então você tem que ter cuidado com sola de sapato, usar a de silicone, usar meias de algodão, tem sempre cuidado, deixando o pé seco e limpo, atenção nas horas de fazer as unhas. Esse cuidado é necessário devido a circulação, pois como a pessoa tem má circulação, nas extremidades essa situação é piorada, e o retorno venoso é pior nos pés, então a possibilidade de você ter necrose, ulceração nos pés, pessoas diabéticas tem um problema grande na circulação é muito maior, tem que ter sempre muito cuidado com a região dos pés, por exemplo, fazer a unha tem que ter muito cuidado. Resumindo a pessoa tem um problema de circulação, e como você tem má circulação ele leva a má oxigenação do tecido, além de você ter possibilidade de necrose é difícil você ter regeneração também, você vai evitar isso através de uma vida saudável, com exercícios, boa alimentação e remédios, isso não acontece, portanto, a pessoa tem que se cuidar.
A Diabetes do Tipo 2 principalmente depende muito do estilo de vida da pessoa, existem vários casos em que a pessoa diabética inicial não precisa tomar medicamento, só trata com modificações no estilo de vida, se a pessoa começa a fazer dieta, exercícios, normalmente a glicemia regride e a pessoa deixa de ter diabetes, mas também inicial depois que você tem um tempo maior é difícil regredir.
Qualquer Diabetes independentemente do tipo possui problemas na circulação, o que muda no tipo de diabetes é a etiologia, a maneira que ela surgiu, mas os efeitos colaterais da hiperglicemia vão ser os mesmo para todo mundo, uma vez que você tem altos níveis de glicose você vai ter esses efeitos, essas comorbidades, e o que causa isso é a alta de glicose, não é o porquê você tem diabetes.
Os exercícios físicos vão trazer benefícios, que são benefícios que eles trariam para qualquer pessoa também, vão levar a diminuição glicemia e melhora a longo prazo do controle metabólico, aumenta a sensibilidade a insulina, vão diminuir os triglicerídeos, vão melhorar o perfil de risco, então você aumenta HDL e diminui LDL, melhora a hipertensão arterial, leva redução do peso, melhora a capacidade física e melhora a qualidade de vida e sensação de bem-estar.
Então para a melhora do tratamento da diabetes nós temos ações chaves que seriam alimentação, exercícios, evitar excesso de peso, checar sempre a glicose plasmática e seguir os conselhos médicos, que é para se cuidar. 
Pâncreas - Tem várias células e aqui vamos falar das células beta pancreáticas que são aquelas responsáveis por produzir a insulina. A insulina é uma proteína relativamente pequena, tem duas cadeias de aminoácidos importantes, cadeia A e B, essas cadeias são ligadas por pontes de dissulfeto. A insulina é produzida no organismo em forma de pré-pró-insulina e depois ela é degradada dando origem a insulina, que é armazenada em grânulos no pâncreas, geralmente são 6 moléculas de insulina associadas, e temos uma quantidade equipolar, ou seja, para cada insulina temos o peptídeo C, que na verdade ele vem da degradação da pré-pró-insulina, a molécula inicial é degradada e sobra um pedacinho que é o peptídeo C, ninguém sabe para que esse peptídeo C serve, mas alguma coisa vai servir, porque ele está lá com a insulina, na mesma quantidade. 
A insulina no geral ela sofre metabolização 60% pelo fígado e 40% pelos rins, a insulina que é produzida pelo organismo, já a insulina que é administrada exógena, a metabolização dela é ao contrário é 60% nos rins e 40% no fígado. A meia-vida é de 3 a 5 minutos, administrou insulina ela vai fazer um efeito e vai ser degradada rapidamente temos a hidrólise das pontes de dissulfeto, pela insulinalise, essa metabolização acontece no organismo e ela vai excretada. A insulina não pode ser administrada de forma oral, apenas subcutânea, intravenoso.
Como que acontece a liberação de insulina? 
Me alimentei, absorvei a glicose, entrou na minha circulação plasmática passou pelo sangue, pelo pâncreas, chegou lá a glicose vai entrar na minha célula por meio de um transportador, existem cinco transportadores diferentes de glicose no pâncreas tenho o GLUT2, então a glicose vai entrar na minha célula pelo GLUT2, que vai fazer com que a glicose passe para parte do citoplasma. Tendo a glicose no citoplasma, a glicose vai entrar na cascata de metabolização (aquela da bioquímica), ciclo de Krebs, fosforilação oxidativa, vai liberar ATP dentro da célula, liberar moléculas para gerar energia. 
Então o que acontece quando você degrada a glicose? 
Você libera a quantidade X de ATP, esse ATP vai ser importante porque vai bloquear canais de potássio, que são sensíveis ao ATP, esses canais de potássio mantem a célula hiperpolarizada, se eu mantenho a célula hiperpolarizada, eu consigo passar potencial de ação, oxidação e liberação de moléculas. Quando a célula está polarizada nada acontece, a membrana fica lá paradona, se eu bloqueio canais de potássio, isso possibilita que eu tenha despolarização da célula e abertura de canais de cálcio, se eu abro canais de cálcio entra cálcio na célula, o cálcio é bom para secreção, contração, se ele é bom para secreção numa célula que secreta insulina, você vai liberar insulina. Então a glicose entra na célula por meio do GLUT2, é degradada, libera ATP, aumenta a concentração de ATP dentro da célula, vai bloquear o meu canal de potássio, a célula despolariza, abre canais de cálcio, o cálcio entra estimula a secreção de insulina.
Repetindo: A glicose entra na célula por meio de GLUT2, é metabolizada e libera ATP, o ATP aumenta sua concentração no interior da célula, que vai bloquear os canais de potássio sensíveis ao ATP,isso possibilitaque haja a despolarização da membrana celular, abertura de canais de cálcio voltagem dependente, o cálcio vai entrar na célula e permitir a secreção da insulina.
 Como ocorre a liberação da Insulina? Uma pessoa normal você comeu, olhou para a comida, sentiu o cheiro o seu corpo já vai começar a produzir hormônios, vai liberar gastrina, somostatina e ai você vai estimular a liberação de insulina, então em uma pessoa normal, o que acontece é , a insulina é liberada em dois picos, você vai liberar a insulina na primeirafase e a insulina que está já armazenada já em grânulos, e aí aumentou a glicemia libera insulina, depois você vai ter o pico tardio, mais lento que é a insulina que vai começar a ser produzida em resposta aquele alimento que você consumiu, então em uma pessoa normal você vai ter a curva preta.
A pessoa que tem diabetes do tipo II, produz insulina no entanto, ela tem uma liberação retardada de insulina, quando ela produz, e uma resposta diminuída, ela é insensível, tem uma sensibilidade menor a insulina, então a pessoa que geralmente tem diabetes do tipo II, ela vai ter uma resposta mais lenta e ai ela já vai esse segundo pico, por isso que no teste de tolerância a glicose, nós vemos uma resposta diferente de uma pessoa normal para uma pessoa que tem diabetes do tipo II, por que? Porque se eu aumento a insulina muito, o nível plasmático de glicose vai cair, a pessoa que tem diabetes não vai ter esse pico, então depois de duas horas a glicose não vai cair tal qual uma pessoa normal, ela vai cair bem menos. A pessoa que tem diabetes do tipo I não produz insulina, logo não temos curva de insulina.
O que a insulina faz quando ela ativa o receptor dela? A cascata de sinalização da insulina é bem complexa, então vamos fazer uma resumida no que acontece, para sabermos os fatores mais importantes. A insulina vai se ligar ao receptor de insulina, que é um receptor acoplado a tirosina-quinase, é uma terceira família de receptores, até agora vimos receptores ionotrópicos, metabotrópicos e nuclear (Glicocorticoides). Agora vamos ver o receptor de Tirosina-Quinase que é diferente porque tem uma subunidade escassa que fica do lado de fora da membrana, e tem subunidades que são transmembranas, a insulina vai se ligar na subunidade externa, e essa subunidade externa vai ativar a subunidade transmembrana, então a parte transmembrana do receptor é acoplado tem atividade tirosina-quinase, uma atividade enzimática, que vai permitir que ela fosforile outras moléculas, então a primeira molécula que o receptor tirosina-quinase vai fosforilar são as proteínas chamadas de IRS é Substrato Responsivo a Insulina. Essas proteínas IRSs vão ser fosforiladas e fosforilar várias outras moléculas, então vai ter uma cascata grande de fosforilação e várias moléculas vão fosforiladas, o importante é vocês saberem que como resultado final isso vai levar a um estímulo de produção e inibição de várias moléculas, vai ter o efeito glicogênico, e vamos ter a produção de várias moléculas que vão ser importantes para o efeito da insulina. E esse efeito vai levar a várias respostas fisiológicas que nós conhecemos e são associadas a insulina.
A insulina é hormônio anabólico, faz eu construir coisas, toda vez que você libera a insulina vai fazer eu reservar a glicose, você produzir glicogênio, produzir tecido adiposo, levar energia ao músculo esquelético, produzir novas proteínas, então ela vai ser um hormônio anabólico. Uma vez que o receptor de insulina é ativado você vai fazer a ativação da subunidade tirosina-quinase, ativação das proteínas IRSs, vai ter efeitos sobre várias quinases, fosfatases e isso vai levar a alteração do parâmetro de fosforilação de várias enzimas importantes e vão gerar aumento da formação do glicogênio-proteína, aumento da captação de glicose, aumento da utilização de glicose, formação diminuída de glicose a partir do glicogênio, se eu tenho muita glicose, não preciso quebrar o glicogênio que vai para o fígado, crescimento da expressão dos genes e isso tudo associado vai levar uma diminuição da glicemia plasmática. Você pega essa glicose guarda, leva para os tecidos e assim você diminui a glicose plasmática.
Se eu não responder bem a insulina, se eu tenho uma sensibilidade menor, eu não tenho aquela cascata perfeita, e não vou ter a diminuição da glicemia como eu espero, além disso você vai ter o receptor de glicose que é o GLUT4, ele vai ser recrutado, uma vez que você tem altas concentrações de glicose, o GLUT4 vai ser internalizado e ele diminui a absorção da glicose, pois ele já fez o que precisava e então você não absorve mais glicose porque ele sai para o interior da célula. 
Os transportadores de glicose GLUT 1 está em todos os tecidos, GLUT2 é o que está na célula do pâncreas, que é o que ajuda a glicose entrar na célula beta prancreática e produzir insulina, GLUT3 está no cérebro e na placenta, o GLUT4 está no músculo e no tecido adiposo, uma vez que tem a fosforilação da insulina, ela teve seu efeito, o GLUT4 é internalizado, e o GLUT5 é o transportador que permite que captamos a glicose da alimentação, o GLUT5 está no intestino, ele que vai possibilitar que você absorva a glicose que você comeu.
Quais seriam os efeitos da insulina? Em uma pessoa normal, se eu me alimentei tem alto nível de glicose plasmática, essa glicose vai chegar no pâncreas, vai estimular a liberação de insulina, que faz com que eu pegue a glicose e transforme em glicogênio para armazenar essa glicose, levando a diminuição da glicose plasmática. Numa pessoa com diabetes esse balanço, se eu diminuo a glicose plasmática, vou liberar glucagon que vai estimular a quebra do glicogênio para aumentar a glicose plasmática, na pessoa com diabetes esse balanço vai estar perdido, no geral a pessoa tem altos níveis de glucagon constante, a insulina está baixa e no inicial a pessoa tem até hiperinsulinemia, porque você fica tentando compensar a falta de resposta.
Esse quadro mostra o que falei para vocês, acontece o metabolismo, diminui a glicogenólise, a quebra de glicogênio, aumenta síntese de glicerol, aumenta a captação de glicose pelo músculo, vou aumentar a produção de lipídeos, isso tudo já foi explicado para vocês. 
As preparações iniciais da insulina eram retiradas de porcos e de bois. Ela foi descoberta da seguinte forma, sabiam que existiam uma doença, não se sabia que existia insulina, mas tinha uma doença que as pessoas tinham que chamavam até de urina doce, pois a urina da pessoa tinha um cheiro adocicado, e a pessoa urina muito, acidocetose, emagrecia muito, um quadro comum aos diabéticos. E aí eles descobriram que quando eles tiravam o pâncreas do cachorro, pelos experimentos, o cachorro tinha as mesmas características daquela pessoa que tinha a tal da doença da urina doce, e ai resolveu fazer extrato do pâncreas do cachorro para saber o que tinha ali, e ai trataram as pessoas que tinham essa doença trataram com o extrato do pâncreas do cachorro e viram que as pessoas melhoravam, mas depois de um tempo viram que a pessoa ficava doente de novo, e ai eles achavam que era alguma coisa nesse extrato de pâncreas de cachorro que não sabia o que era, mas funcionava. Depois de um tempo descobriram que o que tinha no extrato era a insulina e as pessoas precisavam administrar essa insulina normalmente, então inicialmente era feitas as formulações com o uso da insulina bovina ou suína, hoje em dia não se usa mais insulina nem de boi, nem de porco, se usa insulina humana DNA recombinante, ela é sintetizada. 
Existem vários tipos de insulina com farmacocinética diferentes e isso tem uma explicação do porquê, para que serve usar insulina de início de ação rápida, de início de ação longa, com o tempo de duração rápido, vai ter várias funções e iremos ver o porquê isso é necessário. Relembrando que falei numa pessoa normal temos o pico de insulina, e tem o nível de insulina constante basal para ir se mantendo ao longo do dia, com uma insulina eu não vou conseguir mimetizar isso? Não, para isso existem combinações da formulação da insulina. Exemplos:
Insulina Ultrarrápida que leva de cinco a dez minutos para ter ação, tem a Insulina Lispro e Aspart. Eu tenho a Insulina Rápida que é a Regular, a mais parecida com a nossa insulina, produzida pelo organismo, ela é similar a essa insulina. Tem a Insulina com o início de ação Intermediário, que é a Insulina NPH ou Lenta, e temos a Insulina que são Ultralentas que são as Insulinas Glargina, Detemir e Basaglar (uma insulina nova, é o primeiro similar bioidêntica a Glargina, ela foi desenvolvidadepois que a Glargina caiu, é o primeiro similar de Insulina). Só existem 20 medicamentos bioidênticos hoje em dia, são medicamentos muito novos, poucas patentes caíram, e esses medicamentos é bom pois, caiu o preço da insulina. Apesar de ser um medicamento em que a vida da pessoa depende disso a Insulina é um medicamento bem caro, e geralmente se uma empresa aumenta o preço as outras também aumentam, então agora que caiu a patente, temos a primeira insulina que é idêntica e talvez temos uma melhora no preço.
Qual a diferença em relação a farmacocinética das Insulinas? A insulina é armazenada em grânulos, mas o que são esses grânulos? No geral são seis moléculas de insulina presas em um zinco, uma vez que essa insulina é liberada no sangue ela é quebrada em dímeros ou monômeros de insulina, e a insulina só vai se ligar no receptor dela se estiver em forma de monômero, ou seja, se ela for uma molécula só. As Insulinas que tem ação Rápida e Lenta vão se diferenciar exatamente nisso, então eu tenho a Insulina Lispro que são feitas modificações na estrutura da proteína, sem que ela perca a atividade, todas tem a mesma atividade, todas vão se ligar no receptor, só que umas mais rápidas e outras mais lentas, então se usa a formulação ou alterações na estrutura da insulina para que ela mude essa configuração de monômero, dímero ou hexâmero. A Insulina Lispro, por exemplo, vai ter modificações que evitem a dimerização, através de resíduos de prolina28 e 29 da cadeia beta vão ser modificados (Não precisa saber qual a alteração, é apenas exemplo), a Insulina NPH forma um complexo solúvel com a protamina ( Protamina é um conjunto de proteínas que faz o complexo com a insulina, fazendo com que a insulina tenha uma estrutura mais estável, acaba tendo uma farmacocinética mais lenta, tem uma ação mais lenta. Essa Protamina é uma proteína retirada do esperma da Truta Arco-íris, não se sabe como foi descoberta exatamente, hoje em dia ela é sintetizada.), a Insulina Lenta é misturada com o zinco que dá estabilidade a estrutura da insulina, a Insulina Ultralenta em geral são suspensões de cristais de insulina com o zinco, e a Insulina Glargina tivemos a alteração de duas argininas na terminação carboxiterminal da cadeia B e substituiu a glicina 21 por asparagina, isso diminui a solubilidade, e quando isso ocorre você diminui a difusão e absorção, alterando a farmacocinética. Então a maioria das alterações são da farmacocinéticas ou estruturais sem perder a função e a ligação com o receptor vai ser a mesma. 
As alterações na estrutura da proteína que vai diminuir a interação entre as moléculas de insulina, isso vai possibilitar que você tenha monômeros, dímeros e hexâmetros, mas não muda a interação com o receptor. Vai mudar apenas a farmacocinética e a duração da ação. Um exemplo, a Insulina Lispo ou Aspart, são insulinas ultrarrápidas então o efeito delas máximo delas é em duas horas, Insulina Regular que o efeito máximo é em três a quatro horas, Insulina NPH que tem o efeito máximo de 10 a 12 horas e a Insulina Ultralenta que vai ter o efeito em torno de 12 horas, temos também insulinas que não possuem efeito máximo, ela vai se manter constante para manter o efeito basal. 
Esquemas de Dose: Como você administraria a insulina, relembrando que precisamos mimetizar o que acontece no organismo, então existem dois esquemas de doses mais comuns, o esquema que chamamos de Basal-Bônus ou Misto-Dividido.
Basal-Bônus: Vai administrar uma insulina que vai manter o nível basal, geralmente utilizamos Glargina, Detemir ou NPH, que são insulinas lentas, tem um pico lento ou que não tem a mesma quantidade basal que é o caso da Insulina Glargina e vai fazer ingestão em bônus de insulina rápidas ou intermediárias próximas as refeições, então Basal-Bônus, basal porque você vai administrar uma insulina basal e bônus porque você vai administrar uma insulina rápida. Como faz? Dependendo da farmacocinética da insulina você precisa de um tempo, geralmente a insulina que chamamos de ultrarrápida ela precisam de 15 minutos para fazer efeito, então antes de comer tenho que administrar insulina para ela ter efeito quando eu me alimentei, então quando você vai administrar uma ultrarrápida tem que administrar 15 minutos antes da pessoa se alimentar, uma intermediária leva mais ou menos 30 minutos para fazer efeito, logo a pessoa só pode comer depois de meia hora que tomou a insulina, geralmente a vida da pessoa diabética é planejada, só não pode deixar passar muito porque se não a pessoa fica hipoglicemia e a pessoa passa mal, portanto tem que tomar no tempo certo e depois se alimentar. 
O normal é faço administração dessa insulina basal, que pode ser de manhã ou a noite, ou até mesmo dependendo da pessoa de manhã e de noite e antes de cada refeição faz uma administração em bônus. Temos também o esquema Misto-Dividido, a pessoa toma a insulina misturada, você mistura a insulina rápida com a lenta em proporções e durante as refeições, existem várias misturas que já são vendidas prontas, então muitas pessoas utilizam aquela caneta de insulina e ela já vem com a mistura pronta que seria o sistema Misto-Dividido.
Como falei para vocês tem esse problema de administração, esse ano aqui no Brasil foi lançado em fevereiro de 2017, se desenvolveu uma nova insulina que é parecida com a Insulina Aspart, e dizem que ela tem o efeito em 5 minutos. Ela previne os picos de glicemia após as refeições que, geralmente, acontecem cerca de 15 minutos após a ingestão do alimento, serve tanto para os pacientes tipo 1 como tipo 2, eles dizem que em 5 minutos a insulina já faz efeito, então você toma a insulina e já pode comer, o que é ótimo para uma pessoa diabética. Essa insulina foi lançada em novembro de 2016, e no Brasil ela foi liberada em maio de 2017.
Indicações do Uso da Insulina: A insulina é utilizada em pacientes com Diabetes Tipo 1, no diagnóstico quando os níveis de glicose plasmática estiverem muito elevados entre 270-300 mg/dl, especialmente se acompanhados de perda de peso, cetonúria e cetonemia, são as características principais da diabetes do tipo 1, muita urina com aspecto doce, muita sede e emagrecimento. Durante a gravidez quando não houver normalização dos níveis glicêmicos com dieta, porque geralmente a grávida não pode tomar outro hipoglicemiante só a insulina. Quando os medicamentos orais não conseguirem manter os níveis de glicemia dentro dos níveis desejáveis, tem pessoas que já não respondem mais aos medicamentos orais, ai tem que associar a insulina ou deixa só a insulina.
Durante o tratamento com outros medicamentos quando surgirem intercorrências tais como cirurgias, infecções e acidente vascular cerebral, nas quais os níveis glicêmicos elevados podem piorar o prognóstico. É sempre recomendado que a insulina Regular seja colocada na seringa antes, seguida da insulina NPH, pois temos formulações tem zinco e essas formulações se eu pegar uma insulina que é simples e colocar uma que tem zinco e mistura, aquela que é simples vai formar grânulos e você vai perder a estrutura da insulina que você precisa. Os análogos de insulina de longa duração (Determir e Glargina) não devem ser misturados com a Regular ou análogos de ação ultrarrápida, pelo mesmo motivo se você misturar formulação vai transformar tudo numa insulina só. 
Administração: A insulina vai ser administrada principalmente por via subcutânea, a pessoa pode fazer autoadministração com a seringa, caneta injetora ou bomba de infusão, essa última é muito utilizada em crianças porque ela medindo os níveis de glicemia durante o dia e vai fazendo a administração da insulina, as bombas estão cada vez mais modernas já tem aplicativo, mandando informações para o médico, todo ano tem uma novidade.
Fatores que vão afetar a absorção - local da injeção, o volume de insulina e o fluxo sanguíneo, assim como anticoncepcional de pele, você tem que fazer um rodízio, não pode administrar sempre no mesmo lugar, pois isso pode levar a necrose e atrofia. Já aconteceu de desenvolverem umainsulina por via inaladora, mas ela não teve uma boa aceitação e foi retirada do mercado em 2007.
Reações Adversas: A insulina pode gerar sintomas como taquicardia, sudorese, fome, parestesias (ficar paralisado) e tremor, isso tem muito haver com desenvolvimento de hipoglicemia. Reações cutâneas, Resistência à insulina ( Produção de anticorpos IgG – isso acontecia muito quando você usava a insulina bovina e suína, hoje em dia é difícil a pessoa ter desenvolvimento de resistência a insulina por desenvolvimento de anticorpos), Lipoatrofia no local de administração (variante da resposta imune) ou Lipo-hipertrofia (quando você utiliza altas concentrações de insulina) e Edema.
Existem vários medicamentos hipoglicemiantes, mas na verdade nem todos são hipoglicemiantes na verdade, existem dois tipos de medicamentos importantes para vocês saberem as diferenças, tem o medicamento Hipoglicemiantes, ou seja, que diminui a glicemia e tem Anti-hiperglicemiantes ou Euglicemiantes não deixam a sua glicemia aumentar, mas eles não vão deixar hipoglicêmicos. Em relação aos Hipoglicemiantes, aqueles que vão aumentar a secreção de insulina temos o Sulfonilureias e as Metiglinidas, em relação aos Euglicemiantes vamos ter a Metformina, Tiazolidinedionas, Inibidores da alfa-glicosidase, os Incretinomiméticos e os Inibidores da SGLT-2.
Sulfonilureias 
Foram os primeiros fármacos desenvolvidos para o tratamento da Diabetes, nos temos Análogos de Primeira Geração como a Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida e Acetoecamida e os Análogos de Segunda Geração que hoje em dia são mais conhecidos como, por exemplo, Glimepirida. Hoje em dia quase não se usa mais a primeira geração, pois ela causa muita hipoglicemia e os de segunda geração nem tanto.
O mecanismo de ação desses fármacos é o bloqueio dos canais de potássio sensíveis ao ATP, então eles vão fazer mais ou menos a mesma coisa que a glicose faz, vão bloquear esses canais de potássio e aí o que vai acontecer se eu bloqueio o canal? Abre canal de cálcio, o cálcio entra na célula e eu secreto insulina, então eles vão aumentar a liberação de insulina pelas células beta-pancreáticas, então vão ter um efeito similar ao da glicose, bloqueiam canal de potássio, aumentam a secreção de insulina. Devido ao aumento da secreção de insulina, o principal efeito colateral vai ser a hipoglicemia. Esses fármacos vão ter boa absorção oral, alta ligação a albumina, metabolização hepática e excreção renal. Como foi falado anteriormente os fármacos de primeira geração vão gerar mais hipoglicemia, e isso é diretamente proporcional a meia vida de cada fármaco, a Clorpropamida, por exemplo, tem uma meia de 24 a 48 horas vai causar uma hipoglicemia mais intensa e geralmente é um tipo de fármaco que não usa para idosos, pois eles são mais sensíveis a hipoglicemia. Já no caso da segunda geração não temos essa dependência de dose hiperglicemiante.
Reações Adversas: Ganho de Peso, é anabólico, então você tem aumento de peso, náuseas, vômitos e gosto metálico.
Contraindicações: Insuficiência Renal e Hepática por causa da alimentação, gravidez, idosos, Diabetes Mellitus do tipo 1 (a pessoa não produz insulina, logo não adianta) e alergias (várias substâncias que possuem enxofre na estrutura, então as pessoas que são alérgicas ao enxofre podem desenvolver alergia a essas substâncias).
Metiglinidas
Temos como exemplo a Repaglinida e a Nateglinida, o mecanismo de ação delas são os o mesmo das sulfonilureias, então vão bloquear os canais de potássio dependente de ATP e vão aumenta a liberação de insulina, da mesma forma elas irão ser hipoglicemiantes e vão ter como efeito adverso principal a hipoglicemia. Elas vão servir como alternativa para pessoas que não podem utilizar sulfonilureias, porque o mecanismo de ação é parecido e elas tem mais ou menos a mesma ação. Os efeitos adversos vão ser a hipoglicemia, ganho de peso e são contraindicados na gravidez também.
Biguanidas
Só existem uma Biguanida que é utilizada Metformina, um dos medicamentos mais utilizados no tratamento da diabetes mellitus do tipo 2, é eficaz na prevenção de início de DM2 em obesos, um fármaco muito eficiente e bom para ser usado em obesos porque ele invés de aumentar o peso leva a perda de peso, então os obesos em geral podem utilizar a Metformina, esse fármaco também melhora o perfil lipídico. Qual é o mecanismo de ação? Só Deus sabe, não se sabe o mecanismo de ação, não sabemos onde ela se liga, se bloqueia um canal, receptor, sabemos apenas que ela não é hipoglicêmica , não aumenta a liberação de insulina, logo ela é euglicêmica, mas ela diminui a produção hepática da glicose, aumenta a ação da insulina no músculo e no tecido adiposo, diminui a absorção intestinal da glicose, diminui o glucagon plasmático e aumenta a captação e utilização da glicose. Então ela vai gerar efeitos que são semelhantes ao da insulina, mas não se sabe por qual mecanismo que ela faz isso. 
Vai ter uma boa absorção oral, uma meia vida de 1,5-3 horas e excretada de forma inalterada na urina. Reações Adversas: Náuseas, Vômitos, Diarreia, Gosto metálico, pode gerar acidose lática e diminui a absorção da vitamina B12 (relacionado com a produção dela).
Contraindicações: Doença Renal ou Hepática, pessoas que sofrem de alcoolismo porque aumentam a concentração de lactato (pode levar uma intoxicação), pacientes magros, gravidez e insuficiência cardíaca.
Inibidores da α-glicosidase
Não vão agir diretamente na fisiologia do diabetes, eles vão agir basicamente com a absorção, temos como exemplo, a Acarbose e o Miglitol, na verdade eles vão melhorar o perfil lipídico, diminuir eventos cardiovasculares, prevenir a Dibetes Mellitus do tipo 2, não vai ser por meio de receptores, eles vão funcionar bloqueando a absorção de amido, sacarose e maltose, vão agir na absorção dos carboidratos, isso vai retardar absorção de carboidratos e indiretamente reduzir a glicemia porque você não vai conseguir absorver o carboidrato. Não vai provocar hipoglicemia, porque você diminui a absorção, mas não aumenta a secreção de insulina.
Reações Adversas: Flatulência (Como qualquer coisa que altera a absorção de algum alimento, você vai ter efeitos adversos gastrointestinais), Diarreia e Distenção Abdominal. 
Contraindicações: Pacientes com distúrbios intestinais, pois obviamente se a pessoa já tem um distúrbio você não vai alterar a absorção de outra coisa, e gravidez
Tiazolidinedionas
São representadas pela Rosiglitazona e Pioglitazona, melhoram o perfil lipídico e reduzem a gordura hepática, vão ter uma meia vida de cerca de 7 horas, metabolização hepática, gerando metabólitos ativos, a Rosiglitazona é excretada de forma urinária e a Pioglitazona é excretada de forma biliar. O mecanismo de ação dessas substâncias está ligado ao receptor PPAR-y que é o receptor y ativado por proliferador do peroxissomo nuclear, esse receptor quando ativado por esses medicamentos vai ativar genes responsivos à insulina, diminuindo a resistência de insulina no tecido periférico e aumentar o transporte de glicose, então ele vai melhorar a performance da insulina que você produz, vai fazer com que você tenha uma resposta melhor, e geralmente o diabético do tipo 2 ele não responde bem a insulina que ele produz, tem uma menor sensibilidade e a ativação desse recepto PPARy vai melhorar a sensibilidade a insulina. 
Reações Adversas: Ganho de peso, edema, anemia e efeitos cardiovasculares. Temos receptores PPARy no corpo inteiro e ele não responsável só para os efeitos da insulina, vai ser também responsável por outras ações no organismo, e assim esses medicamentos foram muito associados a eventos cardiovasculares por causa disso.
Contraindicações: Doenças hepáticas por causa da metabolização, aumento dos níveis séricos de transaminases hepáticas porque eles têm a metabolização no fígado, mulheres grávidas e amamentando e insuficiência cardíaca. Alguns fármacos dessa classe foram retirados do mercado exatamente por causa dessa associação com os efeitos cardíacos, então Rosiglitazona saiudo mercado em 2010, foi um medicamento super falado, maravilhoso, porém ele tinha associação com aumento de doenças isquêmicas, infartos, insuficiência cardíaca, parada e assim ele foi retirado do mercado. Hoje em dia ainda temos Pioglitazona no Brasil, mas em outros países já foi retirada.
Incretinomiméticos 
São divididos em duas classes Análogos de GLP-1 e Inibidores da DPP-IV, vão ser fármacos que irão agir de forma semelhante as incretinas. O que são Incretinas? São alguns hormônios que são liberados pelo trato gastrointestinal, durante a alimentação, nós temos dois como exemplo: GIP (Polipeptídeo dependente da glicose) e o GLP-1 (Peptídeo análogo ao glucagon), eles serão liberados pelo trato gastrointestinal em resposta a alimentação, de que forma? Se você sentir o cheiro da comida, já está liberando, pensando na farmacocinética se eu administro a glicose oral ou a glicose intravenosa, a que liberaria mais insulina é a glicose oral, porque? Porque grande parte da insulina liberada é por via da incretina, e a incretina só é liberada quando você come, quando a glicose chega no seu estômago, se a glicose não chega no seu estômago não tem incretina, não aumenta a liberação de insulina, a maior liberação de insulina é por meio da administração da glicose por via oral. O que acontece?
Me alimentei, liberei o GIP e GLP-1, que vão estimular várias coisas que são semelhantes ao efeito da insulina, vão diminuir a lipogênese e aumentar a lipólise, aumentam a disposição de glicose para os tecidos adiposos e musculares, vão aumentar a secreção de insulina e síntese de insulina, vão diminuir a secreção de glucagon, além disso vai ajudar a melhorar a função cardíaca, diminuir a função endotelial, diminui o esvaziamento gástrico, a hiperglicemia pós-prandia e o apetite (pois sinaliza que você acabou de se alimentar).
O GLP-1 uma vez que o receptor dele é ativado, o GLP-1 é ligado a um receptor que está acoplado a proteína G estimulatória, que vai ativar a Adenilato Ciclase e vai formar AMPc, que é responsável por também bloquear os canais de potássio, vai ter os mesmo efeitos das substancias que bloqueiam os canais de potássio. Então eu bloqueio os canais de potássio, abro os canais de cálcio e estimulo a secreção de insulina.
Análogos de GLP-1 
Exenatida: é uma versão sintética da exendina-4, uma substância encontrada na saliva do lagarto Heloderma suspectum – monstro de Gila, é resistente a ação do DPP-IV (enzima que degrada GLP-1), administrada por injeção subcutânea duas vezes ao dia e tem uma formulação de liberação prolongada que é chamada de Exenatida LAR.
Liraglutide: Análogo de GLP-1, produzido por DNA recombinante, tem 97% de homologia ao GLP-1 e se chama Victoza, tem menos efeitos colaterais por que ele mimetiza um peptídeo endógeno, a administração é subcutânea. A Exenatida pode gerar pancreatite nos pacientes e os efeitos adversos são náuseas, vômitos e diarreias.
Inibidores da DPP-IV
A DPP-IV temos dois fármacos que são utilizados que são a Sitagliptina e a Vildagliptina, existem outros fármacos hoje em dia, vão ser ativos por via oral e efeitos adversos (faringite, infecção urinária, cefaleia e náuseas). A DPP-IV é uma enzima que degrada o GLP-1 (que faz aumentar a liberação de insulina), se eu bloqueio a enzima degrada GLP-1 significa que ele vai ter um efeito por mais tempo, e assim com um efeito maior, vai ter a mais liberação de insulina. 
Vantagens: Diferente dos outros ele pode ser administrado por vi oral, bem tolerado, não gera grandes alterações de peso, a ação dele é dependente da ingestão de glicose e aumento da atividade das incretinas endógenas.
Desvantagens: Como a DPP-4 tem várias enzimas semelhantes ao organismo, você pode inibir outras enzimas porque tem pouca seletividade e assim acaba inibindo outros processos metabólicos.
As duas aumentam a secreção de Insulina, diminuem a secreção de glucagon, vão melhorar a função das células beta-pancreáticas, o agonista de GLP-1 vai levar a perda de peso e esvaziamento gástrico, vai ser injetável enquanto que o Inibidor da DPP-IV oral e ambos vão ter efeitos adversos semelhantes.
Inibidores da SGLT2 
SGLT2 é uma enzima que atua inibindo a reabsorção de glicose a nível de túbulo próxima renal, aumentando a excreção renal de glicose, essa SGLT2 é um transportador que vai fazer com que você excrete glicose na urina, então vai promover a diminuição dos níveis pressóricos, pois atuam na captação de sódio e redução do peso, redução da glicemia de jejum em 30mg/gl e redução da HBA1c entre 0,5 e 1% (pois inibe a reabsorção, visto que SGLT2 reabsorve a glicose da urina e coloca no sangue de novo, se você bloqueia a SGLT2 não vai ter a reabsorção dessa glicose, não volta para o sangue vai ser excretada, e assim se você excreta glicose diminui a sua glicemia). Efeitos colaterais: Aumentam a proliferação de bactérias, pode levar a infecção genital e IRC (Insuficiência Renal Crônica, pois altera a função renal) . Exemplos de Inibidores de SGLT2: Dapagliflozina, Empagliflozina e Canagliflozina.
Comparandos todos os medicamentos as Sulfonilureias e as Biguanidas são as mais eficientes em diminuir a glicemia, então em geral são utilizadas como primeira escolha e outros em geral são usados associados, é difícil a pessoa usar um só. Evolução do tratamento, se a pessoa vai piorando a diabetes vai mudando a composição de medicamentos que você vai usar.
Dieta e Exercícios -> Monoterapia Oral -> Combinação Oral -> Oral + Insulina -> Insulina
Como vimos tem muitos medicamentos, muitas coisas que utilizam DNA recombinante, técnica bem complicadas, logo o preço varia muito de um medicamento para outro, os mais antigos Glibenclamida e Metformina são os mais baratos enquanto que a Exenatida custa cerca de 400 reais. E as insulinas que são administradas também são bem caras.
Perspectivas de Tratamento: O tratamento de Diabetes gera muito dinheiro, tem muita pesquisa, sempre tem novidade sobre isso, estão tentando desenvolver insulinas orais, os comprimidos estão em teste iniciais, células-tronco principalmente com pessoas com DM1, pois tem haver com a parte autoimune, Infusão inteligente de insulina , que seriam bombas cada vez mais inteligentes, o chamado pâncreas artificial, seria algo que responde muito bem e por fim o desenvolvimento de Vacinas contra a resposta autoimune, que ai se você descobre precocemente impede o desenvolvimento da DM1.