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Reações de hipersensibilidade tardia

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Reações de hipersensibilidade tardia
Prof: Gamaliel Moura
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A imunidade celular consiste de repostas imunes iniciadas pelo reconhecimento do antígeno pelos linfócitos T específicos e nas quais os próprios linfócitos T também participam no estágio efetor. Nas reações de hipersensibilidade retardada, as células T secretam TNF e linfotoxina, que capacitam as células endoteliais a recrutar leucócitos por provoca vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
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A imunidade celular é dirigida para as células que portam antígenos estranhos na superfície, ou que estejam nas proximidades destas, e as reações imunes celulares são fisiologicamente mais importantes para erradicar micróbios ou vírus que vivem intracelularmente, isto é, dentro das APCs. 
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Reações de hipersensibilidade tardia
É uma forma de imunidade celular na qual a célula efetora final é o fagócito mononuclear (macrófago) ativado.
Esse tipo de imunidade celular é parte do mecanismo de defesa primário contra bactérias intracelulares, já que algumas bactérias não podem ser destruídas pelos fagócitos inativados. A erradicação dessas bactérias pode ser facilitada pelas citocinas derivadas de células T.
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Reações de hipersensibilidade tardia
Após o contato com o antígeno a resposta característica evolui durante 24 a 48 horas, aproximadamente 4h após o contato com o Ag, esses se acumulam em torno das vênulas no local da infecção. O infiltrado de neutrófilo desaparece rapidamente e +/- depois de 12h, o local da infecção fica infiltrado por linfócitos T e monócitos. As células endoteliais que revestem as vênulas deixam escapar macromoléculas do plasma como o fibrinogênio que é convertido no interstício em fibrina. Essas alterações em torno do local da infecção fazem com que o tecido fique inchado e duro(“endurecimento”). A enduração é característica da HT, e é detectada cerca de 18h depois do contato e é máxima em 24 a 48h. 
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Reconhecimento do antígeno e ativação das células T na reação de HT
As APCs tais como as células de Langerhans da epiderme, carregam o Ag da porta de entrada para os linfonodos, onde provavelmente ocorra o contato com as células T virgens. 
Depois que as células T virgens encontram o Ag, entram no ciclo celular, expandem-se em número e diferenciam em células efetoras, sendo que algumas diferenciam-se em células de memória. Em seguida essas células saem dos órgão linfóides e circulam no sangue. Um indivíduo imunizado pode ter entre 1 e 10.000 células T de memória em circulação para o Ag sensibilizante.
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Reconhecimento do antígeno e ativação das células T na reação de HT
A reação de HT é iniciada em um indivíduo sensibilizado ao introduzir o mesmo Ag. Esta fase de “estimulação” é iniciada pelo reconhecimento do Ag pelas células T CD4 Th1 de memória ou as vezes pelas células T CD8 presentes na circulação.
A apresentação do Ag para as células T pode ser feito por macrófagos nos tecido periféricos e pelas células endoteliais vasculares que revestem os capilares. Ambas expressam MHC da classe I e II.
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Desenvolvimento da inflamação na HT
Uma vez que as células de memória reconheçam seu Ag específico em um sítio periférico de provocação antigênica, promovem alteração das células endoteliais microvasculares locais de um modo que inicia o recrutamento dos leucócitos circulantes para a reação inflatória.
Sob a influencia do TNF e de outras citocinas secretadas pelas células T, as células endoteliais executam quatro funções que contribuem para a inflamação.
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Desenvolvimento da inflamação na HT
1) Produção de PGI2 e NO para provocar vasodilatação e aumentar o fluxo sanguineo local.
2) Aumento da expressão de proteínas de suferfície que se tornam adesivas para leucócitos. (ICAM-molécula de adesão intracelular e VCAM-molécula de adesão a células vasculares).
3) Secreção de quimiocinas como a IL-8 e proteína quimiotática para monócitos (MCP-1).
4) Alterações de forma e remodelamento da membrana basal que favorecem o escape de macromoléculas e o extravasamento de células.
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As células T ativadas produzem várias citocinas que são importantes para a HT.
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Macrófago ativados e resolução da reação de HT
Uma vez que os monócitos do sangue saem da circulação e entram nos locais da HT, diferenciam-se em macrófagos, que são as células efetoras finais destas reações.
Os macrófagos funcionam para eliminar microrganismos e outras fontes de Ag, induzindo a terminação(resolução) da HT.
A diferenciação de monócito em macrófago é chamada ativação de macrófagos. Esse processo envolve alterações quantitativas na expressão de várias proteínas que dotam o macrófago com a capacidade de executar algumas funções não realizadas por monócito.
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Macrófago ativados e resolução da reação de HT
O macrófago ativado aumenta a expressão da citocromo, que catalisa a geração de espécies reativas.
Os macrófagos são ativados por citocinas(IFN-) e LPS.
IFN- aumenta a fagocitose pelos monócitos. Essa fagocitose é acelerada pela opsonização por IgG. A IFN- aumenta a expressão de receptores para IgG, promovendo a captação de bactérias opsonizadas a fim de matar os microorganismos.
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Macrófago ativados e resolução da reação de HT
Os macrófagos ativados estimulam a inflamação aguda através da secreção de mediadores da inflamação de vida curta tais como: Fator de ativação de plaquetas (FAP), prostaglandinas e leucotrienos. A reação inflamatória resultante é rica em neutrófilo e serve para conter e destruir microrganismos , para se desfazer do tecido lesado e para promover a resolução da reação de HT.
Quando a eliminação do Ag e a resolução rápida não tiveram êxito, a fibrose é o resultado da HT. Esse processo ocorre porque as citocinas atuam recrutando e ativando neutrófilos e monócitos, determinando a destruição do tecido. Cronicamente estas citocinas também promovem uma proliferação de fibriblastos e produção de colágeno, promovendo a substituição dos tecidos diferenciados por tecido fibroso (ou cicatrização). 
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Macrófago ativados e resolução da reação de HT
Grupos de macrófagos , muitas vezes focalizados em torno de micróbios persistentes, como o Mycobacterium tuberculosis, produzem nódulos palpáveis chamados granulomas, e simplesmente representa uma forma de HT crônica.

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