Bioquímica - Mecanismos de Ação Hormonal

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Mecanismos de ação hormonal
Sistema Endócrino
A descrição atual de sistema endócrino é “uma rede integrada de múltiplos órgãos de diferentes origens embriológicas, que liberam hormônios, incluindo desde pequenos peptídeos a glicoproteínas, que exercem seus efeitos em células-alvo próximas ou distantes”. A ação dessa rede está diretamente ligada aos sistemas nervoso e imune, daí a nomenclatura neuroendócrino-imune para descrever a interação entre esses sistemas.
O sistema endócrino possui 3 componentes básicos:
Glândulas endócrinas – glândulas endócrinas não possuem ductos, e, assim, liberam seus produtos no espaço intersticial, do qual passam para a corrente sanguínea.
Hormônios – são produtos químicos liberados pelas células, que exercem uma ação biológica sobre uma célula-alvo. Podem ser liberados por glândulas endócrinas, cérebro, coração, fígado e tecido adiposo.
Órgão-alvo – o órgão-alvo contém células que expressam receptores específicos para o hormônio, e o contato com esse acarreta em uma resposta biológica.
Os hormônios podem ser de três tipos diferentes: proteínas (peptídeos), esteroides e derivados de aminoácidos (aminas), e, para cada tipo, diferentes tipos de receptores celulares e meias-vidas diferentes.
Hormônios Proteicos ou Peptídicos
Os hormônios peptídicos constituem a maioria dos hormônios, sendo moléculas contendo de 3 a 200 resíduos de aminoácidos. Esses hormônios são sintetizados na forma de pré-pró-hormônios inativos, sendo clivados em moléculas menores, os pró-hormônios e sofrem processamento pós-tradução no Golgi. São armazenados em grânulos secretores antes de sua liberação por exocitose. Alguns hormônios incluídos nessa categoria possuem carboidratos e, por isso, são denominados glicoproteínas.
Hormônios Esteroides
Os hormônios esteroides derivam do colesterol e não são armazenados, sendo sintetizados no córtex da suprarrenal, nas gônadas e na placenta.
Hormônios Derivados de Aminoácidos
Os hormônios derivados de aminoácidos são sintetizados a partir do aminoácido tirosina.
Efeito dos Hormônios
Conforme o local onde o efeito do hormônio é produzido em relação ao local de sua liberação, ele pode ser classificado em 4 categorias:
Endócrino ou telécrino: quando o hormônio é liberado na circulação e, em seguida, transportado pelo sangue pare exercer um efeito biológico sobre células-alvo distantes.
Parácrino: quando o hormônio liberado de uma célula exerce um efeito biológico sobre uma célula vizinha, frequentemente uma célula localizada no mesmo órgão ou tecido.
Autócrino: quando o hormônio produz u efeito biológico sobre a mesma célula que o libera.
Intrácrino: quando o hormônio é sintetizado e atua intracelularmente na mesma célula que o produz.
Neurotransmissor: são liberados por terminais de axônios de neurônios nas junções sinápticas e atuam localmente para controlar as funções das células nervosas.
Neuroendócrino: são secretados por neurônios no sangue circulante e influenciam a função de células-alvo, em outro local do corpo.
Controle por feedback da secreção hormonal
Na maioria dos casos, o controle hormonal é exercido através de mecanismos de feedback negativo que asseguram um nível apropriado de atividade hormonal no tecido-alvo. Após a ação do hormônio, condições ou produtos decorrentes dessa ação suprimem uma liberação adicional. Em alguns caos, porém, pode ocorrer um surto de produção hormonal por feedback positivo, quando a ação biológica do hormônio causa secreção hormonal adicional deste. Variações periódicas da liberação de hormônios ocorrem por mudança sazonal, mudança de etapa do desenvolvimento e envelhecimento, ciclo cicardiano e sono, e essas variações se sobrepõem ao controle por feedback.
Transporte e Depuração de Hormônios no Sangue
Hormônios hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) se dissolvem no plasma e são transportados de seus locais de síntese para os tecidos-alvo, onde se difundem dos capilares, entram no líquido intersticial e vão às células-alvo. Hormônios esteroides e da tireoide, diferentemente, circulam no sangue principalmente ligados à proteínas plasmáticas. As proteínas não conseguem se difundir pelos capilares e, portanto, apenas a pequena quantidade livre consegue chegar às células-alvo. A grande quantidade ligada às proteínas serve como reservatório.
À esquerda, o mecanismo de ação de hormônios da Tireoide, e, à direita, de hormônios esteroides. Ambos são carreados pelo sangue acoplados à proteínas transportadoras.
Os vários mecanismos de ação dos hormônios peptídicos, com os principais segundos-mensageiros.
Dois fatores podem aumentar ou diminuir a concentração de um hormônio no sangue. Um deles é a taxa de secreção do hormônio no sangue; o outro é a taxa de depuração metabólica. Os hormônios são depurados do plasma por meio de vários modos, como: destruição metabólica pelos tecidos; ligação com os tecidos; excreção na bile pelo fígado; excreção na urina pelos rins. Os hormônios são algumas vezes degradados em suas células-alvo por processos enzimáticos que causam endocitose do complexo hormônio-receptor da membrana. O hormônio é metabolizado na célula, e os receptores são reciclados de volta à membrana celular.
A maioria dos hormônios peptídicos e catecolaminas é hidrossolúvel e circula livremente no sangue. Geralmente são degradados por enzimas no sangue e tecidos e rapidamente são excretados pelos rins e fígado, assim permanecendo no sangue por apenas um curto período. Hormônios que se ligam a proteínas plasmáticas são removidos do sangue em taxas muito mais lentas e podem continuar na circulação por várias horas ou mesmo dias.
Receptores Hormonais e Sua Ativação
O primeiro passo da ação de um hormônio é ligar-se a receptores específicos na célula-alvo. Os receptores para alguns hormônios estão na membrana da célula-alvo, enquanto outros estão localizados no citoplasma ou no núcleo. Quando o hormônio se combina com seu receptor, inicia uma cascata bioquímica na célula, com cada etapa se tornando mais poderosamente ativada, de modo que pequenas concentrações de hormônios podem ter um grande efeito.
Receptores hormonais são grandes proteínas, cada receptor geralmente sendo específico para 1 hormônio, e cada célula apresenta entre 2000 e 100000 receptores. A localização de cada tipo de receptor difere:
Na membrana celular ou em sua superfície: os receptores de membrana são específicos, principalmente para os hormônios proteicos, peptídicos e catecolamínicos.
No citoplasma celular: os receptores primários para hormônios esteroides são encontrados principalmente no citoplasma.
No núcleo da célula: os receptores para hormônios da tireoide são encontrados nó núcleo e acredita-se que em associação direta com 1 ou mais genes.
O número e a sensibilidade dos receptores não são constantes, variando de acordo com a interação hormônio-receptor. A regulação para baixo (down-regulation) pode ocorrer por decorrência de: inativação de moléculas de receptores; inativação de parte das moléculas de sinalização das proteínas intracelulares; sequestro temporário do receptor; destruição do receptor; diminuição da produção do receptor. A regulação para cima (up-regulation) pode ocorrer quando a ação do hormônio faz com que mais receptores ou moléculas de sinalização sejam produzidas.
Sinalização Intracelular após a Ativação do Receptor Hormonal
Em geral, quando o hormônio atinge o tecido-alvo, forma-se o complexo hormônio-receptor. Isso altera a função do próprio receptor e o receptor ativado inicia os processos hormonais.
Diferentes tipos de Interação Hormônio-Receptor
Receptores Ligados a Canais Iônicos:
Virtualmente, todas as substâncias neurotransmissoras combinam-se com receptores na membrana pós-sináptica. Isso geralmente acarreta na abertura ou fechamento de um ou mais canais iônicos. A alteração do movimento dos íons causa os efeitos subsequentes nas células pós-sinápticas.
Receptores Ligados à Proteína G:
Muitos hormônios ativam receptores que regulam,indiretamente, a atividade de proteínas-alvo por acoplamento com grupos de proteínas da membrana célula, chamadas de proteínas heterotriméricas de ligação a GTP (proteínas-G). Algumas partes do receptor que fazem protrusão para o citoplasma celular são acopladas às proteínas-G que incluem 3 partes – as subunidades α, β e γ. Em seu estado inativo, as subunidades α, β e γ das proteínas-G formam um complexo que se liga ao GDP na subunidade α. Quando o receptor é ativado, ele passa por alterações conformacionais que faz com que a Proteína-G troque o GDP por um GTP. Essa troca faz com que a subunidade α se dissocie do complexo e se associe a outras proteínas de sinalização intracelular. A subunidade G, então, tem seu GTP convertido em GDP e volta ao complexo.
Receptores Ligados a Enzimas:
Alguns receptores, quando ativados, funcionam diretamente como enzimas ou se associam estreitamente às enzimas que ativam. Os receptores ligados a enzimas têm seu local de ligação ao hormônio no exterior da membrana e seu local catalítico ou de ligação à enzima, no interior. Um importante exemplo de receptor ligado a enzima é o receptor da leptina. A leptina é um hormônio secretado por células adiposas e tem muitos efeitos fisiológicos, mas é especialmente importante na regulação do apetite e do balanço energético.
Receptores Intracelulares e Ativação de Genes:
Vários hormônios, como os hormônios esteroides adrenais, os gonádicos, os da tireoide, entre outros, se ligam a receptores proteicos dentro da célula, e não na membrana celular. Como esses hormônios são lipossolúveis, atravessam a membrana celular e interagem com receptores no citoplasma ou no núcleo. O complexo hormônio-receptor ativado se liga à sequência do DNA regulador específico chamado de elemento de resposta hormonal e, dessa maneira, ativa ou reprime a transcrição de genes específicos e a formação de RNA mensageiro.
Muitos tecidos diferentes têm receptores hormonais intracelulares idênticos, mas os genes que os receptores regulam são diferentes nos vários tecidos. Um receptor intracelular só pode ativar a resposta do gene se estiver presente a combinação apropriada das proteínas reguladoras dos genes, e muitas dessas proteínas são tecido-específicas. Desse modo, a resposta de diferentes tecidos ao hormônio são determinadas não apelas pela especificidade dos receptores, mas também pela expressão dos genes que o receptor regula.
Segundos Mensageiros Importantes: AMPc e Ca2+
Tanto no caso dos Receptores Ligados à Proteína G quanto no caso dos Receptores Ligados a Enzimas, é importante a ação do AMPc como segundo mensageiro. No primeiro caso, a energia do GTP é usada na produção de um AMPc e, no segundo, o receptor se torna a enzima Adenil ciclase ativa, que catalisa a formação do AMPc. O AMPc causa efeitos intracelulares subsequentes do hormônio.
Outro sistema de segundo mensageiro opera em resposta à entrada de cálcio nas células ou a liberação do íon pelo RE. Ao entrar nas células, os íons cálcio se ligam à proteína calmodulina. Quando essa proteína apresenta três ou quatro sítios, de seus quatro, ocupados, ela altera sua forma e inicia múltiplos efeitos dentro da célula, incluindo inibição ou ativação de proteinocinases. 
Regulação da Ingestão alimentar e do Armazenamento de Energia
A estabilidade da massa e da composição corporal total exige que a ingestão energética se iguale ao gasto. Somente cerca de 27% da energia ingerida alcança os sistemas funcionais das células e a maior parte será convertida em calor. O excesso de ingestão energética é armazenado principalmente como gordura, enquanto seu déficit provoca a perda de massa corporal.
A sensação de fome está associada a um desejo por comida, assim como diversos outros efeitos fisiológicos. O apetite é um desejo por comida, frequentemente de um tipo em particular, sem útil em ajudar a escolher a quantidade a ser ingerida. Se a busca for bem-sucedida, sobrevém a sensação de saciedade.
Diversos centros neuronais do hipotálamo participam no controle da ingestão de alimentos. Os núcleos laterais do hipotálamo funcionam como o centro da fome. A estimulação dessa área faz com que um animal coma vorazmente, e a destruição dessa área provoca a ausência do desejo por comida, levando a uma acentuada perda de peso, fraqueza muscular e metabolismo reduzido. Os núcleos ventromediais do hipotálamo funcionam como o centro da saciedade. A estimulação dessa região pode provocar saciedade completa, e a destruição dos núcleos ventromediais faz com que o animal coma de modo voraz e contínuo. Os núcleos paraventricular, dorsomedial e arqueado do hipotálamo também desempenham papel importante na regulação da ingestão de alimentos.
Existem 2 tipos distintos de neurônios nos núcleos arqueados do hipotálamo que especialmente importantes, como controladores do apetite e do gasto energético.
Neurônios pró-opiomelanocortina (POMC) e o transcrito relacionado à cocaína e à anfetamina (CART)
Neurônios que produzem as substâncias oroxígenas neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada à agouti (AGRP)
A ativação dos neurônios POMC reduz a ingestão de alimentos e aumenta o gasto energético, enquanto a ativação dos neurônios NPY-AGRP eleva a ingestão e reduz o gasto energético.
Na imagem, é mostrado como o NPY ativa o centro hipotalâmico de alimentação, que promove a ingestão de alimentos, a qual promove o armazenamento de gorduras. As células adiposas secretam leptina, que inibe o centro hipotalâmico de alimentação, que então inibe a ingesta de alimentos. Outros neuropeptídios também agem no mecanismo.