Fisiopatologia Alzheimer

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AXURA®. Mais tempo eu®.
 Mais tempo juntos.
AXURA®. Mais tempo eu®.
Doença de Alzheimer:
Pode acontecer a qualquer um.
Alzheimer’s Disease International, September 2008
Todos os anos, 4,6 milhões 
de novos casos de demência 
são reportados no mundo
Um novo caso em cada 
7 segundos
Em 2050, espera-se que existam 
mais de 100 milhões de doentes 
com demência
A doença de Alzheimer é 
responsável por cerca de 70% 
de todos os casos de demência
AXURA®. Mais tempo eu®.
Alzheimer’s Disease International, September 2008
Nenhum país está devidamente
preparado para lidar com uma crise desta magnitude
A Doença de Alzheimer 
afecta dramaticamente as 
capacidades dos doentes 
causando impacto em todos 
os aspectos das suas vidas
Mas nem só os doentes 
sofrem: sem serem notados, 
para lá de qualquer estatística, 
estão todas as pessoas 
– cuidadores e familiares – que 
são afectados todos os dias 
pela doença
paraestar
mais tempo juntos
preservando
mais tempo
as competências diárias
Como pode ajudar?
AXURA®. Mais tempo eu®.
AXURA®. Mais tempo eu®.
...qual o mecanismo de acção?
AXURA® actua especificamente
na sinalização glutamatérgica através dos receptores NMDA neuronais.
Principles of Neural Science, 3rd edition, 1991
Medeiam os efeitos do neurotransmissor glutamato 
São canais iónicos transmembranares
Têm uma alta permeabilidade para o Ca2+
São canais duplamente activados, i.e. são canais activados por neurotransmissores 
e pela voltagem 
Receptores NMDA
Na+/Ca2+
K+ HOOC
The N-methyl-D-aspartate 
(NMDA) receptor
Mg2+
Agonists
Glutamate
NMDA
Coagonists
Glycin
D-Serin
Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008, Washington DC, USA
AXURA®. Mais tempo eu®.
Sinalização glutamatérgica e receptores NMDA 
desempenham um papel crítico na aprendizagem e memória. 
O Glutamato é responsável por aproximadamente 70% de toda a 
neurotransmissão excitatória do SNC 
Os receptores NMDA desempenham um papel crítico nos processos 
de aprendizagem e memória mediados pelo glutamato 
Consequentemente os receptores NMDA podem ser encontrados em alta densi-
dade em áreas do cérebro importantes para a cognição,e.g., o hipocampo. 
Danysz et al.: Drug News & Perspectives, 1995, 7:261 – 277; Principles of Neural Science, 3rd edition, 1991
Autoradiographic 
[3H]-MK-801 binding in the
rat hippocampus
Num neurónio saudável 
o receptor NMDA está fechado na condição de repouso. 
Em condições fisiológicas de repouso o canal iónico de cálcio do receptor NMDA 
está fechado. 
A concentração de Ca2+ intracelular no neurónio pós sináptico é baixa 
– resultando em baixo volume de ruído. 
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723
AXURA®. Mais tempo eu®.
Só um estímulo forte 
leva à activação do receptor NMDA 
Só sinais fortes – como os que ocorrem em processos de aprendizagem e memória 
– levam à rápida activação dos receptores NMDA (despolarização, libertação 
presináptica de glutamato) 
O Mg2+ desbloqueia o canal – resultando num forte mas transitório influxo de 
Ca2+ para o neurónio pós-sináptico. 
O sinal de aprendizagem é então claramente detectado acima do ruído de fundo 
e transmitido aos neurónios seguintes. 
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008, 
Washington DC, USA
Na Doença de Alzheimer a ß-amilóide 
activa permanentemente, e de forma patológica, o receptor NMDA.
Os oligomeros de ß-amilóide activam directamente o receptor NMDA 
– o canal fica permanente e patologicamente aberto 
Consequentemente há um constante influxo de Ca2+ para o neurónio 
pós-sináptico, mesmo em repouso. 
O ruído de fundo no neurónio pós-sináptico aumenta significativamente (“ruído 
cacofónico”) 
AXURA®. Mais tempo eu®.
Curto prazo: sem hipótese para aprendizagem 
e memória. Longo prazo: neurodegeneração.
Os sinais de aprendizagem e memória que chegam não podem ser detectados 
devido ao aumento patológico do ruído de fundo – a sinalização glutamatérgica 
está comprometida. 
Por fim, o constante influxo de Ca2+ leva à neurodegeneração 
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, 
November 15–18, 2008, Washington DC, USA
AXURA® previne a activação patológica
dos receptores NMDA pela ß-amilóide 
Axura® bloqueia os canais dos receptores NMDA em repouso – mesmo na presença 
patológica de ß-amilóide 
Prevenindo o aumento permanente do influxo de Ca2+ - o ruído de fundo 
patologicamente aumentado no neurónio pós-sináptico sofre uma significativa 
redução. 
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, 
November 15–18, 2008, Washington DC, USA
AXURA®. Mais tempo eu®.
AXURA® permite a sinalização glutamatérgica 
fisiológica através do receptor NMDA 
A cinética única de bloqueio e desbloqueio do Axura® permite a transmissão dos 
sinais glutamatérgicos fisiológicos na presença de ß-amilóide: após um forte estímulo 
dos sinais de aprendizagem e memória, Axura® desbloqueia o receptor NMDA. 
Como Axura® reduz o ruído de fundo patologicamente aumentado em repouso, os 
sinais de aprendizagem e memória podem então ser detectados e transmitidos 
novamente 
A transmissão fisiológica é novamente possível – mesmo na presença de ß-amilóide. 
Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, 
November 15–18, 2008, Washington DC, USA
AXURA®: contra os deficits induzidos pela ß-amilóide 
na potenciação de longo prazo (LTP). 
No laboratório, os processos de aprendizagem e memória podem ser medidos 
através da LTP – basicamente uma melhoria sustentada da comunicação entre dois 
neurónios 
Experimentalmente, a ß-amilóide bloqueia totalmente a LTP – os processos de 
aprendizagem e memória são suprimidos. 
Axura® reverte o bloqueio completo da LTP pela ß-amilóide – a LTP pode ser 
claramente medida, mesmo na presença da ß-amilóide. 
Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008, Washington DC, USA
Long-term potentiation control vs. Aß Long-term potentiation with AXURA®
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AXURA®. Mais tempo eu®.
AXURA® salva os neurónios colinérgicos
dos efeitos neurotóxicos da ß-amilóide em experiências pré-clínicas. 
Em experiências pré-clínicas, a injecção de ß-amilóide no nucleus basalis
magnocellularis (NBM) de ratos induziu significativa neurodegeneração.
Axura® reverte a perda neuronal induzida pela ß-amilóide e salva
as fibras colinérgicas da toxicidade da ß-amilóide 
Axura® reverte também os deficits de atenção e aprendizagem nos ratos trata-
dos com ß-amilóide
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AXURA® : menos placas ß-amilóides,
melhor memória de curto prazo em experiências pré-clínicas. 
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Placebo AXURA®
Axura® reduz significativamente a carga das placas ß-amilóide cerebrais em 
modelos de ratos transgénicos da Doença de Alzheimer 
A redução da carga ß-amilóide com Axura está associada a uma melhoria 
significativa na memória de curto prazo. 
AXURA®. Mais tempo eu®.
AXURA® : também com efeitos positivos 
na patologia Tau. 
Num modelo de rato transgénico triplo para a Doença de Alzheimer, Axura® 
diminuiu significativamente os níveis cerebrais de proteína Tau total e a 
hiperfosforilação da Tau 
Estudos clínicos mostram resultados similares: Axura® reduz significativamente a 
p-tau no LCR dos Doentes de Alzheimer. 
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Placebo
AXURA®
Mecanismo de acção e eficácia clínica, 
causalidade verificada. 
A proteína ß-amilóide desempenha um importante papel no desenvolvimento da 
Doença de Alzheimer: 
 A ß-amilóide activa directamente o receptor NMDA de uma forma 
 contínua e patológica
 Isto leva ao aumento do ruído sináptico e perda da sinalização 
 glutamatérgica necessária para a aprendizagem e memória
 Por fim, provoca a morte neuronal 
Axura® previne a activação patológica dos receptores NMDA pela ß-amilóide: 
o ruído sináptico é reduzido, os sinais de aprendizagem e memória podem 
novamente ser detectados, a transmissão da sinalização glutamatérgica é 
restaurada
O mecanismo de acção de Axura® explica os resultados de estudos 
clínicos que mostram uma melhoria sintomática significativa dos doentes com 
Doença de Alzheimer tratados com Axura®
Parsons et al.: Neuropharmacology 2007, 53: 699-723
AXURA®. Mais tempo eu®.
NOME: Axura 20 mg comprimidos revestidos por película . COMPOSIÇÃO: cada comprimido contém 20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg 
de memantina. FORMA FARMACÊUTICA. Comprimidos revestidos por película, vermelhos claros a vermelhos acinzentados, oblongos, com a impressão”20” de 
um lado e “MEM” no outro. INDICAÇÕES: Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave. POSOLOGIA: Axura deve ser administrado uma 
vez por dia e à mesma hora . As gotas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Adultos e idosos: Titulação da dose: A dose diária máxima é de 20 mg por dia. 
De forma a reduzir o risco de efeitos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 
semanas. Para o aumento gradual da dose, estão disponíveis outras dosagens (5, 10, 15 e 20 mg). Crianças e adolescentes: Não é recomendado a menores de 
18 anos. Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Em 
doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min), a dose diária deverá ser reduzida para 10 mg por dia. Se bem tolerada 
após, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose deverá ser aumentada até 20 mg/dia. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 5-29 
ml/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Compromisso hepático: Não é recomendada a administração de Axura em doentes com compromisso hepático 
grave.CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substância activa ou excipientes. ADVERTÊNCIAS. É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com 
antecedentes de episódios convulsivos ou com factores predisponentes para epilepsia. A utilização concomitante de outros antagonistas do receptor N-metil-
D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. INTERACÇÕES: O modo de acção sugere que os efeitos da 
L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. Poden-
do ser necessário um ajuste da dose. A administração concomitante de memantina com dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos. 
A utilização concomitante de memantina e amantadina, cetamina, dextrometorfano deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. A cimetidi-
na, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, podem aumentar os níveis séricos da memantina. Redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida.. 
Notificados casos isolados de aumento (INR) em doentes tratados concomitantemente com varfarina. Aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de 
protrombina ou do INR em doentes a tomar simultaneamente anticoagulantes orais. A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina 
monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro. EFEITOS INDESEJÁVEIS: Tonturas, Alterações do modo de andar, Convulsões, Obstipação, Vómitos, Pan-
creatite, Infecções fúngicas, Hipertensão, Trombose venosa/tromboembolia, Cefaleia, Fadiga, Sonolência, Confusão, Alucinações, Reacções psicóticas. A doença 
de Alzheimer tem sido associada a: depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de pós-comercialização estes efeitos foram notificados em doentes tratados 
com Axura. DATA DA REVISÃO DO TEXTO. Maio de 2008.Medicamento Sujeito a Receita Médica.Grünenthal, S.A. - R. Alfredo da Silva, 16 - 2610-016 Amadora 
Para mais informações deverá contactar o titular do registo. Axura 28 cps. revest. 20 mg. PVP 104,93 €. UTN. REG. GER. (37%) 66,11€. UTN REG ESP 50,37 €. 
AXURA®. Mais tempo eu®.
Para manter
mais tempo juntos
Longa preservação
das competências diárias
Eficácia
Boa tolerabilidade
Fácil regime posológico